4－芳基螺环烷基－2－氨基嘧啶甲酰胺kcnq钾通道调节剂的制作方法

专利名称：4－芳基螺环烷基－2－氨基嘧啶甲酰胺kcnq钾通道调节剂的制作方法
相关申请的交叉引用本申请要求2004年9月15日申请的美国临时申请顺序号60/610,115的权益。
背景技术：
钾(K+)通道是有多种类型的离子通道，在细胞功能中具有许多重要的作用。其中一种作用是在神经元中，K+通道部分参与通过促进膜去极化后的复极化而决定细胞兴奋性、静息膜电位以及调节神经递质的释放。M电流通过电生理学记录法以及药理学测量，M电流被描述为调控神经元兴奋性的主要电导。小分子对M电流的药理学激活或抑制，可以在调控神经元兴奋性中具有重要作用。最近，据Wang报道，KCNQ2和KCNQ3钾通道的共装配是神经元中天然M电流的基础(Wang等，Science 1998，282，1890-1893)。
阻断KCNQ通道和M电流的化合物(包括利诺吡啶和XE-991)显示认知增强作用。这些化合物通过在中枢神经系统中增加刺激诱发的大量神经递质释放而起作用。参见Wang等，Science 1998，282，1890；Lamas Eur.J.Neurosci.1997，9，607；Schnee和Brown J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，286，709；Zaczek等，J.Pharmacol Exp.Ther.1998，285，724以及这些论文中引用的参考文献。
在利诺吡啶和XE-991被发现时，并不知道它们是KCNQ阻断剂，所以没有为KCNQ抑制作用或选择性进行优化。因此，有效的选择性KCNQ阻断剂有望用于治疗记忆力或认知减退。
2-氨基-5-甲酰胺基嘧啶类化合物已被披露。参见US 5,811,428(Suto等)。该文献中对本申请的新化合物没有任何的公开或启示。
发明详述本发明包括式I化合物、式I化合物的盐和溶剂合物，这些化合物的组合物及其使用方法。
本发明的一个方面是下式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中Q为CH或N；X为化学键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；R1为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、CH2Ar1、CH2CH2Ar1、CH(CH3)Ar1、CH2CH(CH3)Ar1、CH(CH2OH)CH2Ar1、CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2OAr1、CH2CH2SAr1、CH2CH2N(R7)Ar1、CH2CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2CH2CH2CH2Ar1或CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ar1，其中所述C1-6烷基未被取代或者被1-2个选自以下的基团取代OR7、CO2R7、N(R7)(R7)、CON(R7)(R7)、N(R7)COR7和R8；R2为氢或C1-6烷基；或者NR1R2结合在一起为 R3为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、CH2Ar1、CH2CH2Ar1、CH(CH3)Ar1、CH2CH(CH3)Ar1、CH(CH2OH)CH2Ar1、CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2OAr1、CH2CH2SAr1、CH2CH2N(R7)Ar1、CH2CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ar1、Ar2、CH2Ar2、CH2CH2Ar2或CH(CH3)Ar2，其中所述C1-6烷基未被取代或者被1-2个选自以下的基团取代OR7、CO2R7、N(R7)(R7)、CON(R7)(R7)、N(R7)COR7和R8；R4为氢或C1-6烷基；或者N(R3)(R4)结合在一起为 R5和R6独立地为氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、氰基、OR7或N(R7)(R7)；R7独立地为氢或C1-6烷基；R8是选自以下的杂环基四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和苯并吡咯烷基，并且R8未被取代或者被一个选自以下的取代基取代氧代、C1-6烷基、羟基甲基、苄基和CO2R7；R9为氢、C1-6烷基、CO2R7或CON(R7)(R7)；R10为氢或苯基；R11为氢、C1-6烷基或C1-6羟基烷基；R12为氢、C1-6烷基或COR7；Ar1为苯基、萘基、吡啶基或苯并二氧戊环基，并且Ar1未被取代或者被1-2个选自以下的基团取代卤素、C1-6烷基、三氟甲基、氰基、吡啶基氧基、OR7、N(R1)(R2)或Ar2；Ar2为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基(pyridizinyl)或三嗪基。
本发明的另一方面是X为化学键的式I化合物。
本发明的另一方面是X为亚甲基的式I化合物。
本发明的另一方面是X为亚乙基的式I化合物。
本发明的另一方面是X为亚丙基的式I化合物。
本发明部分化合物列于具体实施方案部分。
“烷基”和其它含有烷基的取代基包括直链和支链构型。芳基包括碳环和杂环芳族基团。“苯并吡咯烷基”是指在1，2位(sense)或2，3位(sense)与苯环稠合的吡咯烷环。
“苯并二氧戊环基(benzodioxolanyl)”是指 “吡啶基氧基”是指 本发明包括本发明化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐是平衡离子对化合物的生理活性或毒性没有明显贡献的那些盐，因此用作药理学等同物。在许多情况下，盐具有的某些物理性质，例如溶解性或结晶度，使盐成为制剂所需的。按照普通有机化学技术，使用市售试剂可以制备盐。合适的阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐(glucouronate)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。合适的阳离子(盐)形式包括铵、铝、苄星(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、甲葡胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨基丁三醇和锌。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物形式，尤其是水合物。溶剂合物对化合物的生理活性或毒性没有明显贡献，因此用作药理学等同物。溶剂合物可以以化学计量形成，也可以与不定量的溶剂形成，或者为两者的组合。溶剂合物的一种类型是水合物。部分水合形式包括一水合物、半水化合物和二水合物。
合成方法本发明化合物可以通过流程A-E示例说明的方法制备。所有试剂都是市售的，或者通过本领域已知的方法制备。其它化合物可以用这些方法制备。
流程A
流程B
流程C
流程D
流程E 生物学方法采用试验方法评价本发明化合物对KCNQ通道的阻断作用。在测量通过KCNQ通道转移到卵母细胞的电流的功能测定中，证实代表性化合物为KCNQ阻断剂。
KCNQ通道阻断剂的铊流量测定法HEK-293细胞系用KCNQ家族成员之一稳定转染，将其以约20,000细胞/孔接种到透明底、黑色壁且聚D-赖氨酸包被的384孔测定板，每孔中含20μl低氯离子平板培养基。低氯离子平板培养基的组成如下葡糖酸钠，109mM；葡糖酸钾，5.4mM；葡糖酸钙(hemi-calcium gluconate)，3.6mM；硫酸镁，0.8mM；碳酸氢钠，26.2mM；磷酸二氢钠，1.2mM；谷氨酰胺，2mM；葡萄糖，5mM；HEPES(pH 7.3)10mM，10倍浓度的维生素(Gibco/LifeTechnologies，目录号11120-052)和1倍浓度的氨基酸(Gibco/LifeTechnologies目录号11130-051)。
在5％CO2、37℃的培养箱中孵育过夜后，向板中细胞加入20μl/孔染料上样液，其中含有铊敏感荧光染料BTC的乙酰甲氧基酯BTC-AM(2μM)、pluronic acid(0.02％w/v)和无氯离子测定缓冲液。无氯离子测定缓冲液的组成如下葡糖酸钠，140mM；葡糖酸钾，2.5mM；葡糖酸钙，6mM；葡糖酸镁(hemi-magnesium gluconate)，2mM；葡萄糖，5mM；HEPES(pH 7.3)，10mM。
在室温下于染料上样液中孵育45-90分钟后，抽吸除去染料上样液，更换为40μl/孔无氯离子测定缓冲液。
在加入细胞板之前，将试验化合物和标准化合物溶于DMSO至浓度为3mM。然后，将化合物的3mM母液用DMSO稀释至最终测定浓度的100倍。最后，将化合物的DMSO溶液用无氯离子测定缓冲液从100倍最终测定浓度稀释至5倍最终测定浓度。
向细胞板各孔中加入10μl 5倍最终测定浓度的化合物。这样提供1∶5的稀释液，获得最终测试浓度。用于试验化合物的孔是A1-P20。A21-P22孔包含标准“阻断剂”和全效浓度(阳性对照)。A23-P24孔装有含1％DMSO的无氯离子测定缓冲液(阴性对照)。
加入试验化合物后，将板装到Molecular Devices FLIPR。用488nm线氩激光来激发BTC，发射过滤器为540(+/-30)nm。在1Hz采集图像。采集10秒基线，然后，用FLIPR以13μl/孔加入刺激缓冲液，所述缓冲液的组成如下Tl2SO4，25mM；葡糖酸钠，30mM；硫酸钾，50mM；葡糖酸钙，6mM；葡糖酸镁，2mM；葡萄糖，5mM；HEPES(pH 7.3)，10mM无氯离子测定缓冲液。再采集图像60秒。
对于数据分析，从所有孔中减去阴性对照的平均振幅。然后，将试验化合物的振幅与阴性对照孔的四个标准偏差值进行比较。最小活性浓度定义为试验化合物足以产生信号振幅大于或等于阴性对照振幅的四个标准偏差的最小浓度。
为了获取IC50值，将化合物按1∶3体积增量连续稀释，得到10个点的浓度系列。将所得振幅拟合到单点逻辑斯谛方程(single-sitelogistic equation)，计算出IC50值。IC50定义为获得50％阳性对照反应所必需的试验化合物浓度。
一些式I化合物的生物活性见表1-3。
KCNQ膜片钳 成熟有爪蟾蜍(Xenopus laevis)用0.15％ 3-氨基苯甲酸乙酯(三卡因)麻醉，通过外科手术取出蛙卵母细胞。仅选取后期V和VI卵母细胞进行cRNA注射，用酶法除去上面的滤泡细胞层。给每个卵母细胞注射约60ng mKCNQ2 cRNA。注射后，将卵母细胞维持在ND96培养基(17℃)中，培养基的组成NaCl，90mM；KCl，1.0mM；CaCl2，1.0mM；MgCl2，1.0mM；HEPES，5.0mM(pH 7.5)；并且补充热灭活马血清(5％)和青霉素/链霉素(5％)。
用两电极电压钳技术记录膜电流；在cRNA注射后3-7天开始记录(Gribkoff，V.K.等，Mol.Pharmacol.1996，50(1)，206-217)。对于记录和化合物应用，将卵母细胞放入记录槽，在Modified Barth溶液(MBS)中孵育，其组成如下NaCl，88mM；NaHCO3，2.4mM；KCl，1.0mM；HEPES，10mM；MgSO4，0.82mM；Ca(NO3)2，0.33mM；CaCl2，0.41mM；(pH 7.5)。由一系列4秒持续去极化电压步骤组成的电压钳方案以10mV的间隔从保持电位-90mV升高至最大电位+40mV。在对照条件下，产生一系列外向电流，与在试验化合物存在下产生的电流对比。将对照或药物溶液用带有串联电子阀阵列的重力流动系统不断加入记录槽。每种药物浓度使用最少5个卵母细胞；药物浓度范围为0.001μM-10μM。在一次试验中，使卵母细胞接触序贯给予的多达三种的药物浓度，每种药物浓度给予5分钟。所有试验都通过应用TEA(5mM)5分钟而终止，TEA是一种非选择性但有效的KCNQ通道阻断剂。通常，在-40mV膜电压测量时，5mM TEA对外向电流产生最大阻断作用(94.6+/-0.5％抑制作用，n＝112)。在这种方式中，所有的药物效果都可以表示为TEA阻断的百分数，对比卵母细胞间不同的通道表达水平。表1公开了代表性实施例的数据。数据表示为在-40mV膜电压时，相对于TEA阻断的抑制百分数A＞50％TEA阻断，100nM；B＞50％TEA阻断，1μM；C＜50％TEA阻断，1.0μM。
表1
A＞50％TEA阻断，100nM，B＞50％TEA阻断，1μM，C＜50％TEA阻断，1.0μM。
药物组合物和使用方法本发明化合物能阻断KCNQ通道。阻断KCNQ通道并由此调节M电流的化合物(包括利诺吡啶和XE-991)显示有认知增强作用。这些化合物通过在中枢神经系统中增加刺激诱发的大量神经递质释放而起作用。参见Wang等，Science 1998，282，1890；Lamas Eur.J.Neurosci.1997，9，607；Schnee和Brown J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，286，709；Zaczek等，J.Pharmacol Exp.Ther.1998，285，724以及这些论文中引用的参考文献。
