专利名称：：一种口服溶液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种口服溶液，特别涉及一种治疗排尿障碍的口服溶液。
背景技术：
：Silodosin是一种ci,-肾上腺素受体拮抗剂，对与良性前列腺增生有关的排尿障碍有疗效。良性前列腺增生(BPH)是老年男性常见病之一，以前列腺的非恶性增大为特征。在60岁或以上的老年人中有50%以上患有此症，而在85岁及以上的老年人中有90%以上者发病。前列腺的增大会压迫尿道，导致膀胱尿流不畅，甚至堵塞膀胱出口。在人类前列腺中存在a-肾上腺素受体，该受体的激活会加重尿道梗阻和排尿困难症状。因此，通过阻断a-肾上腺素受体的结合，可使梗阻的前列腺平滑肌松弛，从而改善症状。在对silodosin与a,-受体的结合程度进行评估时，采用了有关silodosin与人和大鼠体内前列腺a,-受体结合的有关参数。结果表明，口服用药0.56小时后，被药物结合的a,-受体比率在60%90%范围内，24小时后降为40%。因此说本发明中的活性成分silodosin对尿道平滑肌的收縮具有选择性抑制活性，可以用于治疗良性前列腺增生引起的排尿障碍，但不会引起强烈的低血压作用或直立性低血压。临床已证明用于治疗排尿障碍安全有效，到目前为止，包含Silodosin、其药物前体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化合物作为活性成分的药物组合物，已经知道下列文献。申请号为200380106248.6的专利文献中，公开了二氢吲哚化合物包含silodosin作为活性成分，用于治疗排尿困难的固体口服制剂。其中所述的固体口服制剂为片剂和胶囊剂。同时还公开了一种性质稳定性、生物利用度髙的片剂和胶囊的制备方法，根据日本药典方法，在用水作为试验介质，溶出试验中溶解80%的时间不超过60分钟。申请号为03824796.8的专利文献中，公开了一种用于治疗排尿困难的口服固体药物晶体，介绍了作为活性成分的二氢吲哚化合物silodosin各种晶体和无定形粉末的优缺点。同时公开了包含晶型a活性成分的口服固体药物，介绍了一种活性成分稳定性良好且保藏过程中含量降低小的片剂和胶囊剂的制备方法。以上专利文献中仅公开了包含二氢吲哚化合物silodosin或a晶型的固体口服制剂，主要是片剂和胶囊，并通过对sil(Kbsin理化等性质的研究公开了片剂和胶囊的一些制备方法，文献主要考虑到活性成分的稳定性和辅料的相容性。主要对片剂和胶囊进行了完整的叙述，并没有对其他剂型做介绍。口服溶液是指药物溶于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。具有无毒，洁净，渗透性低，避光和密封性能好，装药液简便，重量轻，无破损，贮运成本低，方便消费者携带和饮用的突出优点。目前在已上市的剂型为片剂和胶囊，其优点在于制作工艺相对简单，药物稳定性较好，但是对于老人和吞咽困难的患者常带来麻烦，另外由于片剂所采用的辅料及制作工艺等原因使崩解和药物溶出缓慢，从而影响药物充分吸收，将silodosin制成口服溶液具有药物吸收良好，受食物影响不大，吸收快、生物利用度髙等优点，同时可以避免片剂和胶囊难吞服的缺点，尤其利于老人服用。由于前列腺的非恶性增大的患者多数为老年人，因此将a-肾上腺素受体拮抗剂二氢吲哚化合物silodosin，做成口服液更有顺应性，具有适宜老年人口服，遮盖药物异味，剂量准确等特点，而且利用本发明提供的方法制备的口服液性质稳定、生物利用度高。由于发明中的活性成分silodosin具有难溶于水、味苦等特点，因此不易制备成口服液。本公司试验人员通过反复试验研究出一种性质稳定、生物利用度髙、具有较强的顺应性、适宜老人服用的口服液。本发明提供了的口服液制剂，用于治疗良性前列腺增生引起的排尿困难。本发明是以silodosin为主要活性成分配以药物辅料制成的口服液制剂。Silodosin分子式为CmHmFsNA结构式为是一种a:皆上腺素受体拮抗剂，对良性前列腺增生有关的排尿障碍有着较好的疗效。本发明中的活性成分还可以包括silodsin药物前提以及药学上可接受的盐。其药学上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成的盐，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等;与有机酸形成的酸加成盐，如乙酸、内酸、丁酸、嘛酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸
