专利名称：茵栀黄滴眼剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种茵栀黄药物制剂，特别涉及茵栀黄滴眼剂，该制剂可以用于治疗结膜炎，细菌性结膜炎，病毒性结膜炎，急性出血性结膜炎，新生儿细菌性结膜炎和慢性结角膜炎等背景技术结膜炎为眼科的常见病和多发病，有细菌性、病毒性、衣体性和免疫相关性结膜炎等。其中，急性出血性结膜炎为病毒感染所致，发病急，传染性极强，发病率高达7.45％，常造成大面积人群暴发流行，已在被排在10大传染性疾病排位的第7位。一旦爆发流行，常对人们的身体健康和工作生活带来严重损失。
结膜炎的治疗多用抗生素、抗病毒等化学药品治疗，临床上普遍存在滥用抗生素的问题，从而，导致了耐药菌株不断增多和不良反应增加的副作用。而对以往细菌性结膜炎的一线用药，如氯霉素和利福平则多数耐药；慢性结膜炎的发病率占眼科各种疾病的首位，目前，尚无特效药治疗；病毒性急性出血性结膜炎抗生素一般无效，而抗病毒滴眼剂有一定疗效，但与抗生素一样，均有其不同程度的耐药和不良反应。
本发明是以中医药传统理论为指导，将具有广谱抗菌、抗病毒作用的清热解毒、利胆保肝中药金银花、黄芩、茵陈和栀子辩证组合，另辟治疗结膜炎新的临床适应症，尤其对病毒感染的急性出血性结膜炎有确切疗效。新药工艺采用纳米膜分离技术，截流分子量30000～50000以上的杂质，使新药制剂纯度高，澄明度好，眼结膜吸收利用度高，病人易于接受。与抗生素、抗病毒化学药品相比，疗效确切，无毒副作用。为眼科常见病、多发病增加了一种新的有效、无毒治疗药物。
发明内容
本发明提供一种茵栀黄滴眼剂，该滴眼剂由茵陈、栀子、黄芩、金银花等中药材经过提取加工制备而成。
本发明的滴眼剂，其活性组分的处方如下
茵陈提取物3.0-12.0g、栀子提取物1.6-6.4g、黄芩提取物11.0-44.0g、金银花提取物11.0-44.0g。
优选的处方如下茵陈提取物4.8g、栀子提取物2.6g、黄芩提取物17.6g、金银花提取物17.6g，氯化钠4.0g、对羟基苯甲酸乙酯2.4g。
本发明的滴眼剂，必要时还可加入渗透压调节剂，增溶剂和pH调节剂等辅料。所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、右旋糖酐等；增溶剂选自吐温-80；pH调节剂选自氢氧化钠，盐酸等。
本发明滴眼剂的优选的配方组成如下茵陈提取物4.8g、栀子提取物2.6g、黄芩提取物17.6g、金银花提取物17.6g，氯化钠4.0g、对羟基苯甲酸乙酯2.4g，注射用水，该配方可制备滴眼剂1000ml。
制备方法如下以上中药提取物四味，取黄芩提取物加热水适量，用氢氧化钠溶液调pH值至溶解；茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物分别加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调节pH值。注射用水稀释至1000ml，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
优选的制备方法如下以上中药提取物四味，取黄芩提取物加热水适量，用氢氧化钠溶液调pH值至溶解；茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物分别加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调节pH值。注射用水稀释至1000ml，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
本发明的滴眼剂，其中的活性成分为中药提取物，所述中药提取物如茵陈提取物、栀子提取物、黄芩提取物、金银花提取物是符合药品标准的有效部位制品，已经列入《中国药典》或其他文献，它们可以从市场上买到，也可以根据已知技术制备，以下制备方法可以被利用(1)茵陈提取物取茵陈，以15倍量90％乙醇作溶媒按渗漉法渗漉。合并渗漉液，除去叶绿素等油状物，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过。滤液浓缩至相对密度1∶1.30(70℃)，经减压干燥制得提取物。
(2)栀子提取物取栀子，加8倍量的70％乙醇回流提取三次，每次40分钟，合并回流药液，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过。滤液浓缩至相对密度1∶1.30(70℃)，经减压干燥制得提取物。
(3)黄芩提取物的制备 将黄芩加水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，用盐酸调节pH值至1.0-2.0，80℃保温，静置，使黄芩苷凝聚析出，滤过。弃去滤液，沉淀物加适量水搅匀，用40％氢氧化钠溶液调pH值至7.0，加等量乙醇，搅伴使溶解，滤过。滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，加热至60℃，静置，使黄芩苷析出，滤过。沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得。本品含黄芩苷应不低于85.0％。
