专利名称：：药物脂质组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物组合物和类药剂营养品(neutraceutical)组合物中活性剂的保护、溶解、稳定和递送。尤其是，本发明涉及两亲组合物和制剂，以及基于这些的活性剂递送体系。
背景技术：
：基于两亲物质的制剂在许多物质的递送中，尤其在向人体或动物体的体内递送中显示出相当大的潜能。由于两亲物质具有聚集形成极性和非极性区的极性基团和非极性基团，其能有效地溶解极性和非极性化合物。此外，通过两亲物质/结构剂(structuringagent)在极性和/或非极性溶剂中形成的许多结构具有相当大的极性/非极性边界区，在所述极性/非极性边界区可吸收和稳定化其它的两亲化合物。在两亲物质/水、两亲物质/油和两亲物质/油/水相图中，非层状区的形成是>^知的现象。这样的相包括液晶相和L3"海绵"相，所述液晶相例如为立方P、立方D、立方G和六角相，其在分子水平上是流体，但表现出明显的长程有序，所述L3"海绵，，相包含多处互连双层片(bilayersheets)的三维双连续网络，其缺少液晶相的长程有序。取决于它们的弯曲，这些相可被描述为正相(指弯曲朝向非极性区)或反相(指弯曲朝向极性区)。在脂质体系的自发弯曲接近零的情形下，结构典型地为层状，例如单层或多层嚢泡/脂质体，在自发弯曲是更负的或更正的情形下，胶束、立方相和六角相典型地占支配地位。非层状(例如液晶和L3)相是热力学稳定体系。也就是说，它们不是简单的将会分离和/或重新形成层、层状相或类似的亚稳态，而是混合物的热力学稳定形式。已经研究了层状体系和非层状体系用作食品、化妆品、营养品、诊断剂和药剂的栽体和/或赋形剂的特性，而就非层状体系的极性区和非极性区之间的高的内表面积而言，认为它们具有相当大的优势。这已引起对多非层状相相当多的研究，尤其是在控释制剂和用于溶解相对低溶解度的化合物方面。如上所讨论的，本体(bulk)的非层状体相是典型的热力学稳定体系。此外，该本体相可分散在极性或非极性溶剂中以在本体溶剂(bulksolvent)中形成非层状(尤其是液晶)相的粒子。这具有在4吏用本体不混溶相将产生问题的情形中例如在胃肠外应用中，应用本体非层状相的优势。通过这样的非层状粒子的分散体还可实现化合物释放特征的进一步控制。液晶或L3相可与过量溶剂处于热力学平衡或接近热力学平衡，并且可分散于非层状粒子的胶态的稳定分散体中。这样的粒子可以是完全(即热力学)稳定的，或可逐步降解的，从而控制与其一起配制的活性剂的释放特征。分散体的形成可以是自发的或作为机械力例如剪切或超声的结果.这些非层状粒子在活性剂递送中具有相当大的意义，并且已被提出用作许多这样的活性物的栽体。在溶剂例如水中形成非层状相的分散粒子的方法描述于US5，531，925中。这样的粒子具有非层状液晶或L3内相、和层状或L3表面相并且还可包含活性成分。通过例如向液晶或L3内相中添加表面相形成剂溶液、搅拌以形成粗分散体并打碎所得混合物的方法，可形成已知的液晶或L3内相的粒子。为了评定液晶相的存在，可利用小角X射线衍射(SAX)、冷冻透射电子显微镜(cryo-TEM)或核磁共振(NMR)镨研究测试预期的液晶物质。可通过光散射，尤其是利用激光光散射仪器测试分散粒子的粒度和粒度分布。希望含有活性组分的分散体，尤其是静脉内施用给人体或动物体的那些是胶态的，就是说它们的粒度不应该超过10nm，尤其不超过5fim，特别是不超过lnm。如果分散体内的粒子超过这个尺寸，那么该分散体可能不是胶态稳定的，当静脉内施用所述制剂时，具有相当大的引起栓塞的风险。而且，希望粒度分布较窄，以最大程度地控制任何活性剂的释放。在欲通过除了静脉内的方法(例如口服、肌肉内、皮下、直肠或通过吸入)施用粒子组合物时，所述粒子不必要是胶态的，但是提供良好表征的并且可重现的粒度分布仍然是有利的，以便控制所述粒子分解和/或活性剂释放的速度。粒子组合物的粒度还应该是稳定的，以储藏相当长的时间。如果粒度分布显著变化，那么可能会不利地影响组合物的有效传送速度(例如，由于任何活性剂的扩散和释放速度)。用于静脉内施用的胶态分散剂中粒度稳定性仍然是较关注的问题。如果这样的分散体的粒度分布不稳定(例如对于储藏和分布)，那么随时间推移可能形成大的粒子，并且当施用时是危险的。即使不是有直接危险，储藏不稳定性也会引起药代动力学、动力学和/或效力的显著变化。除了控制粒度，希望最大化处于需要的非层状相中的粒子的比例，以就负栽能力、保护性包封、控释、可重现性等而言使其有益的作用最大化。因此应该使层状粒子例如单层或多层囊泡的比例最小化。已知的形成非层状相的分散粒子的方法是高效的，但是通常产生相对宽的粒度分布和相当大比例的"杂质"层状囊泡粒子。增加制剂中破碎(fragmenting)剂和/或稳定剂(例如表面活性剂、共聚物和/或蛋白质)的比例或增加均化处理的能量输入可用于使粒度分布变窄但代价是层状粒子的比例增加。目前可用的或建议的非层状组合物的一个局限性在于它们通常依赖于脂质，当高的浓度时，所述脂质在体内不能很好地耐受。尤其是，如果高浓度施用时(特别是胃肠外)，常规使用的单酰基甘油(包括通常的单油酸甘油酯-GMO)可以是有毒的，其可是剂量限制性的。脂质载体的毒副作用的可能性还可将使用活性剂的适应症范围限制于高度严重的性质(highlyserousnature),其中可以耐受副作用的风险。因此，与广泛应用的组合物(例如包含GMO的那些)相比，可成形的并且作为粒子分散体稳定的、显示可预知的非层状相行为并且毒性降低(例如从溶血指数和/或急性毒性研究可见)的脂质组合物将是非常大的进步。如果这样的制剂是可成形的并作为胶态尺寸的粒子(例如0.05约2fim的直径)稳定，并且具有窄的、单峰粒度分布，那么将进一步有利。文献中发现很难提供稳定的特定的分散体，并且只有层状分散体稳定得可以储藏几天以上(Kamoetal.Langmuir19，9191-9195(2003))
发明内容本发明人出乎意料地确定了含有二酰基甘油(DAG)、生育酚、或二酰基磷脂酰乙醇胺(PE)组分、或其混合物、磷脂酰胆碱(PC)组分和非离子型稳定组分的至少3种两亲组分的混合物，能高效形成稳定的非层状分散体，并且能在体内显示出惊人的低毒性。第一方面，本发明因此提供粒子组合物，其包含a)5至90%的至少一种磷脂酰胆碱组分，b)5至90%的至少一种二酰基甘油组分、至少一种生育酚、或其混合物和c)1至40%(优选2至40%)的至少一种非离子型稳定性两亲物质，其中所有份数是相对于a+b+c的总重量以重量计的，并且其中组合物包含至少一种非层状相结构的粒子、或当与含水流体接触时形成至少一种非层状相结构的粒子。本发明的优选组合物另外包含至少一种如本文描述的活性剂，并且可包含溶剂(尤其是水或含水溶剂或溶剂混合物)。所述组合物还可包含适当的载体、赋形剂、填充剂、稳定剂和类似的组分。在进一步方面，本发明提供药物制剂，所述药物制剂包含至少一种本发明的组合物和至少一种药物可耐受的载体或赋形剂。在进一步方面，本发明提供治疗人或动物对象的方法，包括施用任选包含活性剂的本发明的组合物。在此方面，所述治疗方法尤其是治疗炎症和/或刺激(irritation)的方法，尤其是在体腔内，例如在胃肠道内。在又一进一步方面，本发明提供本发明的组合物在治疗中的用途，尤其是任选包含活性剂的本发明组合物在制备用于治疗炎症和/或刺激(尤其在体腔例如胃肠道中)的药物中的用途。本发明的三元两亲组合物包含至少一种PC组分(组分a)、至少一种DAG、至少一种生育酚、和/或至少一种PE组分(组分b)和至少一种非离子型稳定性两亲组分(组分c)。组分c将特别促进组合物的破碎。两亲组分(a+b+c)总重量的至少5%应当是组分a。优选组分a将是5至50%,并且更优选10至40%。相应地，组分b将是a+b+c重量的至少5%，优选20至85%,更优选30至75%。组分c应当是a+b+c总重量的2至40%，优选3至35%,更优选5至30%。在三元两亲组合物中，磷脂酰胆碱组分"a"主要由具有磷脂酰胆碱极性基团和两个通过酯键连接的非极性酰基链的脂质组成。如文献中一样，该组分在本文中指磷脂酰胆碱(PC)并且可由一种纯化合物组成，例如合成的二油酰基磷脂酰胆碱或，更优选是PCs例如源于纯化的天然源的PCs的混合物。PC是特别有利的组分，这是因为它是广泛并容易得到的并且可方便地从多种天然源中纯化。本发明能用天然源的产物包括混合的PCs有效作用，明显地优于某些其它的脂质组分，例如二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，所述二油酰基磷脂酰乙醇胺的提取和纯化更复杂或必须是合成的，这使得它们更难以工业规模生产和得到。典型地，从天然源提取的PCs将具有酰基链的混合物，并且该混合物将根据得到提取物的组织具有一些变化。肝脏PC，例如具有相对宽范围的酰基链长度(至少C16至C2。)