因此，本发明的另一方面是阻断KCNQ通道的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的式I化合物。
本发明的另一方面是调节M电流的方法，该方法包括对M电流异常的患者给予有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是增强认知的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一方面是含有治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的组合物。
“治疗有效量”是指如本领域专业人员所理解的那样，为患者提供有意义的益处所必需的药物剂量。“认知”、与认知及增强认知相关的术语具有同本领域专业人员所理解的含义。
本发明化合物通常提供为药物组合物，其中含有治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，并且可以含有常规赋形剂。药学上可接受的载体是那些具有可接受的安全特征的已知常规载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和散剂，以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。采用常规配制技术制备组合物，通常，组合物中使用常规赋形剂(例如粘合剂和润湿剂)和溶媒(例如水和醇)。
固体组合物通常配制为剂量单位，优选每剂提供约1-1000mg活性成分的组合物。剂量的部分实例包括1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。
液体组合物通常为剂量单位范围。一般来讲，液体组合物的剂量单位范围为1-100mg/ml。剂量的部分实例包括1mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、50mg/ml和100mg/ml。
本发明包括所有常规给药方式；优选口服和胃肠外方法。典型的日剂量为每天1-100mg/kg体重。通常，需要口服的化合物更多，而胃肠外给药的则较少。但是，具体的给药方案由医生根据合理的医疗判断做出决定。
具体实施方案的描述通用方法A向装有苯基环戊烷甲酸1(14g，73mmol)的500ml圆底烧瓶中，加入无水THF(200ml)。将羰基二咪唑(12.5g，77mmol)加入到反应混合物中，然后在室温下搅拌2小时。加入氯化镁(7.7g，81mmol)和丙二酸单甲酯钾盐(12.6g，81mmol)的混合物，将溶液加热至50℃，搅拌过夜。滤出固体，用THF洗涤。蒸发滤液，然后溶于乙酸乙酯。混合物用1N HCl(1次)和5％碳酸氢钠水溶液(2次)洗涤。合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到蜡状浅黄色固体(11.7g，收率65％)，直接使用而无需再纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.34(m，2H)，7.27(m，3H)，3.63(s，3H)，3.28(s，2H)，2.53-2.47(m，2H)，1.98-1.90(m，2H)，1.72(m，4H)。
向500ml圆底烧瓶中，加入3-氧代-3-(1-苯基-环戊基)-丙酸甲酯2(10.8g，44mmol)、二甲基甲酰胺-二甲缩醛(7ml)和无水甲苯(113ml)。将反应混合物加热至85℃，搅拌过夜。通过NMR监测反应，搅拌直到在3.28ppm的亚甲基单峰消失。然后浓缩反应混合物，得到褐色油状物(12.83g，收率96％)，直接用于下一步骤而无需纯化。向100ml圆底烧瓶中，加入3-二甲基氨基-2-(1-苯基-环戊烷羰基)-丙烯酸甲酯3(4.42g，13.6mmol)、乙酸钠(1.36g，16.5mmol)、s-甲基异硫脲硫酸盐(2.1g，7.5mmol)和无水DMF(27ml)。将溶液加热至90℃，搅拌过夜。让反应物冷却，然后用乙醚稀释。溶液用1N HCl(2次)、5％碳酸氢钠水溶液(2次)、H2O(2次)和饱和氯化钠水溶液(1次)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体。用柱色谱法纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，得到所需硫代嘧啶4(浅黄色油状物，3.68g，收率68％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(s，1H)，7.24(m，2H)，7.16(tt，1H，J＝7.3，1.2Hz)，7.10(m，2H)，3.37(s，3H)，2.66(s，3H)，2.63-2.56(m，2H)，2.32-2.25(m，2H)，1.80-1.74(m，4H)。
向50ml圆底烧瓶中，加入2-甲硫基-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-甲酸甲酯4(0.50g，1.4mmol)、57-86％MCPBA(0.87g，2.9mmol)和无水二氯甲烷(5ml)。将反应物在室温下搅拌2小时。然后浓缩反应混合物，用柱色谱法纯化(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)，得到所需砜中间体(白色固体，0.47g，收率86％)。
向装有砜(0.47mg，1.2mmol)的50ml圆底烧瓶中，加入4-甲基哌啶(0.36mg，3.7mmol)和无水THF(2ml)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后除去溶剂。用柱色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)完成纯化，得到所需氨基嘧啶5(无色透明油状物，0.37mg，收率75％)。
向100ml圆底烧瓶中，加入2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-甲酸甲酯5(0.7g，1.84mmol)和无水THF(15ml)。将溶液搅拌直到均匀。加入三甲基硅醇钾(0.26g，2.03mmol)，将反应混合物在回流下搅拌6小时。一旦反应完毕，真空浓缩反应混合物，然后用二氯甲烷稀释。有机层用饱和NH4Cl洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到泡沫状物。粗产物用柱色谱法纯化(硅胶，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到所需酸6(白色泡沫状物，0.543g，收率81％)。
向装有胺(0.025mmol)的反应小瓶中，加入2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-甲酸6(0.018g，0.05mmol)、EDC(0.009g，0.05mmol)和无水二氯甲烷(1ml)。将反应物在室温下搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，通过快速色谱纯化(25％丙酮/己烷)，得到终产物。
通用方法B向500ml三颈烧瓶中，加入70-90目Merrifield树脂(29.6g，0.0367mol)和硫脲(4.54g，0.0597mol)的200ml无水DMF溶液。机械搅拌反应物，加热至75℃24小时。冷却反应物至室温，然后通过烧结玻璃漏斗过滤。滤饼用DMF(3×100ml)、二氯甲烷(3×250ml)和THF(2×200ml)洗涤。真空干燥所需硫脲树脂，直接用于后续反应。IR(纯净的)1657cm-1。
向烧结玻璃底的125ml肽容器中，加入含硫脲树脂14(0.0126mol)的无水DMF(50ml)。依次加入过量3-二甲基氨基-2-(1-苯基-环戊烷羰基)-丙烯酸甲酯(0.0378mmol)、Hunig碱(4.87g，0.0378mol)，将容器密封，在室温下振荡24小时。通过肽容器的烧结玻璃底过滤反应溶液。滤饼用DMF(3×50ml)、THF(3×250ml)和二氯甲烷(2×200ml)洗涤。真空干燥所需硫代嘧啶树脂，直接用于后续反应。IR(纯净的)1736cm-1。
向烧结玻璃底的125ml肽容器中，加入含硫代嘧啶树脂15(0.0126mol)的无水THF(50ml)。加入三甲基硅醇钾(8.08g，0.063mol)，将容器密封，在室温下振荡24小时。通过肽容器的烧结玻璃底过滤反应溶液。滤饼用THF(2×100ml)、5％HOAc的DMF溶液(3×100ml)和二氯甲烷(3×100ml)洗涤。真空干燥所需硫代嘧啶甲酸树脂，直接用于后续反应。IR(纯净的)1697cm-1。
向烧结玻璃底的125ml肽容器中，加入含硫代嘧啶甲酸树脂16(0.0126mol)的无水DMF(50ml)。加入三氟乙酸五氟苯酯(17.6g，0.063mol)和吡啶(4.97g，0.063mol)，将容器密封，在室温下振荡24小时。通过肽容器的烧结玻璃底过滤反应溶液。滤饼用DMF(2×100ml)、二氯甲烷(3×100ml)和无水Et2O(3×100ml)洗涤。真空干燥所需硫代嘧啶五氟苯酯树脂，直接用于后续反应。IR(纯净的)1776cm-1。
向4ml小瓶中，加入含硫代嘧啶五氟苯酯树脂17(0.050mmol)的1ml无水DMF。将树脂振荡1分钟，加入胺(0.50mmol)。将树脂在室温下振荡过夜。从反应溶液中滤出树脂，用二氯甲烷(4×5ml)和Et2O(2×5ml)洗涤。将所需硫代嘧啶甲酰胺树脂原样用于下一步骤。
向4ml小瓶中，加入含硫代嘧啶甲酰胺树脂(0.050mmol)的无水二氯甲烷(1ml)。将树脂振荡1分钟，此后加入3-氯过氧苯甲酸(57-86％)(0.30mmol)。将树脂在室温下振荡过夜。从反应溶液中滤出树脂，用二氯甲烷(3×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(3×5ml)洗涤。将所需砜树脂18原样用于下一步骤。
向4ml小瓶中，加入含砜树脂(0.050mmol)的无水THF(1ml)。将树脂振荡1分钟，此后加入胺(0.50mmol)。将树脂在室温下振荡过夜。从反应溶液中滤出树脂，用THF(1ml)洗涤。真空蒸发滤液，得到所需产物19。
通用方法C向100ml圆底烧瓶中，加入2-甲磺酰基-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-甲酸甲酯29(2.0mmol)、胺(6.1mmol)和无水THF(20ml)。将溶液在室温下搅拌过夜。反应完毕后，除去溶剂。用快速色谱法纯化，得到纯产物。
向100ml圆底烧瓶中，加入胺(1.3mmol)、三甲基铝(2.2mmol)和无水THF(4.6ml)。将溶液在室温下搅拌10分钟，此后加入甲酯30(0.65mmol)。然后将反应混合物加热至回流，搅拌48小时。然后用饱和NH4Cl猝灭反应物，水层用EtOAc萃取(3次)。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱法纯化，得到所需终产物31。
通用方法D向活性锌粉(1.62g，25mmol)和无水THF的回流悬浮液中，加入溴乙酸甲酯(4滴)。在呈现绿色后，加入1-吡啶-3-基-环戊烷甲腈36(0.879g，5.1mmol)。然后在45分钟内加入溴乙酸甲酯(1.93ml，20.4mmol)。反应物变为暗橙色，回流3.5小时。反应混合物用THF(46ml)稀释，加入50％碳酸钾水溶液(6.5ml)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，此后可以观测到两个不同的层。分离各层，有机层随后通过硅藻土过滤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到深褐色油状物。将所得油状物重新溶于THF，加入10％HCl水溶液(33ml)。搅拌反应混合物过夜，此后除去溶剂。将所得残余物溶于二氯甲烷，混合物用饱和碳酸氢钠洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到产物褐色油状物，直接使用无需再纯化(4.69g，收率72％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(dd，1H，J＝3.2，1.5Hz)，7.58(m，1H)，7.29(m，1H)，3.60(s，3H)，3.30(s，2H)，2.57-2.50(m，2H)，1.97-1.90(m，2H)，1.75-1.71(m，4H)；LCMS248.2[M+H]+；保留时间0.46分钟。
向装有3-氧代-3-(1-吡啶-3-基-环戊基)-丙酸甲酯37(0.954g，3.8mmol)的圆底烧瓶中，加入无水甲苯(9.7ml)。然后加入二甲基甲酰胺-二甲缩醛(0.613ml，4.6mmol)，将反应物在90℃搅拌24小时。然后浓缩反应物，真空干燥。分离出褐色油状产物(1.12g，收率97％)，直接使用无需再纯化。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.53(d，1H，J＝1.8Hz)，8.41(dd，1H，J＝4.9，1.6Hz)，7.59(m，1H)，7.48(s，1H)，7.19(m，1H)，3.29(s，3H)，2.36(s，6H)，2.47-2.40(m，2H)，2.12-2.06(m，2H)，1.79-1.72(m，2H)，1.64-1.60(m，2H)；LCMS300.3[M+H]+；保留时间1.07分钟。
