专利名称：雷替曲塞的工艺方法的改进的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，是一种抗肿瘤药物雷替曲塞的工艺方法的改进。
背景技术：
雷替曲塞是抗肿瘤药，用于治疗晚期结肠癌、头颈部肿瘤、抗激素的前列腺癌等，是30年来第一个在英国注册的治疗结直肠癌的一线新细胞毒剂，晚期直结肠癌治疗领域已40年没有新药出现了，其治疗结肠、直肠癌的效果，被誉为35年来的重大进步。雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，其抗癌作用是通过胸苷合酶的专一抑制而产生的。其特点(1)疗效与氟尿嘧啶相似；(2)毒副反应少；(3)可替代氟尿嘧啶。
雷替曲塞制备专利US4220793，采用的工艺为以噻酚-2-甲醛为起始原料，用浓硫酸和发烟硝酸硝化得(5-硝基噻酚-2-甲醛二乙酯)I，盐酸水解得(5-硝基噻酚-2-甲醛)II，经溴素氧化得(5-硝基噻酚-2-甲酸)III，然后氯化亚砜反应制成酰氯后与L-谷氨酸二乙酯盐酸盐IV反应得(N-(5-硝基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯)V，经铁粉还原得(N-(5-氨基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯)VI，然后分别与碘甲烷及2-甲基-6-溴甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉VII进行氨烷烃化反应制得N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹啉-6-甲基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯VIII，经柱层析提纯后该中间体经过碱解反应制得最终产品雷替曲塞。本工艺收率较低以噻酚-2-甲醛计收率为7％，而且用到柱层析提纯限制了该产品的放大，用到溴素毒性较大，这些都限制了该品种的产业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤药物雷替曲塞的工艺方法的改进。
本发明是这样实现的，具体如下1、(N-(5-氨基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯)与碘甲烷反应温度由80摄氏度提高至100摄氏度，由曝光反应改为避光操作，此步反应收率由70％提高到91％。
2、用硫化钠代替铁粉还原解决难处理和其中混料导致收率低的问题。
3、用混和溶剂甲醇和乙醚体积比为1∶5-1∶10重结晶代替柱分离，使产量可进一步放大。
4、5-硝基噻酚-2-甲醛的氧化用铬酸代替溴素，解决了毒性和安全性问题。
与已有技术相比本发明具有以下特点通过提高反应温度和采取避光反应措施提高中间体的收率，用硫化钠代替铁粉还原提高反应收率，使雷替曲塞项目的小试工艺收率从文献值的7％提高到18％。通过不断摸索用混和溶剂重结晶代替柱分离，使产量可进一步放大，并且溶剂消耗量减小，为产业化打下了基础。原工艺中用到溴素，毒性较大不利于将来的生产，并存在安全隐患，通过摸索实现了在不降低收率的情况下用铬酸代替溴素，解决了毒性和安全性问题，使该产品更利于产业化。
具体实施例方式
实施例一N-(5-甲氨基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯的制备将(N-(5-氨基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯)(60g，)、2、6-二甲基吡啶(29.35g，19.5ml，)、DMF(150ml)，升温通氮气保护。于温度50℃左右避光下滴加碘甲烷(25.98g，11.43ml，)。滴加完毕，于100℃保温反应24小时。保温毕，降温，加入水500ml，用乙酸乙酯进行萃取(3×500ml)；合并有机层，用饱和食盐水洗涤(2×500ml)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂得棕色油状产物57.1g，收率91.2％。
实施例二(N-(5-氨基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯)的制备于2000ml的三口瓶内依次投入(N-(5-硝基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯)(180g)、甲醇(500ml)及水(500ml)，硫化钠(195g)缓慢升温到70℃，保温反应5小时。TLC(展开剂乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)检测反应终点，反应液无原料斑后，停止反应，加入硅藻土，抽滤，将滤液浓缩至干后加入二氯甲烷500ml，用水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液减压浓缩后得褐色油状物135g，收率82.1％。
实施例三N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹啉-6-甲基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的制备将N-(5-甲氨基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯(25g)、2、6-二甲基吡啶(7.82g，)、DMF(430ml)及2-甲基-6-溴甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉(21.44g)加入1000ml反应瓶中，升温并通氮气保护，于80℃-85℃保温反应18小时。保温毕，减压蒸除DMF。降温，加入水500ml，用乙酸乙酯进行萃取(3×600ml)；合并有机层，用饱和食盐水洗涤(2×500ml)，无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂后，残余物中加入甲醇60ml，移至反应瓶中，搅拌下缓慢滴加300ml乙醚，析晶，抽滤得产物35.8g，收率95.1％。
实施例四5-硝基噻酚-2-甲酸的制备于2000ml的烧瓶内，加入5-硝基噻酚-2-甲醛(120g)、蒸馏水(750ml)及铬酸(122g)。升温到75℃，控温反应3小时后降至室温，滴加10％的碳酸钠水溶液至固体全溶，室温搅拌1小时，然后冰水降温滴加190ml的浓盐酸，保温搅拌5小时，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，得固体123g，收率92.50％，熔点158～160℃。
权利要求
1.抗肿瘤药物雷替曲塞的工艺方法的改进，其特征在于(1)N-(5-氨基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯与碘甲烷及2-甲基-6-溴甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉在避光条件下反应温度为90℃-110℃；(2)N-(5-硝基噻酚-2-甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯用硫化钠还原解决难处理和其中混料导致收率低的问题；(3)N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹啉-6-甲基)氨基]-2-噻吩甲酰]-L-谷氨酸二乙酯提纯用混合溶剂甲醇和乙醚，体积比为1∶5-1∶10；(4)5-硝基噻酚-2-甲醛用铬酸氧化得5-硝基噻酚-2-甲酸。
全文摘要
一种抗肿瘤药物雷替曲塞的工艺方法的改进，本发明是这样实现的，具体如下1.(N－(5－氨基噻酚－2－甲酰基)－L－谷氨酸二乙酯)与碘甲烷反应温度由80摄氏度提高至100摄氏度，由曝光反应改为避光操作，此步反应收率由70％提高到91％。2.用硫化钠代替铁粉还原解决难处理和其中混料导致收率低的问题。3.用混和溶剂甲醇和乙醚体积比为1∶5－1∶10重结晶代替柱分离，使产量可进一步放大。4.5－硝基噻酚－2－甲醛的氧化用铬酸代替溴素，解决了毒性和安全性问题。与已有技术相比本发明具有以下特点雷替曲塞的收率提高，产量放大，并且溶剂消耗量减小，不降低收率的情况下，解决了毒性和安全性问题，使该产品更利于产业化。
文档编号A61P35/00GK101088997SQ20061004481
公开日2007年12月19日 申请日期2006年6月16日 优先权日2006年6月16日
发明者魏秀华 申请人:魏秀华