，并且具有较大比例的饱和酰基和具有2个以上不饱和度的酰基。相比之下，大豆PC典型地主要包含含有0或2个不饱和度的Cw至<:18酰基。这使得本发明组合物的特征能通过选择适当的PC组分或其混合物而进行精细地改变。优选的PCs包括卵、心脏、脑、肝脏、尤其是大豆的PC(SPC)。在需要较高比例的饱和PCs时，也可氢化PC或其任何部分。由于本发明的PC组分优选是天然提取物，所以通常存在少量的非PC"杂质"。对于具有其它极性基团的脂质含量而言，PC组分的精确纯化水平将取决于待使用本发明组合物的具体应用.重要的因素在于应该通过选择适当纯度的组分保持所述组合物的相行为、非常高的稳定性和非常低的毒性。只要这些性能仍然是可接受的，那么PC的纯度将具有相对较小的重要性.然而，作为一般性的指导，PC组分通常含有不超过10wtY。的非PC极性基团。在一些实施方案中，非PC极性基团优选不超过5wty。，更优选不超过2wt/0。在本发明的组合物中，组分b)是二酰基甘油(DAG)、和/或生育酚。这些可由单一的、纯的二酰基甘油，或生育酚组成；可以是二酰基甘油、和/或生育酚的混合物；或可以是具有高含量二酰基甘油和/或生育酚的纯化的天然提取物。优选的二酰基甘油的酰基基团独立地具有10至24个碳原子，优选12至20个碳原子，最优选14至18个碳原子。饱和的和/或不饱和的酰基基团是适当的，但是优选具有一个、两个或三个双键的基团。所述酰基基团可以是相同的或不同的。高度优选的DAG是二油酸甘油酯(GDO)及其混合物。本文所用的术语"生育酴，，用于表示非离子型脂质生育酚，通常称为维生素E，和/或其任何适当的盐和/或类似物。适当的类似物将是具有相行为、稳定性和缺乏毒性的那些，这些性能是本发明组合物的特征，并且作为纯化合物在水中通常不形成液晶相结构。最优选的生育酚是具有下面结构的生育酚本身。显然，尤其是从天然源中纯化时，可能存在小部分非生育酚"杂质，，但是这将不足以改变有利的相行为、稳定性和无毒性。典型地，生育酚将包含不超过10wt。/。的非生育酚类似物化合物，优选不超过5wt。/。，并且最优选不超过2wt%。生育酴对于PC组分，组分b，例如二酰基甘油，和/或生育酚，可作为天然提取物提供。对于物质的可用性和可靠性而言，这具有显著的优势。然而，DAG组分是天然提取物，可能仍然存在少量的非-DAG脂质。对于PC组分，对于DAG组分纯度的至关重要的测试将是组合物具有本发明的有利的稳定性和无毒性。典型地DAG组分将具有不超过15wt。/。的其它脂质，优选不超过10%和更优选不超过5%。DAGs(如本文所述的)是优选的组分b)。组分b)的成分的优选组合是至少一种DAG(例如GDO)和至少一种生育酚的混合物。这样的混合物包括以重量计2:98至98:2的生育酚:GDO，例如10:90至90:10的生育酚:GDO，尤其是20:80至80:20的这些化合物。组分a和b的特别优选的组合是PC和DAG，其中两种组分具有至少50%C18:1(油酰)和/或50%C18:2(亚油酰)酰基。大豆PC和卵PC是特别优选的实例。这些的优选重量比在1:5至3:2，最优选2:5至4:5PC:GDO。脂质的生物活性的一种测量是其在水或含水溶液中的溶解度。具有相对高水溶解度的组分在溶液中维持溶解的脂质单体的较高平衡浓度，这可至少部分地是观察到的生物效应的原因。常用的"单油酸甘油"(GMO)，例如，在室温下具有10々M数量级的平衡水溶解度，并且在生理温度下更大。比较之下，优选的二酰基甘油和二酰基磷脂酰乙醇胺在室温下可具有不超过10-8或更典型地1(T9M的溶解度，优选5xlO^M和更优选1(T1()M或更少。最小的理想溶解度通常约10—15M。尤其是，在高度稀释时，非层状体系的稳定性将取决于脂质分子离开结构物质表面并扩散到溶液中的速度。因此，非层状粒子分散体的稳定性将直接与溶剂中单体的溶解度相关。组分c起破碎剂的作用，并且有助于粒子相行为的控制和稳定性以及促进和稳定非层状相破碎成粒子。组分c将以足够引起组合物破碎和/或稳定破碎的非层状相粒子的水平存在。这样的破碎可以是自发的或可能需要物理破碎例如通过剪切和/或超声。考虑到本文的实施例，本领域技术人员将亳无困难地评价任何组合物是否包含足够的破碎剂。一般而言，非离子型稳定性两亲物质"c，，是提高分散体稳定性的组分，尤其是作为胶态粒子的分散体。这些非离子型两亲物质的优选形式是接枝有聚环氧乙烷和/或聚环氧丙烷链的(或其共聚物)的非离子型脂质。这样的化合物是例如聚环氧烷接枝的脂肪酸、或取代的脂肪酸(尤其是羟基化脂肪酸)、聚环氧烷接枝的脂质或多羟基化合物，所述多羟基化合物具有接枝到一个或多个(优选全部)醇部分的聚环氧烷基团并且具有连接到一个或多个所述聚环氧烷链的相反末端的一个或多个脂肪酸链。实例包括硬脂酸聚乙二醇(PEG)酯、二硬脂酸PEG酯、月桂酸PEG酯、油酸PEG酯、多乙氧基化的蓖麻油、PEG-DOPE、PEG-(4-羟基硬脂酸酯)(Solutol)、PEG-山梨聚糖-单月桂酸酯(Polysorbate20或21)、PEG-山梨聚糖-单棕榈酸酯(Polysorbate40)、PEG-山梨聚糖-单硬脂酸酯(Polysorbate60或61)、PEG-山梨聚糖-三硬脂酸酯(Polysorbate65)、PEG-山梨聚糖-单油酸酯(Polysorbate80或81)、PEG-山梨聚糖-三油酸酯(Polysorbate85)、PEG-山梨聚糖-单异油酸酯(Polysorbate120)和琥珀酸d-a生育酚基聚乙二醇1000酯(维生素ETPGS)。PEG链可通过酯键或醚键适当地连接到其它两亲物质组分上。典型地，组分c的分子的聚环氧烷总含量将不超过50个单体，优选不超过30个单体。最优选的是Polysorbates20和80、solutol、琥珀酸d-a生育酚基聚乙二醇1000酯(维生素ETPGS)和多乙氧基化的蓖麻油。本发明人现在已经确定非层状粒子分散体的稳定性显示出对所用的稳定剂类型的相当大的依赖性。尤其是，上述分散剂是特别优选的，这是因为已经发现高分子量的表面活性剂对粒子分散体的稳定性显著小于较低分子量化合物所显示的稳定性。因此，在一个实施方案中，组分c)应当包含或优选基本上由或由分子量低于10,000道尔顿，优选低于8,000道尔顿并更优选低于5000道尔顿的表面活性剂组成。相似地，组分c)应当优选不包含嵌段共聚物表面活性剂，尤其是分子量超过上述范围的那种。这是特别令人惊讶的，因为较高分子量的表面活性剂已经显示出对于稳定层状形式的相关组合物是有效的。本发明的一个重要方面在于组合物可配制成本文所述的包含助溶剂的预浓缩物。这些浓缩物尤其适于在胃肠外应用中用作控释体系。在此用途中，c/a+b+c之间的最可用的比是1至30%的组分c，更优选3至25%。对于意欲在约1周时间释放的组合物形成的储库，最优选的范围是3至10%c。本发明的组合物的两亲组分可基本上由，或仅仅由组分a)、b)和c)组成(如果是两亲的，加上任何活性剂)。在该实施方案中，至少95%、优选至少98%和最优选实际上100%的两亲组分将是这些中的一种。作为替代，另外的、任选的、两亲组分d)可以以a)+b)+c)+d)的重量计，以至多10%的量存在，优选至多8%,更优选至多5%。这种组分d)可以是任何适当的两亲物质，例如天然或合成的脂质、或其衍生物或类似物。特别优选组分d)是离子型脂质，例如脂肪酸或其生物可耐受的盐。本发明的组合物包含非层状粒子、或是在与含水流体接触时形成这样的粒子的组合物。这样的流体可以是用于递送至对象的流体(例如水或无菌盐水)或可以是体液，尤其是胃流体、肠流体、粘膜表面的流体、血液或细胞间流体。本文所用的术语"非层状"用于表示立方、六角、L2或L3相结构或其任何组合，与如在层状相或脂质体/嚢泡中发现的层状结构相反。在粒子被描述为具有非层状相或结构时，这表示至少粒子内部具有该结构。许多这样的粒子将具有两个不同的区域，内部区域和周围表面区域。所述表面区域，甚至在"非层状，，粒子中可以是层状的或晶体，并且可以是包括高度有序的晶体层、液晶相和事实上无序的流体层的任何相。本文所用的术语"层状粒子"是指囊泡状粒子(例如脂质体)，其特征在于它们包含两亲物质的一个或多个外部的层状双层，围绕内部的溶剂室。在本发明的一个方面中，所述组合物包含非层状粒子。这表示本发明的粒子(优选胶态)中，至少50%，优选至少75%,最优选至少85%(如通过体积测量的)是非层状的(例如通过激光衍射结合冷冻-TEM或SAXS确定的)。在本发明的一个替代方面中，所述组合物在与含水流体接触时形成非层状粒子。这表示在与含水流体接触时(如本文所述的)，至少50%,优选至少75%，最优选至少85%的粒子(如通过体积测量的)变成非层状粒子。在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物包含或形成六角和/或L3反相粒子。