向装有硫脲树脂(1.15g，1.49mmol)的小瓶中，加入3-二甲基氨基-2-(1-吡啶-3-基-环戊烷羰基)-丙烯酸甲酯38(1.29g，4.3mmol)、二异丙基乙胺(0,65ml，4.3mmol)和DMF(7ml)。将悬浮液在室温下振荡过夜。树脂用DMF(3次)、THF(3次)和二氯甲烷(3次)洗涤。真空干燥所需硫代嘧啶树脂，直接用于后续反应。IR(纯净的)1726cm-1。
向装有硫代嘧啶树脂39(0.15mol)的小瓶中，加入THF(1ml)和三甲基硅醇钾(0.098g，0.768mmol)。密封小瓶，在室温下振荡24小时。过滤反应溶液，滤饼用THF(2×100ml)、5％HOAc溶液/DMF(3×100ml)和二氯甲烷(3×100ml)洗涤。真空干燥所需硫代嘧啶甲酸树脂，直接用于后续反应。
向装有硫代嘧啶甲酸树脂40(0.10g，0.134mmol)的小瓶中，加入DMF(1ml)、三氟乙酸五氟苯酯(0.114ml，0.668mmol)和吡啶(0.054ml，0.668mmol)，将容器密封，在室温下振荡24小时。过滤反应溶液，滤饼用DMF(2×100ml)、二氯甲烷(3×100ml)和无水Et2O(3×100ml)洗涤。真空干燥所需硫代嘧啶五氟苯酯树脂，直接用于后续反应。
向4ml小瓶中，加入含硫代嘧啶五氟苯酯树脂41(0.134mmol)的DMF(1ml)。将树脂振荡1分钟，加入胺(0.402mmol)。将树脂在室温下振荡过夜。从反应溶液中滤出树脂，用二氯甲烷(4×5ml)和Et2O(2×5ml)洗涤。将所需硫代嘧啶甲酰胺树脂原样用于下一步骤。
向装有树脂42(0.13mmol)的4ml小瓶中，加入Davis试剂(0.65mmol)和二氯甲烷(1ml)。将反应混合物在室温下振荡过夜。树脂用二氯甲烷(3次)、DMF(3次)和乙醚(3次)洗涤，真空干燥。将所需树脂原样用于下一步骤。
向装有树脂43(0.242g，0.306mmol)的4ml小瓶中，加入4-甲基哌啶(0.091g，0.918mmol)和THF(2ml)。将反应混合物在室温下振荡过夜。树脂用二氯甲烷(3次)、DMF(3次)和乙醚(3次)洗涤，收集滤液，浓缩。用柱色谱法纯化(硅胶)，得到所需产物44。
通用方法E向500ml三颈烧瓶中，加入70-90目Merrifield树脂(29.6g，0.0367mol)和硫脲(4.54g，0.0597mol)的200ml无水DMF溶液。机械搅拌反应物，加热至75℃24小时。冷却反应物至室温，然后通过烧结玻璃漏斗过滤。滤饼用DMF(3×100ml)、二氯甲烷(3×250ml)和THF(2×200ml)洗涤。将所需硫脲树脂真空干燥，直接用于后续反应。IR(纯净的)1657cm-1。
向烧结玻璃底的125ml肽容器中，加入含硫脲树脂14(0.0126mol)的无水DMF(50ml)。依次加入过量3-二甲基氨基-2-(1-苯基-环戊烷羰基)-丙烯酸甲酯(0.0378mmol)、Hunig碱(4.87g，0.0378mol)，将容器密封，在室温下振荡24小时。通过肽容器的烧结玻璃底过滤反应溶液。滤饼用DMF(3×50ml)、THF(3×250ml)和二氯甲烷(2×200ml)洗涤。将所需硫代嘧啶树脂真空干燥，直接用于后续反应。IR(纯净的)1736cm-1。
向烧结玻璃底的125ml肽容器中，加入含硫代嘧啶树脂15(0.0126mol)的无水THF(50ml)。加入三甲基硅醇钾(8.08g，0.063mol)，将容器密封，在室温下振荡24小时。通过肽容器的烧结玻璃底过滤反应溶液。滤饼用THF(2×100ml)、5％HOAc的DMF溶液(3×100ml)和二氯甲烷(3×100ml)洗涤。将所需硫代嘧啶甲酸树脂真空干燥，直接用于后续反应。IR(纯净的)1697cm-1。
向烧结玻璃底的125ml肽容器中，加入含硫代嘧啶甲酸树脂16(0.0126mol)的无水DMF(50ml)。加入三氟乙酸五氟苯酯(17.6g，0.063mol)和吡啶(4.97g，0.063mol)，将容器密封，在室温下振荡24小时。通过肽容器的烧结玻璃底过滤反应溶液。滤饼用DMF(2×100ml)、二氯甲烷(3×100ml)和无水Et2O(3×100ml)洗涤。将所需硫代嘧啶五氟苯酯树脂真空干燥，直接用于后续反应。IR(纯净的)1776cm-1。
向4ml小瓶中，加入含硫代嘧啶五氟苯酯树脂17(0.050mmol)的1ml无水DMF。将树脂振荡1分钟，加入胺(0.50mmol)。然后在室温下振荡树脂过夜。从反应溶液中滤出树脂，用二氯甲烷(4×5ml)和Et2O(2×5ml)洗涤。将所需硫代嘧啶甲酰胺树脂18原样用于下一步骤。
向4ml小瓶中，加入含硫代嘧啶甲酰胺树脂18(0.050mmol)的无水二氯甲烷(1ml)。将树脂振荡1分钟，此后加入Davis试剂(0.25mmol)。将树脂在室温下振荡过夜。从反应溶液中滤出树脂，用二氯甲烷(3×5ml)、DMF(3×5ml)和二氯甲烷(3×5ml)洗涤。将所需亚砜树脂原样用于下一步骤。
向4ml小瓶中，加入含亚砜树脂(0.050mmol)的无水THF(1ml)。将树脂振荡1分钟，此后加入胺(0.50mmol)。将树脂在室温下振荡过夜。从反应溶液中滤出树脂，用THF(1ml)洗涤。真空蒸发滤液，得到所需产物48。
实施例1 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-[1-(3-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-甲酰胺。按照方法A制备。分离出不透明油状产物(0.0024g，收率18％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.78(m，1H)，8.59(dd，1H，J＝3.2，1.6Hz)，8.24(s，1H)，7.82(m，1H)，7.43(m，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.20-7.05(m，7H)，5.14(d，1H，J＝6.2Hz)，4.88(m，1H)，4.82(d，2H，J＝11.7Hz)，2.91(m，2H)，2.69(m，1H)，2.48(m，1H)，2.34(m，1H)，1.92(m，1H)，1.74-1.59(m，11H)，1.17(d，3H，J＝10.5Hz)，0.97(d，2H，J＝7.1Hz)。LRMS546[M+H]+；LCMS保留时间2.66分钟。
实施例2 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-[1-(3-嘧啶-5-基-苯基)-乙基]-甲酰胺。按照方法A制备。分离出无色透明油状产物(0.0024g，收率26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.20(s，1H)，8.89(s，2H)，8.24(s，1H)，7.41(m，2H)，7.25-7.09(m，7H)，5.13(d，1H，J＝8.2Hz)，4.89-4.80(m，3H)，2.92(m，2H)，2.72(m，1H)，2.46(m，1H)，2.37(m，1H)，1.91(m，1H)，1.75-1.62(m，8H)，1.16(d，4H，J＝5.2Hz)，0.97(d，3H，J＝8.3Hz)；LRMS547[M+H]+；LCMS保留时间2.97分钟。
实施例3 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-[1-(3-吡嗪-2-基-苯基)-乙基]-甲酰胺。按照方法A制备。分离出无色透明油状产物(0.0035g，收率26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.98(s，1H)，8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，1H，J＝7.7Hz)，7.77(s，1H)，7.40(t，1H，J＝7.7Hz)，7.22-7.15(m，5H)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，5.15(d，1H，J＝6.9Hz)，4.91-4.81(m，3H)，2.92(m，2H)，2.66(m，1H)，2.49(m，1H)，2.32(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75-1.55(m，8H)，1.16(m，4H)，0.97(d，3H，J＝8.3Hz)；LRMS547.3[M+H]+；LCMS保留时间1.99分钟。
实施例4 (S)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-[1-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-甲酰胺。按照方法A制备。分离出无色透明油状产物(0.006g，收率61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.21-7.10(m，6H)，6.76(d，1H，J＝7.9Hz)，6.67(s，1H)，6.52(d，1H，J＝7.9Hz)，5.07(d，1H，J＝7.6Hz)，4.83-4.76(m，3H)，3.84(m，4H)，3.11(m，4H)，2.92(t，2H，J＝12.5Hz)，2.65(m，1H)，2.47(m，1H)，2.35(m，1H)，1.95(m，1H)，1.74-1.59(m，6H)，1.21(m，2H)，1.12(d，3H，J＝7.2Hz)，0.97(d，3H，J＝7.2Hz)；LRMS554.3[M+H]+。
实施例5 (R)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-[1-(3-吗啉-4-基-苯基)-乙基]-甲酰胺。按照方法A制备。分离出无色透明油状产物(0.055g，收率52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.21(s，1H)，7.21-7.10(m，6H)，6.76(d，1H，J＝7.9Hz)，6.67(s，1H)，6.52(d，1H，J＝7.9Hz)，5.07(d，1H，J＝7.6Hz)，4.83-4.76(m，3H)，3.84(m，4H)，3.11(m，4H)，2.92(t，2H，J＝12.5Hz)，2.65(m，1H)，2.47(m，1H)，2.35(m，1H)，1.95(m，1H)，1.74-1.59(m，6H)，1.21(m，2H)，1.12(d，3H，J＝7.2Hz)，0.97(d，3H，J＝7.2Hz)；LRMS554.4[M+H]+；HPLC保留时间3.06分钟。
实施例6 (S)-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-{1-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-乙基}-甲酰胺。按照方法A制备。分离出无色透明油状产物(0.003g，收率23％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.47(brs，1H)，8.22(s，1H)，7.30(t，1H，J＝7.7Hz)，7.23-7.09(m，5H)，6.96(d，1H，J＝7.2Hz)，6.93(d，1H，J＝7.2Hz)，6.81(m，1H)，6.77(t，1H，J＝2.0Hz)，5.07(d，1H，J＝7.2Hz)，4.84-4.75(m，3H)，2.92(t，2H，J＝12.8Hz)，2.69(m，1H)，2.48(m，1H)，2.35(m，1H)，1.89(m，1H)，1.75-1.62(m，6H)，1.16(m，2H)，1.09(d，3H，J＝7.2Hz)，0.97(d，3H，J＝7.2Hz)；LRMS562.3[M+H]+。
实施例7 4-[1-(4-氟-苯基)-环戊基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-N-(2，4-二氯苄基)-甲酰胺。按照方法B制备。分离出透明油状产物(0.121g，总收率13％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.13(s，1H)，7.32(d，1H，3.4Hz)，7.16(dd，1H，J＝5.6，2.4Hz)，7.11-7.07(m，3H)，6.80(t，2H，J＝8.35Hz)，5.32(m，1H)，4.81(d，2H，J＝13.2Hz)，4.16(d，2H，J＝7.1Hz)，2.90(m，2H)，2.55(m，2H)，2.11(m，2H)，1.74-1.63(m，7H)，1.26-1.13(m，3H)，0.97(d，3H，J＝11.3Hz)；LRMS541[M+H]+；LCMS保留时间2.26分钟。
实施例8 4-[1-(4-氟-苯基)-环戊基]-2-(3-甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-N-(2，4-二氯苄基)-甲酰胺。按照方法B制备。分离出浅黄色油状产物(0.038g，总收率14％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.15(s，1H)，7.33(d，1H，2.4Hz)，7.19(m，1H)，7.13-7.09(m，3H)，6.85(m，2H)，5.22(t，1H，J＝5.9Hz)，4.66(m，2H)，4.17(d，2H，J＝6.2Hz)，2.96(m，1H)，2.65(t，1H，J＝11.6Hz)，2.60-2.53(m，2H)，2.14-2.09(m，2H)，1.86(d，1H，J＝12.2Hz)，1.73-1.62(m，7H)，1.33-1.17(m，1H)，0.96(d，3H，J＝8.2Hz)；LRMS541[M+H]+；LCMS保留时间2.23分钟。