发明内容分子量4诉.53马来酸、乳酸、巳二酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。本发明说述的口服液是指药物溶于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。本发明中的适宜溶剂可以是水也可以是乙醇，或其混合物。本发明中的可以添加辅料助溶剂、矫味剂、防腐剂、芳香剂等。由于本发明中的活性成分silodsin不溶于水，因此需加入一定量的助溶剂，使其溶于适宜溶剂中。本发明中选择环糊精类或环糊精类衍生物进行包和，优选羟丙基e-环糊精进行包合，使得环糊精类进行包和还具有使药物更加稳定的优先，由于本发明中的主要活性成分silodosin对光及其不稳定，采用糊精类进行包和还可以起到防光、防氧化的作用，提高药物的稳定性。本发明中还可以加一定量的防腐剂，增加药品的稳定性。由于本发明中的活性成分具有苦味，因此应加入一定量的矫味剂。矫味剂包括多元醉及香精，如蔗糖、葡萄糖、糖精钠、甜菊苷，可采用一种或多种同时使用多元醉的用量为5%~50%,香精包括甜橙香精、香蕉香精、苹果香精、桔子香精、草莓香精等，香精的含量为0.01%10.0%。本发明的药物除silodosin还可以包括其它a,-AR阻断活性剂、抗胆碱能剂、消炎剂、抗菌剂等。其它a,-AR阻断活性剂例如盐酸哌唑嗪和盐酸他索罗辛业用于排尿困难，如膀胱颈部硬化、慢性前列腺炎和神经源性膀胱等。本发明的实用，活性成分的剂量要根据个体患者的年齡、体重、疾病的情况等确定，通常在l-50mg/天/成人范围内，优选4-20mg/天/成人。具体实施实施例1:处方ssilodosin20g乙醇(99.5%)200ml山梨醇500g甜菊苷50g水_2000ml1000支工艺将主药silodosin溶于乙醇中，搅拌使之完全溶解。然后加入全量蒸馏水或去离子水，并加入山梨醇、甜菊苷，搅拌使之溶解，进一步分装、封口、检査、包装。实施例2:处方ssilodosin20g羟丙基e-环糊精100g葡萄糖200g苹果香精2g水2000ml1000支工艺将silodosin和羟丙基e-环糊精溶于1600ml蒸馏水或去离子水中，搅拌使之完全溶解，将葡萄糖、苹果香精加入溶液中，加水至全量，进一步灭菌、分装、封口、检査、包装。实施例3:处方ssilodosin20g环糊精50gD-甘露醇200g柠樣香精5g水_60g1000支工艺将silodosin和环糊精溶于1600ml蒸馏水或去离子水中，搅拌使之完全溶解，将D-甘露醇、柠檬香精、苹果香精加入溶液中，加水至全量，进一步灭菌、分装、封口、检査、包装。试验结果将以上:！组处方工艺制备的样品及市售品在温度为25'C、湿度609tRH，遮光条件下放置12个月，分别在0月、3月、6月、9月、12月检查有关物质。有关物质具体检査方法如下:波长270nm柱Intertsil0DS流动相将3.9g二水合磷酸二氢钠和2.5ml磷酸水溶液(l:20)溶解在水中，制备1000ml溶液，然后将此溶液与乙腈以5:2的比例混合，制备流动相。流速1.0ml/min结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由以上结果可知，本发明中的口服液的稳定性和市售品无较大区别，但是本品具有服用方便、吸收快、生物利用度髙等特点。权利要求1、一种口服溶液，其特征在于是以silodosin为主要活性成分配以药物辅料制备的口服溶液。2、根据权力要求l所述的口服溶液，其特征在于主要活性成分的分子式为C^^NA结构式为分子量4诉.533、根据权利要求1所述的一种口服溶液，其特征在于所述的主要活性成分可以是silodsin也可以是其药物前体以及药学上可接受的盐。4、根据权利要求l所述的一种口服溶液，其特征在于该口服溶液的溶剂可以是水或乙醇也可以为两者混合物。全文摘要本发明提供了一种用于治疗排尿困难的口服溶液。它包含silodosin为主要活性成分，或者是silodosin药物前体、药学上可接受的盐。该口服液的溶剂可以是水也可以是乙醇或者两者混合。解决了片剂和胶囊等固体制剂不易服用，溶出慢、生物利用度不高等缺点。本发明中的口服溶液性质稳定，具有较好的顺应性和生物利用度，特备适于老年患者服用。文档编号A61P13/08GK101108182SQ20061004724公开日2008年1月23日申请日期2006年7月20日优先权日2006年7月20日发明者李献阳申请人:李献阳