最优选组合物包含或形成L3相粒子。L3,又称为"海绵，，相缺少真正液晶相的长程有序，而是由多处互连的脂质双层的片组成，其中这些"互连，，不采用立方液晶结构中所见的有序排列。在一个替代的又特别有利的实施方案中，本发明的组合物可形成12或L2非层状相。所述12相是具有不连续含水区域的立方液晶反相。该相在活性剂的控释中特别有利，尤其是与极性活性剂例如水可溶性活性物结合时。所述L2相具有相似的优点并且处于所谓的"反胶束"相中，所述"反胶束"相具有围绕离散的极性核的连续疏水区。对于脂质的许多组合，仅存在某些非层状相，或以任何稳定状态存在。本发明的一个令人惊讶的特征是本文描述的组合物经常表现出非层状相，所迷非层状相不与组分的许多其它组合一起存在。因此，在一个特别有利的实施方案中，本发明涉及具有组分组合的组合物，当采用含水溶剂稀释时所述组分的组合存在12和/或1>2相区。通过用含水溶剂简单地稀释组合物、并通过本文描述的方法研究所得的相结构，可容易地测试任何特定组合中存在或不存在这样的区域。在本发明的组合物中配制活性剂时，所述活性剂将通常对结构剂的相行为具有影响。例如，某些活性剂(例如环孢霉素A)与一些结构剂相比引入更大的负弯曲，在高浓度时可引起高度负弯曲相的形成，例如反胶束L2相而不是立方或六角液晶相。不过，通过与具有较小负性自发弯曲的组分a、b和c的混合物进行配制，可将这样的活性剂配制成例如六角反相。通过此方法，整体混合物提供适当的负弯曲以能在本发明的组合物中使用。本领域技术人员能釆用标准的方法来评价任何特定结构剂(或其与其它组分的混合物)的自发弯曲度、或包含活性剂对此的影响。这可通过如下进行，例如通过研究水中每种结构剂的本体相行为，并随后改变所含活性剂的浓度进行研究。通过本文所示的任何方法(例如偏振光、SAXS、冷冻-TEM等)和对于每种情况选择组分的适当混合物，可以分析所述相。在一些情况下，在活性剂对混合物的相行为影响显著时，所选的结构剂本身可能不提供理想的非层状相(例如可具有太小或太大的自发弯曲)，但是仅在与活性剂进行配制时会产生该相。因此，在添加活性剂时，平衡相可从例如立方变化成六角液晶相。在一个优选方面，本发明的组合物包含至少一种活性剂。适当的活性剂包括人类和兽用药物和疫苗、诊断剂，"替代的，，活性剂例如植物精油、提取物或芳香剂、化妆剂、营养物、食物添加剂等。适当药物的实例包括抗菌剂例如p-内醜胺或大环肽抗生素、抗真菌剂例如多烯大环内酯类(例如两性霉素B)或唑类抗真菌药，抗癌和/或抗病毒药物例如核苷类似物、紫杉醇以及衍生物，抗炎药例如非甾体类抗炎药，心血管药物包括降低胆固醇和降血压药，止痛剂，麻醉剂，抗抑郁剂包括血清素吸收抑制剂，疫苗和骨调节剂。诊断剂包括放射性核素标记化合物和造影剂包括X-射线、超声和MRI对比增强剂。营养物包括维生素、辅酶、食物添加剂等。用于本发明的活性剂通常不是本文描述的任何组分a、b或c。其它优选的活性剂包括胰岛素和胰岛素类似物，生长激素例如人生长激素(hgh),免疫抑制剂例如他克莫司和环孢霉素A,肽类药物例如本文描述的那些，包括善得定、鲑鱼降钙素、去氨加压素、生长激素释放抑制因子，抗体和抗体片段，核酸包括反义和干扰核酸(例如siRNAs)和疫苗。在本发明的一个优选方面，本发明的组合物使得在暴露于含水流体时形成I2或L2相、或其混合物，并在组合物中包含极性活性剂。特别适当的极性活性剂包括肽和蛋白质活性物，包括下述列出的那些。在此方面特别有意义的是肽类善得定和其它生长激素释放抑制因子相关的肽，极性活性氯己定(例如二葡萄糖酸氯己定或氯己定二盐酸盐)和二膦酸盐(例如伊本膦酸钠、唑来磷酸(zoledronate)、阿仑膦酸盐、帕米膦酸钠、替鲁膦酸钠等)。包含在本发明任何适当方面的一类特别适当的活性剂是肽/蛋白质活性物。这些包括激素和激素衍生物例如生长激素、生长激素释放抑制因子(和类似物)、降钓素(人或鲑鱼)、催产素、促黄体激素释放因子(和衍生物例如醋酸亮丙瑞林、性瑞林和曲普瑞林)、vassopresin(和衍生物例如去氨加压素和苯赖加压素)、a和p促滤泡素、人绒毛膜促性腺激素-P、促曱状腺激素-a、胰泌素(例如猪)、舒緩激肽、低血压组织激素、胰島素-a和胰岛素-P;抗病毒、抗菌和抗真菌肽类包括干扰素-al/13、千扰素-a2、干扰素-P、干扰素-y(包括重组形)、鲎肽素(tachyplesin)i、促吞噬素(tuftsin)、马加宁i和ii、伸展肽(indolkidin)(例如牛)、protegrin(例如猪)、polyphemusini和ii、多粘菌素b、短杆菌肽s;白介素(ils)包括il陽lct、血细胞生成素(hematopoietin)-1、il-lj3、catabolin、il-2、t-细胞生长因子(tcgf)(重组白细胞介素-2)、il-3、造血细胞生长因子、il-4、b-细胞刺激因子、il-5、t-细胞替代因子、il-6、b-细胞刺激因子、il-7、il-8、中性粒细胞激活剂、il-9、t-细胞生长因子p40、il-10、细胞因子合成抑制因子、il-ll、脂肪形成抑制因子、il-13、il-15、il-17、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原8、il-18、干扰素Y诱导因子、il-19、黑色素瘤分化相关蛋白质样蛋白质、il-20、四a螺旋细胞因子zcyto10、il-24、黑色素瘤分化相关蛋白质7、il-26;以及其它的肽和蛋白^，包括细胞间粘附分子1、pneumadin、阿替普酶、白介素-l受体拮抗剂、gmcsf、非格司亭(g-csf)、来匹卢定、贝卡普勒明、ospa、avicine、tubulysinsa-f、contakuling(cgx隱1160)、aconotoxin样肽(见WO02/079236)、和二曱双胍。在本发明的治疗方法中，以及在相应治疗用途和药物生产中，活性剂不总是必需的。尤其是，脂质，特别是磷脂例如PC已被暗示为本身对某些病症(包括下述那些)的治疗非常有益。不被任何理论约束，认为适当的脂质例如本发明制剂中的那些，在身体的许多结构例如许多体腔的衬膜(linings)和关节的接触表面之上和周围形成保护层。这些层可用于保护免于多种化学剂和生物剂的粘附和攻击(例如在胃表面上和GI道的衬膜)，可起到润滑剂的作用(尤其在关节而且至关重要地也在许多内部结构例如心脏和肺周围的衬膜和膜上)，并且另外通过允许脂质交换和不需要的膜结合剂和膜溶解剂的稀释可有助于细胞壁的修复。组合物的脂质性质也形成不需要的炎性脂肪酶例如礴脂酶如磷脂酶A2(PLA2)的无害底物。在本发明的治疗方法和相应用途的替代实施方案中，适当的活性物可作为单一的有益剂被包含，或用以补充适当脂质组分的效果。适当的活性物将典型地适用于治疗炎症和/或刺激，例如甾体和非甾体抗炎药和局部免疫调节剂。这样的试剂的实例是^^知的并且包括皮质类固醇例如泼尼松、曱基泼尼松和氢化可的松，以及非甾体抗炎化合物的衍生物例如千达明、朴热息痛、布洛芬和水杨酸衍生物包括乙酰水杨酸盐和5-氨基水杨酸盐。炎症通道的局部抑制剂也是适用的，包括抗原识别抑制剂曱氨蝶呤、硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤和磷脂酶抑制剂例如PLA2抑制剂。在上下文中，值得注意的是本发明的组合物适用于关节内施用到滑液中，其中磷脂除了是控释栽体以外，具有已知的关于关节润滑的有益作用。通过参照其已知剂量，考虑到施用途径，将确定活性剂的适当负载，与比已知制剂相比，本发明的组合物可提供更大的活性剂的生物吸收。本发明的组合物的一个特别有利的方面在于可引入非常高水平的活性剂。特别是，包含一定比例水或助溶剂(本文所述)的组合物在溶解高水平的多种类型活性剂中是非常有效的。因此，组合物可包含至少2%的活性剂，优选至少5%并且更优选至少10%的活性剂。有利地，可引入最多至20wt。/。的活性剂。本发明基于两亲物质的粒子(包括由本发明组合物形成的或可形成的那些)也可需要用表面活性剂(尤其是聚合物)改性，例如淀粉或淀粉衍生物、含有环氧烷残基的共聚物(例如环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物)、纤维素衍生物(例如羟丙基曱基纤维素、羟乙基纤维素、乙基幾乙基纤维素、羧甲基纤维素等)或其接枝的疏水改性衍生物、阿拉伯胶、疏水改性聚丙烯酸或聚丙烯酸酯等。表面活性聚合物也可对粒子表面具有功能性影响，例如，为了将粒子选择性结合或靶向到其理想的作用位点。特别是，聚合物例如聚丙烯酸、透明质酸、结冷胶或壳聚释可用于提供粘膜粘附性粒子。因此，这样的粒子将趋向于保持局部化，因此增加对活性剂释放的空间控制。含有这样的表面改性粒子的本发明组合物形成本发明的另一个实施方案。在胶态组合物中，平均粒度典型地在0.1至0.6jim范围内，例如通过光散射法(例如激光衍射)测定的。