实施例9 4-[1-(4-氯-苯基)-环戊基]2-(4-甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-N-(2，4-二氯苄基)-甲酰胺。按照方法B制备。分离出白色固体(0.057g，总收率20％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(s，1H)，7.34(d，1H，J＝2.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝5.8，2.2Hz)，7.09(dd，3H，J＝8.8，4.7Hz)，5.21(t，1H，J＝6.3Hz)，4.83-4.79(d，2H，J＝13.8Hz)，4.16(d，2H，J＝6.3Hz)，2.91(t，2H，J＝13.9Hz)，2.60-2.52(m，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.74-1.63(m，8H)，1.15(m，3H)，0.97(d，3H，J＝6.3Hz)；LRMS557[M+H]+；LCMS保留时间2.33分钟。
实施例10
4-[1-(4-氟-苯基)-环戊基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-N-(1-萘-1-基-乙基)-甲酰胺。按照方法B制备。分离出白色固体(0.020g，总收率5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.86(m，1H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55-7.47(m，2H)，7.40(t，1H，J＝6.9Hz)，7.24(t，1H，J＝5.1Hz)，6.99(m，2H)，6.75(t，2H，J＝8.9Hz)，5.77-5.70(m，1H)，5.16(d，1H，J＝8.2Hz)，4.78(d，2H，J＝15.2Hz)，2.90(t，2H，J＝12.7Hz)，2.65-2.58(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，1.90-1.84(m，1H)，1.73-1.62(m，7H)，1.40(d，3H，J＝6.7Hz)，1.18-1.09(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.5Hz)；LRMS537[M+H]+；LCMS保留时间2.10分钟。
实施例11 R-4-[1-(4-氟-苯基)-环戊基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-N-(1-萘-1-基-乙基)-甲酰胺。按照方法B制备。分离出浅黄色固体(0.018g，总收率7％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.86(m，1H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55-7.47(m，2H)，7.40(t，1H，J＝6.9Hz)，7.24(t，1H，J＝5.1Hz)，6.99(m，2H)，6.75(t，2H，J＝8.9Hz)，5.77-5.70(m，1H)，5.16(d，1H，J＝8.2Hz)，4.78(d，2H，J＝15.2Hz)，2.90(t，2H，J＝12.7Hz)，2.65-2.58(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，1.90-1.84(m，1H)，1.73-1.62(m，7H)，1.40(d，3H，J＝6.7Hz)，1.18-1.09(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.5Hz)；LRMS537[M+H]+；LCMS保留时间2.06分钟。
实施例12 2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-甲酰胺。按照方法B制备。分离出浅黄色固体(0.039g，总收率26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(d，1H，J＝4.2Hz)，8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.36(d，1H，J＝8.3Hz)，7.25-7.12(m，6H)，5.09(d，1H，J＝6.3Hz)，4.81(m，1H)，3.98(m，4H)，2.63(m，1H)，2.54(m，4H)，2.49(m，1H)，2.39(s，3H)，2.30(m，1H)，1.95(m，1H)，1.76-1.62(m，4H)，1.14(d，3H，J＝7.3Hz)；LRMS471.3[M+H]+。
实施例13 2-(甲基-苯乙基-氨基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(萘-1-基甲基)-甲酰胺。按照方法C制备。分离出浅黄色油状产物(0.247g，收率70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.25(s，1H)，7.87-7.79(m，3H)，7.52-7.48(m，2H)，7.38(t，1H，J＝7.4Hz)，7.30-7.18(m，6H)，7.04(s，5H)，4.95(t，1H，J＝5.4Hz)，4.58(d，2H，J＝5.4Hz)，3.93(s，2H)，3.15(s，3H)，2.95(t，2H，J＝5.6Hz)，2.64-2.58(m，2H)，2.20-2.15(m，2H)，1.71-1.66(m，4H)；LRMS541[M+H]+；LCMS保留时间2.10分钟。
实施例14 S-4-[1-(4-氟-苯基)-环戊基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-N-(1-萘-1-基-乙基)-甲酰胺。按照方法C制备，开始用4-氟苯基环戊烷甲酸。分离出浅橙色油状产物(0.012g，收率35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.14(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.3Hz)，7.86(m，1H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55-7.47(m，2H)，7.40(t，1H，J＝6.9Hz)，7.24(t，1H，J＝5.1Hz)，6.99(m，2H)，6.75(t，2H，J＝8.9Hz)，5.77-5.70(m，1H)，5.16(d，1H，J＝8.2Hz)，4.78(d，2H，J＝15.2Hz)，2.90(t，2H，J＝12.7Hz)，2.65-2.58(m，1H)，2.50-2.43(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，1.90-1.84(m，1H)，1.73-1.62(m，7H)，1.40(d，3H，J＝6.7Hz)，1.18-1.09(m，2H)，0.96(d，3H，J＝6.5Hz)；LRMS537[M+H]+；LCMS保留时间2.06分钟。
实施例15 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(4-三氟甲基-苄基)-甲酰胺。按照方法C制备。分离出白色固体产物(0.33g，收率73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.23(s，1H)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.21-7.11(m，7H)，4.99(t，1H，J＝5.8Hz)，4.84(d，2H，J＝12.6Hz)，4.12(d，2H，J＝5.5Hz)，2.98-2.90(m，2H)，2.61-2.55(m，2H)，2.17-2.12(m，2H)，1.76-1.67(m，7H)，1.24-1.13(m，2H)，0.98(d，3H，J＝4.5Hz)；LRMS523[M+H]+；LCMS保留时间2.06分钟。
实施例16 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-甲酰胺。按照方法C制备。分离出白色固体产物(0.33g，收率73％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.47(d，1H，J＝3.8Hz)，8.35(s，1H)，8.24(s，1H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.22-7.13(m，6H)，5.08(d，1H，J＝7.5Hz)，4.85-4.77(m，3H)，2.92(t，2H，J＝12.2Hz)，2.64(m，1H)，2.50(m，1H)，2.27(m，1H)，1.92(m，1H)，1.74-1.65(m，8H)，1.17(m，1H)，1.13(d，3H，J＝7.10)，0.98(d，3H，J＝6.4Hz)；LRMS470.1[M+H]+；LCMS保留时间2.58分钟。
实施例17 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-吡啶-3-基-环戊基)-嘧啶-5-N-(1-吡啶-3-基-乙基)-甲酰胺。按照方法D制备。分离出黄色固体产物(0.017g，总收率12％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.48(d，1H，J＝4.3Hz)，8.44(s，1H)，8.23(d，1H，J＝3.8Hz)，8.11(s，1H)，8.05(s，1H)，7.62(d，1H，J＝7.6Hz)，7.46(d，1H，J＝7.6Hz)，7.21(dd，1H，J＝8.0，4.6Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.4，4.9Hz)，6.29(s，1H)，4.8(d，2H，J＝11.8Hz)，4.71(t，1H，J＝7.2Hz)，2.96-2.88(m，2H)，2.79-2.72(m，1H)，2.54-2.47(m，1H)，2.39-2.32(m，1H)，1.98-1.91(m，1H)，1.76-1.59(m，7H)，1.18(d，5H，J＝6.9Hz)，0.98(d，3H，J＝6.3Hz)；LRMS471.3[M+H]+；LCMS保留时间1.35分钟。
实施例18 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-吡啶-3-基-环戊基)-嘧啶-5-N-(1-吡啶-2-基-乙基)-甲酰胺。按照方法D制备。分离出黄色油状产物(0.035g，总收率26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.92(d，1H，J＝6.5Hz)，8.68(d，1H，J＝5.2Hz)，8.63(s，1H)，8.55(d，1H，J＝6.5Hz)，8.47(s，1H)，8.38(t，1H，J＝7.2Hz)，8.14(d，1H，J＝7.9Hz)，7.91(d，1H，J＝7.6Hz)，7.80(t，1H，J＝6.7Hz)，7.74(dd，1H，J＝8.2，5.7Hz)，4.95(m，1H，J＝7.4Hz)，4.74(d，2H，J＝11.1Hz)，3.05(t，2H，J＝11.4Hz)，2.73-2.64(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，2.18-2.11(m，2H)，1.83-1.64(m，7H)，1.54(d，3H，J＝6.8Hz)，1.28-1.18(m，2H)，1.0(d，3H，J＝6.4Hz)；LRMS471.2[M+H]+；LCMS保留时间1.39分钟。
实施例19
2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(吡啶-2-基甲基)-甲酰胺。按照方法E制备。分离出黄色油状产物(0.030g，总收率26％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41(d，1H，J＝4.5Hz)，8.18(s，1H)，7.61(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20-7.07(m，5H)，6.88(t，1H，J＝7.6Hz)，5.97(t，1H，J＝3.8)，4.83(d，2H，J＝11.0Hz)，4.20(d，2H，J＝5.3Hz)，2.93(dt，2H，J＝12.8，2.3Hz)，2.66-2.57(m，2H)，2.25-2.16(m，2H)，1.76-1.65(m，7H)，1.21(dq，2H，J＝12.1，4.6Hz)，0.99(d，3H，J＝6.1Hz)；LRMS456.3[M+H]+。