优选地，不超过1%的粒子将在0.05至1.5^im的范围以外，更优选地，不超过0.1%的粒子将在此范围以外，并且最优选在此范围以外没有可检测比例的粒子(通过激光衍射)。在非胶态制剂中，平均粒度将典型地在10至200pm范围内。此外，本发明的一个非常显著的优点是胶态制剂对于环境温度下长期储藏典型地是物理稳定的。这样的制剂将在室温下至少10天、更典型地至少3个月、优选至少6个月和更优选12个月或更长时间的时期内，就相行为、粒度和粒度分布而言，基本上是稳定的。相比之下，已知的相似粒度的分散体在室温下粒度稳定少于10天(见例如Kamoetalsupra)。这是本发明含有组分a+b+c的组合物的特殊优点，这是因为含有组分a+b而缺少组分c的组合物对于储藏通常较不稳定。如果在储藏期间平均粒度增加不超过两倍，可认为粒度分布对于储藏是基本上稳定的。优选地，在储藏期间平均尺寸增加应不超过50%，更优选不超过20%。相似地，在储藏期间，半峰高时分布宽度应优选增加不超过50%，更优选不超过20。/。，最优选不超过10%。在分布为单峰的情形下，应优选在储藏期间仍然是单峰的。在一个特别优选的实施方案中，在上述储藏期间本发明组合物的粒度分布的平均粒度和半峰高时粒度分布宽度的改变不超过10。/。并且仍然是单峰的。在胶态分散体用于静脉内或动脉内施用时，粒度分布在储藏和使用期间稳定是特别重要的。含有甚至相对少的非胶态粒子组分的组合物可引起栓塞，或在直接施用到血流中时至少导致不可预期的释放速度。相似地，活性剂的控释可取决于通过任何其它途径施用的组合物中的可靠的粒度分布。希望药品、诊断品和兽用品在数月的储藏中也是稳定的或者所述产品的成本和可得到性显著地受到不利影响。在本发明另外的重要和特别优选的实施方案中，本发明的液体组合物可制备成溶剂混合物。这样的液体前体将包含组分a、b、c、助溶剂和任选的活性剂。例如，所述包含活性剂的液体前体可填装在胶嚢中，并且当与GI-流体接触时形成非层状粒子。相似地，在注射之前可将流体前体供应到用于分散于流体(例如等渗盐水)的安瓿中、或可直接注射并在与体液接触时在体内形成非层状粒子。最重要的是，本发明人出乎意料地发现通过改变组分c的含量，可能从数小时到最多至数周调整体内释放持续时间窗。此外，可避免高的初始药物浓度，因此降低了潜在的局部和全身副作用。一般助溶剂应该是可与水混溶的或至少部分可溶于水的，并且应该在将使用组合物的应用中是可耐受的。具有1至6个碳原子并且优选至少一个氧原子取代基的有机溶剂及其水溶性聚合物是优选的。适当的助溶剂种类是醇(包括多元醇)、酮、酯、醚及其聚合物。典型的助溶剂是乙醇、异丙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、PEG400和甘油。乙醇是特别适合的。可将溶剂添加到总脂质的最高约10至20%(以重量计)的水平。通过在溶剂(例如含水溶剂)中制备组分a、b和c的分散体，可形成本发明的组合物，然后采用一个或多个加热和冷却循环任选地处理分散体。在任选的加热处理循环之前，将包含组分a、b和c的粒子分散体形成预制剂。通过确定的方法，例如本发明实施例和US5,531,925、WO02/02716、WO02/068561、WO02/066014和WO02/068562中描述的那些可制备该预制剂，并且该预制剂本身可以是本发明的组合物。这些的公开内容和此处引用的所有参考文件在此通过引用作为参考。这些方法包括i)将两亲物质/水液晶相(例如在水中的组分a)添加到破碎剂(例如组分b和/或c)的含水溶液中，或使得混合物自然破碎或采用例如机械搅拌、涡旋、转子定子(roto-stator)混合、高压均质化、微流化(microfluidisation)和/或超声来加速处理；或ii)将a+b+c的混合物(任选地包含至少一种生物活性剂)添加到溶剂(例如含水溶液)中并直接搅拌。可制备(尤其从液晶相中)含有活性剂的分散体的另一个方法是通过溶解在超临界二氧化碳(SC-C02)或适于溶解和降低组合物粘度的作为替代的处理溶剂，例如低级醇(例如甲醇或乙醇)中。尤其是，例如本体立方或六角相的液晶相，通常是高度粘性的并可能难于处理和混合。因此，如果将液晶相制备成本体液体并随后负栽活性剂，那么难以实现需要使得活性剂均匀分布的混合。在压力/温度相图(典型地在室温或以上和150巴或更大压力下)的超临界区，二氧化碳形成非常有效的溶剂并可用于降低液晶相的粘度，并促进与活性剂的有效混合和负载。然后，可除去所述SC-C02(例如通过降低压力)，并将负栽的本体相分散在溶剂中，如上所述。因此，在形成活性剂负栽的分散液晶相(尤其是本发明的那些)中使用SC-C02构成本发明的另一方面。可通过一个或多个(优选一个)加热和冷却循环控制本发明粒子制剂的相行为和尺寸分布。这样的循环可用于将层状粒子转化成非层状形式，和/或用于降低粒度分布。粒子的稳定性也可通过此方法改进。加热循环使存在或不存在活性剂的组合物升高到足以使得至少部分粒子在冷却到环境温度时转化成非层状相的温度。这将典型地包括加热到约90至150'Cl至30分钟，随后冷却到环境温度。更典型的加热循环将包括在冷却之前加热到约100至120'C2至20分钟。最适当的条件将在不同的组合物之间细节性变化，但是本领域技术人员会容易地确定。在加热循环处理中，平均粒度通常略微增加而粒度分布降低。在另一方面，本发明因此也提供用于形成非层状粒子的方法，所述方法包括形成混合物，所述混合物包含a)5至90%的至少一种磷脂酰胆碱组分，b)5至90%的至少一种二酰基甘油组分，至少一种生育盼或其混合物，和c)2至40%的至少一种非离子型稳定性两亲物质，其中所有部分是相对于a+b+c重量总和以重量计的，并将所述混合物分散在含水流体中。该方法优选地也包括至少一个如本文所述的加热和冷却循环，含水流体可以是水、适于注射的含水溶液、体液或如本文所述的任何其它适当的流体。混合物可完全由两亲物质a-c组成或也可包含其它的组分例如活性剂和/或水可混溶的溶剂，如下述实施例中举例说明的。该方法也任选地随后具有干燥步骤(例如喷雾千燥或冷冻干燥)，从而将组合物形成为粉末形式。将优选从一系列冷冻-透射电子显微镜粒子图像评价非层状形式粒子的存在，优选显示20个以上，优选30个以上并最优选至少50个粒子的样品。也可通过X-射线散射试验评价非层状粒子的存在。由于加热处理方法可用于将层状粒子转化成非层状形式，所以预制剂粒子不必要是非层状的。因此，任何熟知的将脂质配制成嚢泡的方法可用于产生本发明加热处理方法中使用的预制剂。适当的方法包括，例如，超声或挤出(例如通过聚碳酸酯膜)。这样的方法将是适当领域中的技术人员熟知的。优选地，应配制预制剂使得在环境温度下热力学稳定状态是非层状的，这一般将是由于组分a、b和c的具体选择及其比例造成的情形。作为替代，所述非层状形式可以是热力学亚稳定状态。在存在活性剂时，在加热循环之前和/或之后，可将所述活性剂引入到粒子中。在使用一个以上加热循环时，可在循环之间引入活性剂。在活性剂热敏感的情形下(例如肽或蛋白质)，优选在加热循环完成之后引入活性剂。相比之下，在活性剂对加热循环方法稳定的情形下，此方法(存在活性剂的加热循环)可用于提供非常高的活性剂负载水平，其长期保持稳定。粒子(可已加热处理或可随后加热处理)可浓缩(例如超滤或透析)和/或干燥，例如通过喷雾干燥、流化床干燥或冷冻干燥。在干燥粒子的情形下，干燥处理随后可为通过单次或重复的聚集和粒化步驟扩大粒度。如此形成的浓缩的、干燥的和/或聚集的粒子制剂可如此使用，或水合和/或分散以得到适用于递送活性物质(尤其在体内)的非层状粒子分散体。这样的浓缩的、干燥的和/或聚集的粒子制剂，和由其再悬浮/水合得到的分散体构成本发明的另一个方面。可再悬浮本发明的干燥(其指功能上干燥而不是完全不含溶剂)粉末组合物，以在适当(尤其是含水的)流体中得到胶态或非胶态分散体。作为替代，所述干燥组合物可溶解在如本文所述的适当助溶剂中并施用，从而在与体液接触时在体内形成非层状结构。本发明的这些方面尤其适于肌肉内和/或皮下注射并可形成持久的非层状结构，活性剂可在数天或数周的时期内从所述持久的非层状结构中緩慢释放出来。这样的緩释制剂可产生于本发明任何适当的组合物，但是尤其适于从再悬浮的粉末中产生。通过在本发明的组合物中使用聚合物试剂可制备半固体(例如凝胶、蜡状固体)组合物。这样的半固体前体将包含如本文所述的本发明的组合物和另外的至少一种聚合物凝固剂。典型地，这样的组合物包含组分a、b、c、聚合物试剂、任选的助溶剂和任选的活性剂。所述半固体前体通常是可通过加热液化的，并且例如可填装到胶嚢中、模制等。可再悬浮本发明的半固体组合物，以在适当(尤其是含水的)流体中得到胶态或非胶态非层状粒子分散体。作为替代，当与含水的体液例如GI-流体接触时，形成非层状结构。聚合物凝固剂优选是生物可耐受的聚合物，优选熔点在35至100'C，更优选在40至95'C，最优选在45至90'C。特别优选的聚合物试剂是聚乙二醇(PEG)，其摩尔质量在950至35000范围内，最优选1000至10,000。PEG4000是特别优选的实例。本发明的制剂包含至少一种本发明的组合物和至少一种适当的载体或赋形剂。在制剂是药物制剂的情形下，所述栽体或赋形剂将是药物上可耐受的。采用常规的药物载体、稀释剂和/或赋形剂例如含水载体(例如注射用水)、粘合剂、填充剂、稳定剂、渗透压调节剂、抗氧化剂、起泡剂、pH緩沖剂和调节剂、粘度调节剂、甜味剂、润滑剂、乳化剂、调味剂、包衣剂(例如抵抗胃液的包衣)等可配制组合物。包含本发明组合物和至少一种药物可接受的载体和/或稀释剂的制剂可配制成任何公知的剂型，包括作为液体中的悬浮剂、粉末、片剂、胶嚢、包衣胶嚢(coatedcapsules)、包衣片剂、气雾剂、栓剂、滴剂、霜剂、透皮贴剂、喷雾剂等。在本发明的组合物已干燥的情形下，在施用之前，这可以以适当的形式(例如粉末)配制，以再悬浮于适当的介质(例如纯化水或生理等渗溶液)中。可通过任何适当的方法包括口服、眼用、吸入、胃肠外(例如通过肌肉内、皮下或静脉内注射或输注)、局部、直肠等，来施用制剂和药物组合物。胃肠外组合物是优选的，这是因为本发明提供高稳定性(在粒度和相结构方面)和非常低的胃肠外毒性的显著的组合。然而，局部用組合物也是非常有效的，泵喷雾(pump-spray)分散体或加压的喷雾分散体可用于皮肤、鼻腔和口内(尤其是含服(buccal))应用。作为浓缩的分散体或固态栓剂的直肠施用也是非常适合的。涉及炎症或刺激治疗的本发明的制剂、组合物和方法特别适于解决体腔内炎症和/或刺激。因此，在此方面，向体腔内施用是非常适合的并将通过适于待治疗腔的方法进行。漱口剂，例如，可适于口服或口腔，而GI道的其它部分可通过口服制剂和直肠制剂适当地治疗，所述口服制剂包括分散体和千燥的预制剂，所述直肠制剂例如为灌肠剂或栓剂。洗剂(Rinses)和pesseries类4以地适于阴道递送。本发明的组合物非常适于治疗体腔内炎症，这由于非层状相的高度生物粘附性质和所得的持久的作用。制剂包含或分散成非层状粒子的能力以及组分的固有安慰性和高度的生物相容性也是重要的，然后所述非层状粒子容易地传输和分布在应用部位的周围。因此，本发明的治疗方法和相应的用途最适用于例如由创伤或擦伤引起的炎性疾病和炎症。尤其适合的是感染至少一个体腔的炎性疾病。GI道的疾病非常适合采用本发明的组合物进行治疗，特别是炎症性肠疾病包括Crohn's病和溃疡性collitus。相似地，也可使用在手术期间应用于体腔，以利用制剂的特性。因此，例如通过喷雾或涂敷可将它们直接应用于减轻源于或手术期间暴露的炎症，也用于降低手术处理組织的"粘连，，和/或在不希望的部位形成粘附/桥连的倾向。本发明组合物的特别优点是它们显著低的毒性，尤其是当胃肠外施用时。特别是，当通过静脉内注射施用时，本发明的组合物可显示显著低的急性毒性。在一个优选的方面，本发明因此提供以至少200mg/kg体重，优选至少600mg/kg和更优选至少lg/kg体重的水平静脉内注射给大鼠时，显示无急性毒性的本发明組合物。如上所述，本发明组合物的另一个关键优点在于它们可用于产生"短期"储库型组合物。尤其是，活性剂的速释制剂是常见的，并且包衣等有时可用于提供在最高达约12小时的时期内释放活性剂的制剂。相比之下，长效"储库型"注射剂典型地包含聚合物例如聚乳酸-共-羟基乙酸的溶液或悬液，或通过渗透压驱动的植入身体的物理泵。这些方法典型地提供一个月或以上时间的释放，并典型地需要复杂的制备和/或施用。相比之下，很少方法可如例如手术后镇痛或抗生素期间所需的在1至30天时期内，尤其是1至14天时间内，最优选2至7天时间内释放活性剂。本发明的组合物具有以其特定组成提供的一个或更多下述有利特性。它们提供很少需要或不需要制备的即注射型组合物；它们避免了储库型产品典型地需要的冗长的制备和施用；它们可直接由含有组合物的预填装注射装置注射(其也构成本发明的一个方面)；它们稳定储藏，如上所述；它们可通过细孔针(例如小于20号，优选23号或更小，更优选27号或更小)注射；它们可有效地肌肉内或皮下或腔内注射；可引入高含量水平的活性剂(如本文所述)；特别有利的短期储库是包含本发明组合物和GLP-1或其类似物或衍生物的那种(优选剂量在0.1至20mg)，用于皮下或肌肉内注射。这样的储库可提供GLP-1类似物在2至14天时间内，优选5至10天时间内的持续释放。这样的组合物的最适当的用途会是治疗糖尿病(尤其是II型)或生产用于这种用途的药物。胰高血糖素样肽(GLP-1)是强效的葡萄糖调节激素，其由小肠L细胞响应于营养物摄取以及神经和内分泌刺激而释放到循环中。结构上，GLP-1是MW是4.2KDa的37个氨基酸的肽，具有在不同种类之间高度保守的序列。GLP-1涉及通过包括增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌和生物合成，并抑制胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄入的作用调整葡萄糖体内平衡。GLP-1刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素释放的能力是葡萄糖依赖性的；因此，GLP-1施用的低血糖风险是低的。GLP-1也通过包括刺激P-细胞增殖和再生以及抑制P-细胞凋亡的机制，增加糖尿病临床前模型中的P-细胞量。动物和人中的研究显示GLP-1也可在心血管体系中起到保护性作用。GLP-1的联合作用已对将该肽用作治疗2型糖尿病的治疗剂产生了实质性意义。然而，天然GLP-1的治疗潜能受到其非常短的血浆半衰期(低于2分钟)的限制。这由于蛋白水解酶二肽酰肽酶(DPP)-IV和肾清除造成的。因此，长效、DPP-IV-耐受的GLP-1类似物已被开发用于临床使用，包括exenatide(Byetta，Amylin-Lilly)、liraglutide(NovoNordisk)、CJC-1131(ConjuChem)、AVE010(ZealandPharma-Sanofi-Aventis)、LY548806(Lilly)、和TH-0318(TheraTechnologies)。所有这些是每日一次或每日两次施用的产品；控释(1周)exenatide产品(Alkermes-Amylin-Lilly)目前处于临床研究中。这些GLP-1模拟物以与天然GLP-1类似的亲和性结合GLP-1受体并产生等同于天然GLP-1的那些的生物作用，但耐受DPP-IV-介导的失活和肾清除。这些化合物能在体内更长时间内起到更持久的GLP-1-样活性。延长天然GLP-1作用的替代治疗方法是抑制DPP-IV活性，从而防止GLP-1降解。正在评价几种抑制DPP-IV活性的口服活性剂用于治疗2型糖尿病。在一个另外的方面，本发明提供用于以悬浮剂形式制备本发明组合物的试剂盒，所述试剂盒包含至少一种粉末形式的本发明的组合物，和任选地和优选地将粉末悬浮在含水流体中的说明书。现在参照下迷非限定性实施例和附图，进一步举例说明本发明，其中图1显示加热处理之前和之后分散的非层状SPC/GDO/P80样品的粒度分布。图2显示加热处理之前和之后，分散的非层状SPC/GDO/P80样品的粒度分布。图3显示加热处理之前和之后，分散的非层状SPC/GDO/P80样品的冷冻-透射电子显微镜照片。图4显示加热处理之前和之后，分散的非层状SPC/GDO/SolutofHS15样品的丰立度分布。图5显示加热处理之后，分散的SPC/GDO/SolutolHS15的冷冻-透射电子显微镜照片。图6显示加热处理之前和之后，浓缩的分散非层状SPC/GDO/P80样品的粒度分布。图7显示制备后并在25'C储藏2个月后，分散的非层状SPC/GDO/P80样品的粒度分布。图8显示制备后并在25'C储藏2个月后，分散的非层状SPC/GDO/P80样品的粒度分布。图9显示在两个不同异丙酚-两亲物质比负载麻醉剂异丙酚的分散非层状SPC/GDO/P80粒子分散体的粒度分布。图10显示在大鼠中静脉内施用后异丙酚的血浆浓度。图11显示分散的非层状SPC/a-生育酚/维生素ETPGS样品的粒度分布。图12显示分散的非层状EPC/GDO/P80样品的粒度分布。图13显示加热处理之前和之后，分散的非层状样品SPC/GDO/P80的冷冻-透射电子显微镜照片。图14显示加热处理之前和之后，分散的非层状样品SPC/GDO/P80的冷冻-透射电子显微镜照片。图15显示在大鼠中皮下施用后善得定的血浆浓度。图16显示在大鼠中皮下施用后善得定的血浆浓度。