实施例20 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(吡啶-3-基甲基)-甲酰胺。按照方法E制备。分离出黄色油状产物(0.040g，总收率35％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.51(d，1H，J＝5.6Hz)，8.31(d，1H，J＝2.5Hz)，8.23(s，1H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23-7.12(m，7H)，4.98(t，1H，J＝5.4Hz)，4.83(d，2H，J＝11.0Hz)，4.08(d，2H，J＝5.4Hz)，2.93(dt，2H，J＝13.0，2.7Hz)，2.6-2.5(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.76-1.73(m，2H)，1.71-1.66(m，5H)，1.18(dq，2H，J＝11.8，4.6Hz)，0.98(d，3H，J＝6.1Hz)；LRMS455[M]+。
实施例21 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(吡啶-4-基甲基)-甲酰胺。按照方法E制备。分离出黄色油状产物(0.035g，总收率32％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.50(d，2H，J＝5.1Hz)，8.25(s，1H)，7.24-7.14(m，5H)，6.98(d，1H，J＝5.1Hz)，5.09(t，1H，J＝5.5Hz)，4.85(d，2H，J＝11.0Hz)，4.09(d，2H，J＝5.5Hz)，2.95(dt，2H，J＝12.4，2.5Hz)，2.63-2.55(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.72-1.68(m，5H)，1.19(dq，2H，J＝11.8，4.2Hz)，0.99(d，3H，J＝6.3Hz)；LRMS456.3[M+H]+。
实施例22 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(吡嗪-2-基甲基)-甲酰胺。按照方法E制备。分离出黄色油状产物(0.003g，总收率3％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.39-8.32(m，3H)，8.12(s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.0Hz)，7.03(d，2H，J＝8.0Hz)，6.83(t，1H，J＝7.2Hz)，5.69(m，1H)，4.79(d，2H，J＝11.0Hz)，4.16(d，2H，J＝4.8Hz)，2.90(m，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)，1.71-1.60(m，7H)，1.16(dq，2H，J＝11.8，4.2Hz)，0.93(d，3H，J＝6.4Hz)；LRMS457.2[M+H]+；笔记本#48148-043。
实施例23 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(吡啶-3-基)-甲酰胺。按照方法E制备。分离出黄色油状产物(0.006g，总收率5％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.39(s，1H)，8.27(d，1H，J＝5.5Hz)，7.93(d，2H，J＝8.6Hz)，7.77(d，2H，J＝2.7Hz)，7.32-7.18(m，5H)，6.51(s，1H)，4.88(d，2H，J＝12.7Hz)，2.98(d，2H，J＝12.7，2.3Hz)，2.62-2.55(m，2H)，2.21-2.14(m，2H)，1.80-1.67(m，7H)，1.23(dq，2H，J＝12.3，3.2Hz)，1.01(d，3H，J＝6.8Hz)；LRMS442.2[M+H]+。
实施例24 2-(4-甲基-哌啶-1-基)-4-(1-苯基-环戊基)-嘧啶-5-N-(1-吡啶-2-基-乙基)-甲酰胺。按照方法E制备。分离出黄色油状产物(0.056g，总收率32％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.41(d，1H，J＝4.1Hz)，8.18(s，1H)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.17-7.03(m，5H)，6.82(t，1H，J＝7.3Hz)，6.33(t，1H，J＝3.8)，4.84(d，2H，J＝12.7Hz)，4.74(m，1H，J＝6.5Hz)，2.93(t，2H，J＝12.7Hz)，2.67-2.57(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.76-1.66(m，7H)，1.17(dq，2H，J＝12.1，4.6Hz)，0.98(d，3H，J＝6.1Hz)；LRMS470.3[M+H]+；LCMS保留时间1.81分钟。
式I化合物的部分实例见下表2-4。
表2.
表3.
表4.
实施例299
N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-苯基环己基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺。按照方法B制备。分离出黄色油状产物(0.019g，收率6％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.24(s，1H)，7.26-7.16(m，4H)，7.11(t，1H，J＝8.1Hz)，6.68(d，1H，J＝6.5Hz)，6.51-6.48(m，2H)，5.92(s，2H)，4.71(t，1H，J＝5.3Hz)，4.03(d，2H，J＝5.6Hz)，3.65-3.60(m，4H)，2.63-2.58(m，2H)，2.05-2.00(m，4H)，1.96-1.83(m，2H)，1.59-1.52(m，6H)；LRMS485.3[M+H]+；LCMS保留时间1.95分钟。
权利要求
1.一种下式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂合物 其中Q为CH或N；X为化学键、亚甲基、亚乙基或亚丙基；R1为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、CH2Ar1、CH2CH2Ar1、CH(CH3)Ar1、CH2CH(CH3)Ar1、CH(CH2OH)CH2Ar1、CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2OAr1、CH2CH2SAr1、CH2CH2N(R7)Ar1、CH2CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2CH2CH2CH2Ar1或CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ar1，其中所述C1-6烷基未被取代或者被1-2个选自以下的基团取代OR7、CO2R7、N(R7)(R7)、CON(R7)(R7)、N(R7)COR7和R8；R2为氢或C1-6烷基；或者NR1R2结合在一起为 R3为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、CH2Ar1、CH2CH2Ar1、CH(CH3)Ar1、CH2CH(CH3)Ar1、CH(CH2OH)CH2Ar1、CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2OAr1、CH2CH2SAr1、CH2CH2N(R7)Ar1、CH2CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2CH2CH2CH2Ar1、CH2CH2CH2CH2CH2CH2Ar1、Ar2、CH2Ar2、CH2CH2Ar2或CH(CH3)Ar2，其中所述C1-6烷基未被取代或者被1-2个选自以下的基团取代OR7、CO2R7、N(R7)(R7)、CON(R7)(R7)、N(R7)COR7和R8；R4为氢或C1-6烷基；或者N(R3)(R4)结合在一起为 R5和R6独立地为氢、卤素、C1-6烷基、三氟甲基、氰基、OR7或N(R7)(R7)；R7独立地为氢或C1-6烷基；R8是选自以下的杂环基四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基和苯并吡咯烷基，并且R8未被取代或者被一个选自以下的取代基取代氧代、C1-6烷基、羟基甲基、苄基和CO2R7；R9为氢、C1-6烷基、CO2R7或CON(R7)(R7)；R10为氢或苯基；R11为氢、C1-6烷基或C1-6羟基烷基；R12为氢、C1-6烷基或COR7；Ar1为苯基、萘基、吡啶基或苯并二氧戊环基，并且Ar1未被取代或者被1-2个选自以下的基团取代卤素、C1-6烷基、三氟甲基、氰基、吡啶基氧基、OR7、N(R1)(R2)或Ar2；Ar2为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或三嗪基。
2.权利要求1的化合物，其中X为化学键。
3.权利要求2的化合物，所述化合物选自下列化合物(1)1，2，3，4-四氢-2-[[2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶基]羰基]-异喹啉；(2)1，2，3，4-四氢-2-[[2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶基]羰基]-异喹啉；(3)N-环己基-N-乙基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(4)2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-N-甲基-4-(1-苯基环丙基)-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(5)N-乙基-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环丙基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(6)N-乙基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(7)N-乙基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(8)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-(1-苯基环丙基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(9)2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(10)2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(11)2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(12)2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(1-萘基甲基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(13)2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(14)2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(15)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(16)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(17)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(18)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(19)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(20)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(21)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-(1-苯基环丙基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(22)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(23)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(24)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(25)N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(26)N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；(27)N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环丙基)-5-嘧啶甲酰胺；或者它们的药学上可接受的盐或溶剂合物。
4.权利要求1的化合物，其中X为亚甲基。
5.权利要求4的化合物，所述化合物选自下列化合物(1)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-N，N-二乙基-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(2)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-N，N-二乙基-5-嘧啶甲酰胺；(3)2-[[4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-嘧啶基]羰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；(4)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(5)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(6)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺；(7)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(8)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(9)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(环丙基氨基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(10)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-N-(1-萘基甲基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(11)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(12)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(13)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(14)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(15)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(16)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；和(17)4-[1-(4-氯苯基)环丁基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；或者它们的药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.权利要求1的化合物，其中X为亚乙基。
7.权利要求6的化合物，所述化合物选自下列化合物(1)N-甲基-4-(1-苯基环戊基)-N-(苯基甲基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(2)N-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(3)2-(环戊基氨基)-N-甲基-4-(1-苯基环戊基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(4)N，N-二乙基-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(5)1，2，3，4-四氢-2-[[2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶基]羰基]-异喹啉；(6)1，2，3，4-四氢-2-[[2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶基]羰基]-异喹啉；(7)2-[[2-(环戊基氨基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶基]羰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；(8)N-环己基-N-乙基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(9)1-[[2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶基]羰基]-哌啶；(10)3-甲基-1-[[2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶基]羰基]-哌啶；(11)N-甲基-4-(1-苯基环戊基)-N-(2-苯基乙基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(12)N-甲基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(13)N-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(14)N，N-双(1-甲基乙基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(15)N-乙基-N-甲基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(16)N-乙基-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(17)N-乙基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(18)N-乙基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(19)N-乙基-2-[(1-甲基丙基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(20)2-(环戊基氨基)-N-乙基-4-(1-苯基环戊基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(21)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(环丙基氨基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(22)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(23)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(24)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(25)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(26)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-[(1-甲基丙基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(27)2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(28)N-[1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环戊基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(29)2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(30)2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(31)2-[(1-甲基丙基)氨基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(32)2-(环戊基氨基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(33)2-(环丙基氨基)-N-(1-萘基甲基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(34)2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(1-萘基甲基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(35)2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(36)2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(37)2-[(1-甲基丙基)氨基]-N-(1-萘基甲基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(38)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(39)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(40)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(41)2-(环丙基氨基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(42)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(43)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(1-苯基环戊基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(44)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(45)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(46)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(47)2-(环戊基氨基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(48)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(49)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-(1-苯基环戊基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(50)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(51)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(52)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(53)2-(环戊基氨基)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(54)2-(环丙基氨基)-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(55)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(56)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-(1-苯基环戊基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(57)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(58)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(59)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(60)