缩写SPC-大豆鳞脂酰胆碱，得自LipoidGmbH,GermanyGDO-二油酸甘油酯，得自Danisco，DenmarkP80=Polysorbate80，得自Apoteket，SwedenSolutolHS15=聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，得自BASF,Germany冷冻-1￡]\1=冷冻-透射电子显微镜PPF-异丙酚，得自Sigma誦Aldrich，SwedenEPC-蛋砩脂酰胆碱，得自LipoidGmbH,GermanyDOPE-PEG(5000)-二油酰基磷脂酰乙醇胺聚乙二醇5000，得自AvantiPolarLipids,U.S.A.CMC-羧曱基纤维素(钠盐)，得自Sigma-Aldrich，SwedenPVP二聚乙烯吡咯烷酮，得自ISP,U.S.A.PEG=聚乙二醇，得自Merck,U.S.A.实施例l-非层状反相纳米粒1.1-非层状分散体的制备通过混合2.125gSPC/GDO40/60wt/wt混合物(通过在乙醇中混合脂质并随后蒸发溶剂形成)和0.3826gP80形成非层状(两亲物质>80wt%)和层状(两亲物质的〈20wt。/。)粒子的分散体。通过在70。C加热5分钟并涡旋来在分子水平混合所述组分。将熔融的均匀脂质(2.012g)逐滴加入到38.01g去离子水中。将所得的粗分散体置于振摇台上(350rpm)并振摇24小时，以得到混浊的均匀分散体。采用激光衍射(CoulterLS230)测量粒度。发现尺寸分布是窄的和单峰的，平均粒度为95nm。1.2-加热处理在实施例1.1中制备的分散体上进行任选的加热处理循环。将实施例1.1中产生的分散体样品(25mL)高压灭菌(125t:，20分钟)并冷却至室温。粒度分布是窄的，平均粒度增加到137nm，当采用冷冻-TEM分析时，仍然更大比例的粒子显示非层状特征.图1显示加热处理之前和之后的粒度分布。组分aSPCbGDOcP80制剂a:b:cabc介质水相温度时间相wt%wt%之前。C分钟之后i33.9:50.8:5.0去离子水95非层状12520非层状15.3实施例2-其它的组合物通过实施例1.1和1.2的方法制备第二组合物，来评价添加较高浓度稳定剂的影响。通过在70'C加热5分钟并涡旋来在分子水平混合SPC和GDO(40/60wt/wt)(2.017g)和P80(0.514g)的溶液。将熔融的均匀脂质(2.006g)逐滴加到38.00g去离子水中。将所得的粗分散体置于振摇台上并振摇24小时，以得到混浊的均匀分散体。其后根据实施例1.2加热处理分散体。发现加热处理之前和之后的尺寸分布是窄的和单峰的，平均粒度分别是88和129nm。如图2所示，加热处理也使得粒度分布变窄。图3显示加热处理之前和之后从样品得到的冷冻-TEM照片。冷冻-TEM结果清楚地证实尺寸一致的非层状纳米粒的形成，其中所述尺寸一致的非层状纳米粒子包含无序的多处连接双层内部结构。发现粒子在加热处理之后显示比加热处理之前的那些更致密的核。组分aSPCbGDOcP80<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>该具体的组合物也非常适合用于制备非层状相分散体的液体前体。相同的组分以相同的比例使用。通过在70'C加热5分钟并涡旋来在分子水平混合所述组分。采用10wt。/。的助溶剂(例如乙醇、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、丙二醇、PEG400、甘油)也可强化液体前体，其后以温和振摇的方式分散到水(5wt。/。两亲物质)中，得到非层状相粒子的乳白色分散体。实施例3-其它的组合物通过实施例1.1和1.2的方法制备另一种组合物，来评价添加另一种类型的稳定剂的影响。通过在70。C加热5分钟并涡旋来在分子水平混合SPC和GDO(40/60wt/wt)(2.004g)和SolutolHS15(0.516g)的溶液。将熔融的均匀脂质(2.042g)逐滴加入到38.00g去离子水中。将所得的粗分散体置于振摇台上并振摇24小时，以得到含有一些弱分散的宏观粒子的混浊分散体。为了得到均匀分散体，采用Microfluidizer在5000PSI和室温下均质化样品。将样品通过均质机5次以得到乳状均匀分散体。其后根据实施例1.2加热处理分散体。图4显示加热处理之前和之后得到的尺寸分布，显示加热处理步骤得到单峰和窄的分布，平均粒度是343nm。加热处理之后的冷冻-TEM试验显示具有致密的内部非层状结构的粒子，如图5所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>实施例4-其它的组合物浓缩的非层状粒子分散体通过实施例1.1和1.2的方法制备浓缩的非层状粒子分散体。通过在70。C加热5分钟并涡旋来在分子水平混合SPC和GDO(40/60wt/wt)U.7958g)和P80(0.8152g)的溶液。将熔融的均匀脂质(5.001g)逐滴加入到44.999g去离子水中。将所得的粗分散体置于振摇台上并振摇48小时(350rpm)，以得到混浊的均匀分散体。其后根据实施例1.2加热处理分散体。发现加热处理之前和之后的尺寸分布是窄的和单峰的，平均粒度分别是103和174nm。如图6所示。组分aSPCbGDOcP80<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例5-储藏稳定性根据实施例1.1和1.2的方法制备非层状分散体。下表中显示分散体的组成.将分散体储藏在25'C并以规律的间隔测量粒度分布。发现储藏至少2个月的尺寸分布与原始尺寸分布一致，这表明极好的胶态和储藏稳定性。在储藏期间可观察到(通过冷冻-TEM)非层状粒子的形态没有变化。图7(SPC/GDO/P80=34/51/15wt%)和8(SPC/GDO/P80=32/48/20wt%)显示原始分散体和储藏2个月后的粒度分布。如可观察到的，原始和储藏的分散体的尺寸分布基本上是相同的。用于研究储藏稳定性的组成表<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>实施例6-活性剂负载通过以下表所示的比例混合含有SPC(32wt。/。两亲物质)、GDO(48wt。/。两亲物质)和P80(20wtY。两亲物质)与PPF，形成含有麻醉活性剂PPF的非层状粒子分散体。通过在70。C加热5分钟并涡旋，来在分子水平混合组分。将熔融的均匀脂质/PPF逐滴加入到含有2.5%(以总制剂的重量计)甘油的水溶液中。将所得的粗分散体置于振摇台(350rpnv)上并振摇12小时，以得到均匀分散体。其后根据实施例1.2的方法加热处理分散体。所得分散体的粒度分布是窄的和单峰的，平均粒度在140到150nm范围内，如图9所示。发现PPF负载的分散体在室温下至少2个月是储藏稳定的。最终的非层状粒子/PPF分散体的组成表两亲性物质浓度Ong/mL;)PPF浓度(mg/mL)PPF:两亲性物质(wt:wt)50101:550201:2.5实施例7-负载于非层状粒子的异丙酚的药物代谢动力学和药物效应动力学除了在此情况下PPF浓度是10mg/mL和两亲物质浓度是25mg/mL(PPF:两亲物质-l:2.5wt/wt)以外，采用实施例6中相同的组成和相同的方法制备包含PPF的非层状粒子的分散体。将非层状粒子PPF分散体在大鼠(雄性SPFSprague-Dawley大鼠(Mol:SPRDHAN，M&BTaconic，LilleSkensved，Denmark)内的麻醉持续时间与参比商业用的异丙酚FreseniusKabi乳剂(lOmgPPF/mL)的相比较。以10mgPPF/kg体重的剂量给动物进行单次静脉内推注(在两种情况下注射后立即出现麻醉诱导)。对于药物效应动力学参数，记录恢复时间(试图站稳所示的真正响应时间)。结果总结于下表中，表明非层状粒子PPF分散体高效维持所需的麻醉作用。药物效应动力学参数表制剂大鼠只数平均恢复时间(秒)(标准差)异丙紛FreseniusKabi5377(89)非层状粒子PPF分散体5448(60)在给予剂量前(给予剂量前l天)、给予剂量后5分钟、15分钟、30分钟、l小时、3小时、6小时和24小时釆集血样(0.3mL)。通过本领域技术科学家公知的高效液相色镨(HPLC)法测定大鼠血浆中异丙酚浓度。异丙酚随时间的血浆浓度分别与参比制剂和非层状粒子异丙酚制剂相似(图10)。通过非房室药物代谢动力学(PK)法计算消除半衰期(thalf)、平均滞留时间(MRT)、总清除率(CL)、0时间时的外推血浆浓度(C。)和曲线下总面积(AU")。采用梯形法则与从C^t外推到无穷大计算AUCoo。药物代谢动力学参数表<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>假^:以非层状异丙酚制剂施用异丙酚将导致血浆中循环时间增加。观察到的PK参数表明真正实现了增加异丙酚存在的情况。