N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(61)2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(62)2-(环戊基氨基)-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(63)N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(64)N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-苯基环戊基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(65)N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(66)N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(67)N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(68)2-(环戊基氨基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-苯基环戊基)-5-嘧啶甲酰胺；(69)2-[(4-甲基环己基)氨基]-4-(1-苯基环戊基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(70)2-(4-甲基-1-哌啶基)-4-(1-苯基环戊基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(71)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-甲基-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(72)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(73)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-甲基-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(74)2-[[4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]羰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；(75)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-环己基-N-乙基-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(76)1-[[4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环丙基氨基)-5-嘧啶基]羰基]-3-甲基-哌啶；(77)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环丙基氨基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(78)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-甲基-2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(79)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(80)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(81)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-乙基-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(82)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环丙基氨基)-5-嘧啶甲酰胺；(83)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(84)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(85)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(86)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(87)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(88)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-5-嘧啶甲酰胺；(89)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环丙基氨基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(90)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(91)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(92)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(93)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(94)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(95)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(96)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(97)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环丙基氨基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(98)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(99)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-(1-萘基甲基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(100)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(101)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(102)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(103)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(104)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(105)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺；(106)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(107)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(108)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环丙基氨基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(109)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(110)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(111)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺；(112)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(113)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(114)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(115)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(116)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(117)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(118)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(119)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(120)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(121)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(122)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(123)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(124)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(125)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(126)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(127)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(128)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(129)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(130)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(131)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(132)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(133)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(环戊基氨基)-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(134)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(135)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(136)4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(137)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(138)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(139)N-环己基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(140)N-环己基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(141)N-环己基-2-(环戊基氨基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-5-嘧啶甲酰胺；(142)2-[[4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶基]羰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；(143)2-[[4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶基]羰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；(144)2-[[4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶基]羰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉；(145)N-环己基-N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(146)N-环己基-N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(147)N-环己基-N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(148)N-环己基-N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(149)N-环己基-2-(环戊基氨基)-N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(150)1-[[4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶基]羰基]-3-甲基-哌啶；(151)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(152)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(153)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(154)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(155)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-[(1-甲基丙基)氨基]-N-(2-苯基乙基)-5-嘧啶甲酰胺；(156)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N，N-双(1-甲基乙基)-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(157)N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(158)N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(159)N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-甲基-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(160)N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(161)N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(162)N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(163)N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(164)2-(环戊基氨基)-N-乙基-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-(苯基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(165)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-(环丙基氨基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(166)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(167)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(168)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(169)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(170)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(171)N-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(172)2-(环丙基氨基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(173)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(174)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(175)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(176)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(177)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(178)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(179)2-(环戊基氨基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(1-萘基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(180)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(181)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-(1-萘基甲基)-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(182)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(183)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(184)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(185)2-(环戊基氨基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-(1-萘基甲基)-5-嘧啶甲酰胺；(186)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺；(187)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(188)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(189)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(190)2-(环戊基氨基)-N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(191)2-(环丙基氨基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(192)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(193)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(194)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(195)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(196)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(197)N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(198)2-(环戊基氨基)-N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(199)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(200)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺；(201)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(202)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(203)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(204)N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(205)2-(环戊基氨基)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-5-嘧啶甲酰胺；(206)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(207)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(208)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺；(209)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(210)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(211)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(212)2-(环戊基氨基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；(213)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(4-甲基环己基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(214)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶甲酰胺；(215)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-嘧啶甲酰胺；(216)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(3-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(217)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-5-嘧啶甲酰胺；(218)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-2-[(1-甲基丙基)氨基]-5-嘧啶甲酰胺；(219)2-(环戊基氨基)-4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-N-[1-(4-氟苯基)乙基]-5-嘧啶甲酰胺；(220)4-[1-(4-氟苯基)环戊基]-2-(4-甲基-1-哌啶基)-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-5-嘧啶甲酰胺；或者它们的药学上可接受的盐或溶剂合物。
8.权利要求1的化合物，其中X为亚丙基。
9.一种组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
10.一种阻断KCNQ通道的方法，该方法包括给予需要这种治疗的患者有效量的权利要求1的化合物。
11.一种调节M电流的方法，该方法包括对M电流异常的患者给予有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
12.一种增强认知的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明包括作为KCNQ通道阻断剂的式I化合物。已知KCNQ通道阻断剂能提高实验动物的认知能力。本发明包括式I化合物的盐、溶剂合物、组合物及使用方法。
文档编号A61K31/506GK101056866SQ200580038742
公开日2007年10月17日 申请日期2005年9月9日 优先权日2004年9月15日
发明者K·W·吉尔曼, D·S·多德, J·E·小斯塔雷特, D·博基诺 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司