当分析MRT(即任何药物化合物的单分子滞留在循环中的时间)时，这是最明显的，这与参比产品相比增加了约3倍。其它反映异丙酚体内命运的参数，即非层状粒子异丙酚制剂的tha,f增加和CL降低也显示异丙酚在血浆中停留更长时间(不能统计学地检验差异，但是趋势很明显)。而且，非层状粒子异丙酚制剂的AUCec增加，表明在相等剂量下该制剂与参比制剂相比暴露于异丙酚的时间更长。所有观察支持非层状粒子异丙酚制剂能增加活性组分的循环时间。实施例8-急性毒性试验采用下述組分通过实施例1.1和1.2的方法制备非层状分散体a)SPCb)GDOc)P80a:b:c的重量比=34:51:15,分散在总两亲物质浓度为10wt。/o的水中。向分散体中加入氯化钠(NaCl)以达到9mgNaCl/mL。其后在大鼠模型中静脉内注射后，测试分散体的急性毒性。非层状分散体显示在剂量高达10mL/kg的10wt。/。两亲物质分散体(lg两亲物质/kg)的剂量依赖性研究中无急性毒性。实施例9-亲水性、水溶性着色剂的包封如下制备包封高度水溶性着色剂专利蓝(Patentblue)的非层状粒子才艮据实施例1制备3.0gSPC/GDO/P80(34/51/15wt%)制剂。向该溶液中添加0.15g乙醇并通过涡旋混合来混合所述制剂。向3.0gSPC/GDO/P80/EtOH制剂中添加0.20g专利蓝(20mg/mL)水溶液。通过涡旋混合来混合所得的样品，以得到均匀低粘度制剂。向22.5g去离子水中添加2.55g该制剂，并以350rpm振摇所得的制剂18小时以得到均匀蓝色分散体。超滤(30000MWCO滤器)分散体后，以原始分散体的吸光度(640nm)减去滤液(未被包封部分)的吸光度，并用差除以原始分散体的吸光度测量包封率(所有吸光度测量之前，加入TritonXlOO(在去离子水中的浓度为10wt%)以得到清澈溶液)。发现包封率是85%,这表明非层状粒子具有包封水溶性活性物的较大潜能。实施例10-亲水性、水溶性肽的包封如下制备包封水溶性肽善得定的非层状粒子根据实施例1制备1.0gSPC/GDO/P80(34/51/15wt%)制剂。向该溶液中添加0.10g乙醇并通过涡旋混合来混合所述制剂。其后加入0.054g善得定(35.5mg/mL)水溶液并通过涡旋混合来混合所得的样品以得到均匀低粘度制剂。向9.0g盐水(9mgNaCl/mL)中添加l.Og该制剂，并在350rpm振动所得的制剂18小时以得到均匀分散体(平均粒度约100nm)。通过将2.5mL分散体通过SephadexG25(PD-10)柱并将脂质部分和游离善得定部分收集在单独的小瓶中，从非包封肽中分离包封的善得定。加入TritonXlOO后，通过HPLC分析脂质部分和游离善得定部分中的善得定浓度。发现包封率是71%，这再次表明非层状粒子具有包封水溶性活性物的较大潜能。实施例11-来自SPC/生育酚混合物的非层状粒子SPC、a-生育酚和乙醇(27/63/10wt%)(1.34g)与d-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素ETPGS)(0.30g)混合。通过在40。C加热15分钟并涡旋，来在分子水平混合样品。将熔融的均勻脂质(1.0g)逐滴加入到19g去离子水中。将所得的粗分散体置于振摇台上并振摇20小时(350rpm)以得到混浊的均匀非层状粒子分散体。发现尺寸分布是窄的和单峰的，平均粒度是128nm，如图11所示。其后根据实施例1.2加热处理分散体，并且加热处理样品的冷冻-TEM照片显示非层状粒子含有无序表面结构和致密内部非层状结构。实施例12-使用EPC作为SPC替代物将EPC(1.539g)、GDO(2.302g)、P80(0.685g)与乙醇(0.501g)混合。通过涡旋混合和端对端(end-over-end)转动混合样品3小时，得到均匀清澈液体。向无菌水(28.335g)中添加所述液体制剂(1.665g)，，将所得的粗分散体在振摇台上以400rpm混合18小时。得到的分散体是均匀的，发现尺寸分布是窄的和单峰的，平均粒度是114nm，如图12所示。冷冻-TEM结果表明均匀尺寸的非层状纳米粒子的形成，所述非层状纳米粒子含有多处连接双层的无序表面结构和致密内部非层状结构。实施例13-组合物的坚固性为了研究脂质组成变化对非层状纳米粒易于制备的影响，制备SPC/GDO比变化和P80比恒定的样品。组分与乙醇混合，其后分散到无菌水中，如实施例13中所述，除了将样品#1128振动48小时。下表显示样品的最终组成、振摇(400rpm)后的平均粒度和多分散指数(PI)、以及加热处理(根据实施例1.2)后的平均粒度和多分散指数。实施例14中制备的样品的组成和数据表<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>a)PI-多分散指数，定义为尺寸分布标准偏差和平均尺寸之间的比；b)HT=加热处理从上述表中显示的结果中，关于变化SPC/GDO比时粒子平均尺寸和尺寸分布，非层状纳米粒体系是非常坚固的。也观察到加热处理在所有情形下使得粒度分布变窄(较低的PI).图13和图14分别显示加热处理之前和之后样品弁1128和#1131的冷冻-TEM照片，并且显示非层状粒子具有包封致密的内部非层状核结构的多处连接双层的无序表面结构。实施例14-液体非层状粒子前体的制备通过混合SPC(1.45g)、GDO(2.15g)、P80(0.90g)与EtOH(0.50g)来制备液体非层状粒子前体，并随后端对端转动混合5小时，得到均匀和清澈的液体。通过向0.198g无菌水中添加2.0g上述液体制剂制备第二制剂，随后涡旋混合l分钟得到清澈并均勻的液体。下表显示液体非层状粒子前体的准确组成。液体非层状粒子前体的组成表<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>利用带有27号针的注射器容易地分散液体前体，或利用例如泵喷射装置容易地喷射液体前体。实施例15-负载善得定(OCT)的液体非层状粒子前体经皮下注射后的药物代谢动力学如实施例15所述，通过以下表所示比例混合SPC、GDO、P80、EtOH和OCT(每g制剂0.6mg善得定)制备含有善得定的液体非层状粒子前体。通过端对端转动混合所得的样品以得到清澈、均匀的液体制剂。含有善得定的非层状粒子前体的组成表样品ID组成(Wt9/(0SPC/GDO/P80/EtOH/OCT外观2022OCT-C28.78/43.17/17.99/10.00/0.06澄清、均匀和浅黄色液体2022OCT-E34.18/51.26/4.50/10.0/0.06澄清、均匀和浅黄色液体以相当于每kg体重0.6mgOCT的lmL/kg的剂量体积，将液体非层状粒子前体制剂经皮下注射给大鼠。对于2022OCT-C,在给予剂量前(给予剂量前l天)、给予剂量后10分钟、30分钟、l小时、3小时、6小时、24小时和48小时采集血样(0.3mL)，对于2022OCT-E,在给予剂量前、给予剂量后l小时、6小时、24小时、48小时、120小时和168小时采集血样(0.3mL)。通过竟争性免疫试验测量所有血样中的OCT含量。简要地说，微板上涂敷的OCT肽与血浆样品中存在的OCT竟争溶液中的抗体。除去溶液中剩余的抗体部分，量化结合固定化肽的部分，得到的信号与样品中OCT的浓度成反比。在液体非层状粒子前体中配制的OCT的药物代谢动力学与盐水溶液中的OCT的药物代谢动力学进行比较。图15中的结果显示非层状粒子前体制剂给出低的OCT初始血浆水平(低"突释")(与盐水的情形相比，Cmax降低约15倍)，并且对于2022OCT-C释放(或緩释)持续时间最高达至少48小时，和对于2022OCT-E释放(或緩释)持续时间最高达至少168小时(l周)。实施例16-分散在盐水中的负载于非层状粒子的OCT经皮下注射后的药物代谢动力学通过在玻璃小瓶中混合SPC(0.918g)、GDO(1.377g)、P80(0.405g)和EtOH(0.30g)随后通过端对端转动15小时，来制备液体脂质储备溶液。将OCT(5mg)溶解在无菌水(0.095g)中，将2.2g脂质储备溶液添加到善得定水溶液中。涡旋所得的混合物直到样品变均匀。将脂质/善得定混合物(1.85g)添加到盐水(18.15g)中，并在振动台上以400rpm混合所得的分散体(0.2mgOCT/mL)15小时.其后通过无菌过滤(0.22jxm滤器)对分散体除菌。将所得的分散体混浊到乳白色和均匀的，并且如通过激光衍射测量的平均粒度约100nm。以相当于每kg体重0.6mgOCT的3mL/kg剂量体积，将液体非层状粒子前体制剂经皮下注射给大鼠。在给予剂量前(给予剂量前1天)、给予剂量后10分钟、30分钟、l小时、3小时、6小时、24小时和48小时采集血样(0.3mL)。如实施例16所述测量OCT血浆浓度。将在分散于盐水中的非层状粒子中配制的OCT的药物代谢动力学与盐水溶液中OCT的药物代谢动力学进行比较。图16中的结果显示非层状粒子分散体给出显著降低的OCT初始血浆水平(与盐水的情况相比，C隨降低约2.5倍)，和释放(或緩释)持续时间最高达至少24小时。实施例17-用于注射(例如静脉内(i.v.)、皮下或肌肉内)的负载于非层状粒子的OCT的其它组合物如实施例17中所述，在盐水中制备含有OCT(0.2mgOCT/mL)的非层状粒子分散体。将所得的分散体混浊到乳白色和均匀的，并且如通过激光衍射测量的，平均粒度约100nm。下表给出制剂的组成.含有OCT的非层状粒子分散体的组成表<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>利用带有31号针的注射器容易地分散非层状粒子^t体，或利用例如泵喷射装置容易地喷射非层状粒子^t体。实施例18-液体非层状粒子前体中的鲑鱼降钾素(sCT)制剂如实施例14所述，通过以下表所示的比例混合SPC、GDO、P80、EtOH与sCT，制备含有sCT的液体非层状粒子前体(每g制剂含有0.5mgsCT)。通过端对端转动混合所得的样品，以得到清澈和均匀的液体制剂。含有sCT的非层状粒子前体的组成表<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>实施例19-含有OCT的非层状粒子的冷冻干燥粉末前体通过混合SPC(0'3046g)、GDO(0.4570g)、P80(0.1344g)、EtOH(0.100g)和OCT(0.004g)来制备液体非层状粒子前体，随后通过端对端转动15小时得到清澈均匀的液体。将含有OCT的液体前体(0.50g)添加到9.5g无菌水中，并在振摇台上以400rpm混合所得分散体20小时，以得到每g制剂含有0.2mgOCT的均匀非层状粒子分散体。向非层状粒子分散体(9.0g)中添加9.0glwt%CMC水溶液和18g5wt。/。的PVP溶液。将所得的混合物添加到圆底烧瓶中，并在EtOH/干冰混合物上冷冻，随后冷冻干燥过夜。所得的粉末是白色至浅黄色、具有干燥一致性、并含有〈2wt。/。的残余水、并且每g粉末中OCT含量是1.3mg。通过涡旋混合将粉末容易地再次分散在盐水中，以得到乳白色-白色(混浊)的非层状粒子分散体。实施例20-非层状粒子的喷雾干燥通过混合6g如实施例1.1中的预先制备的SPC/GDO/P80(31/54/15wt%)(5wt。/。两亲物质)的非层状粒子分散体，与12glwt%CMC水溶液和12g5wt%PVP水溶液，得到喷雾千燥的非层状粒子前体。采用BtCHI微型喷雾干燥器B-290喷雾干燥所得混合物，以得到白色至浅黄色粉末，所述粉末具有干燥一致性和〈2wt。/。的残余水。通过涡旋混合容易地将喷雾干燥粉末再次分散在盐水中，以得到乳白色-白色(混浊)的非层状粒子分散体。实施例21-液体非层状粒子前体和含有胰岛素的非层状粒子分散体通过在玻璃小瓶中混合SPC(0.918g)、GDO(1.377g)、P80(0.574g)和EtOH(0.319g)并随后通过端对端转动15小时制备液体脂质储备溶液。将胰烏素(10mg)添加到无菌水(0.190g)中，将1.80g脂质储备溶液添加到胰岛素水溶液中(每g制剂含有5mg胰岛素)。涡旋所得混合物直到样品变均匀。将上述制备的脂质/胰島素混合物(1.85g)添加到无菌水(18.15g)中，并在振动台上以400rpm混合所得的分散体(0.46mg胰岛素/mL)15小时。将所得的分散体混浊到乳白色和均匀的。实施例22-液体非层状粒子前体和含有GLP-1的非层状粒子分散体通过在玻璃小瓶中混合SPC(0.918g)、GDO(1.377g)、P80(0.574g)和EtOH(0.319g)并随后通过端对端转动15小时，制备液体脂质储备溶液。将GLP-1(10mg)添加到无菌水(O.l卯g)中，将1.80g脂质储备溶液添加到胰岛素水溶液中(每g制剂含有5mg胰岛素)。涡旋所得混合物直到样品变均勻。将上述制备的脂质/GLP-l混合物(1.85g)添加到无菌水(18.15g)中，并在振动台上以400rpm混合所得的^t体(0.46mgGLP-l/mL)15小时。将所得的*体混浊到乳白色和均匀的。权利要求1.一种粒子组合物，其包含a)5至90%的至少一种磷脂酰胆碱组分，b)5至卯％的至少一种二酰基甘油组分、至少一种生育酚或其混合物，和c)1至40。/。的至少一种非离子型稳定性两亲物质，其中所有份数是相对于a+b+c的总重量以重量计的，并且其中所述组合物包含至少一种非层状相结构的粒子、或与含水流体接触时形成至少一种非层状相结构的粒子。2.权利要求l的组合物，其中组分a)包含选自卵PC、心脏PC、脑PC、肝脏PC和大豆PC的至少一种PC。3.权利要求1或2的组合物，其中组分b)包含二酰基甘油，所述二酰基甘油具有含有14至18个碳原子的酰基链。4.权利要求1至3中任一项的组合物，其中组分b是GDO、或生育酚与GDO的混合物。5.权利要求1至4中任一项的组合物，其中组分a)和/或组分b)来源于天然源.6.权利要求1至5中任一项的組合物，其中组分a)具有至少50%的C18:l和/或C18:2酰基，并且组分b)是具有至少50%C18:l和/或C18:2酰基的二酰基甘油。7.权利要求1至6中任一项的组合物，其中组分c)包含选自Polysorbates20和80、solutol、d-a生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(维生素ETPGS)和多乙氧基化蓖麻油的至少一种非离子型稳定性两亲物质。8.权利要求1至7中任一项的组合物，其另外包含活性剂。9.权利要求8的组合物，其中所迷活性剂是选自善得定和其它生长激素释放抑制因子相关肽、胰岛素、二葡萄糖酸氯己定、二盐酸氯己定、二膦酸盐/酯、非甾体抗炎剂、皮质类固醇，甲氨蝶呤、硫唑噪呤、6-巯基噪呤和磷脂酶抑制剂的至少一种。10.权利要求1至9中任一项的组合物，其中所述组合物包含12和/或L2相结构的粒子和/或与含水流体接触时形成12和/或L2相结构的粒子。11.权利要求1至10中任一项的组合物，其中包舍所述组合物的粒子或与含水流体接触时形成的粒子的平均粒度是O.l至0.6pm。12.权利要求1至11中任一项的组合物，其中关于相行为、粒度和粒度分布，所述组合物基本上稳定至少3个月。13.权利要求1至12中任一项的组合物，其另外包含最高达20%的至少一种有机溶剂和/或其水溶性聚合物，其中所述有机溶剂具有1至6个碳原子。14.权利要求1至13中任一项的组合物，其处于以下形式a)分散体，b)在助溶剂中的预浓缩物，c)干燥粉末、或与生物可耐受聚合物的固化混合物。15.—种药物制剂，其包含权利要求1至14中任一项的至少一种组合物和至少一种生物可耐受的栽体或赋形剂。16.权利要求15的药物制剂，其处于选自以下的形式液体中的悬浮剂、粉末制剂、片剂、胶嚢、包衣胶嚢、包衣片剂、气雾剂、栓剂、滴剂、霜剂、透皮贴剂和喷雾剂。17.权利要求15或16的制剂，其适于胃肠外施用。18.—种形成非层状粒子的方法，其包括形成混合物，所述混合物包含a)5至卯％的至少一种磷脂酰胆碱组分，b)5至90%的至少一种二酰基甘油组分、至少一种生育酚或其混合物，和c)2至40%的至少一种非离子型稳定性两亲物质，其中所有份数是相对于a+b+c的总重量以重量计的，并且将所述混合物分散在含水流体中。19.一种用于制备处于悬浮剂形式的本发明组合物的试剂盒，所述试剂盒包含粉末形式的至少一种本发明组合物，和任选的在含水流体中悬浮所述粉末的说明书。20.—种治疗人类或动物对象的方法，其包括施用权利要求1至14中任一项的组合物。21.权利要求20的治疗方法，用于治疗体腔内的炎症和/或刺激。22.权利要求19至20中任一项的方法，用于治疗炎症性肠疾病。23.—种持续释放活性剂l至30天的方法，其包括施用包含权利要求1至14中任一项的组合物和至少一种活性剂的制剂。24.权利要求1至14中任一项的组合物在治疗中的用途。25.权利要求1至14中任一项的组合物在制备用于治疗炎症的药物中的用途。全文摘要本发明涉及一种粒子组合物，其包含a)5至90％的至少一种磷脂酰胆碱组分，b)5至90％的至少一种二酰基甘油组分、至少一种生育酚或其混合物，和c)1至40％的至少一种非离子型稳定性两亲物质，其中所有份数是相对于a+b+c的总重量以重量计的，并且其中所述组合物包含至少一种非层状相结构的粒子或与含水流体接触时形成至少一种非层状相结构的粒子。本发明另外涉及包含这样的组合物的药物制剂、其制备方法和包括其施用的治疗方法。文档编号A61K9/127GK101123949SQ200580048520公开日2008年2月13日申请日期2005年12月9日优先权日2005年1月21日发明者弗雷德里克·蒂贝里,马库斯·约翰松申请人:卡穆鲁斯公司