(4)金银花提取物的制备将金银花加水煎煮二次，第一次1小时，第二次45分钟，分次滤过。合并滤液，减压浓缩至每ml相当于金银花2g，加入20％石灰乳(CaOH)，调节pH值至12搅匀，静置12小时。滤过，弃去滤液，沉淀加2倍量乙醇搅匀，过4号筛，以50％硫酸溶液调节pH值至3，充分搅匀，滤过。滤液用40％氢氧化钠溶液中和至pH6.5，滤过，滤液减压浓缩成稠膏状，干燥，即得。本品含绿原酸应不低于18％。
本发明的滴眼剂可以治疗结膜炎，尤其对病毒感染的急性出血性结膜炎有确切疗效。本发明的滴眼剂工艺采用纳米膜分离技术，截留分子量30000～50000以上的杂质，使新药制剂纯度高，澄明度好，眼结膜吸收利用度高，病人易于接受。与抗生素、抗病毒化学药品相比，疗效确切，无毒副作用。为眼科常见病、多发病增加了一种新的有效、无毒治疗药物，特别是本发明优选的配方组成具有特别优异的治疗，稳定，无毒效果。
具体实施例方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1茵陈提取物 取茵陈，以15倍量90％乙醇作溶媒按渗漉法渗漉。合并渗漉液，除去叶绿素等油状物，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过。滤液浓缩至相对密度1∶1.30(70℃)，经减压干燥制得提取物。
实施例2栀子提取物 取栀子，加8倍量的70％乙醇回流提取三次，每次40分钟，合并回流药液，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过。滤液浓缩至相对密度1∶1.30(70℃)，经减压干燥制得提取物。
实施例3
黄芩提取物的制备将黄芩加水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，用盐酸调节pH值至1.0-2.0，80℃保温，静置，使黄芩苷凝聚析出，滤过。弃去滤液，沉淀物加适量水搅匀，用40％氢氧化钠溶液调pH值至7.0，加等量乙醇，搅伴使溶解，滤过。滤液用盐酸调节pH值至1.0-2.0，加热至60℃，静置，使黄芩苷析出，滤过。沉淀依次用适量水及不同浓度的乙醇洗至pH值至7.0，挥尽乙醇，减压干燥，即得。本品含黄芩苷应不低于85.0％。
实施例4金银花提取物的制备将金银花加水煎煮二次，第一次1小时，第二次45分钟，分次滤过。合并滤液，减压浓缩至每ml相当于金银花2g，加入20％石灰乳(Ca(OH)2)，调节pH值至12搅匀，静置12小时。滤过，弃去滤液，沉淀加2倍量乙醇搅匀，过4号筛，以50％硫酸溶液调节pH值至3，充分搅匀，滤过。滤液用40％氢氧化钠溶液中和至pH6.5，滤过，滤液减压浓缩成稠膏状，干燥，即得。本品含绿原酸应不低于18％。
实施例5处方茵陈提取物4.8g、栀子提取物2.6g、黄芩提取物17.6g、金银花提取物17.6g，氯化钠4g，对羟基苯甲酸乙酯3g。
制备方法以中药提取物上四味，取黄芩提取物加热水适量，用氢氧化钠溶液调pH值至溶解；茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物分别加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调节pH值。注射用水稀释至1000ml，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例6处方茵陈提取物2.4g、栀子提取物1.3g、黄芩提取物8.8g、金银花提取物8.8g，氯化钠4g，对羟基苯甲酸乙酯5g。
制备方法以上四味，取黄芩提取物加热水适量，用氢氧化钠溶液调pH值至溶解；茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物分别加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调节pH值。注射用水稀释至1000ml，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例7处方茵陈提取物9.6g、栀子提取物5.1g、黄芩苷提取物35.2g、金银花提取物35.2g，氯化钠4g，对羟基苯甲酸乙酯4g。
制备方法以上中药提取物四味，取黄芩提取物加热水适量，用氢氧化钠溶液调pH值至溶解；茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物分别加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调节pH值。注射用水稀释至1000ml，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
临床应用急性细菌性结膜炎和流行性病毒性结角膜炎属于中医“暴风客热”、“天行赤眼”范畴，前者是眼科的常见病，后者是眼科的常发流行病。用茵栀黄滴眼剂治疗本病，效果显著，为监督、副作用。
1 临床资料选择急性细菌性结膜炎、流行性病毒性结角膜炎患者105例，随机分为治疗组75例和对照组30例。治疗组75例147只眼，男41例，女34例。年龄最小12岁，最大72岁。对照组35例57只眼，男17例，女13例。年龄最小13岁，最大65岁。两组病程最短1d，最长5d，例数相似，性别、年龄相当，组间无显著性差异(P＞0.05)。
2 治疗方法治疗组用茵栀黄滴眼剂，1日6次，每次2滴。对照组急性细菌性结膜炎用利福平滴眼液，1日6，每次2滴。流行性病毒性结角膜炎用无环鸟苷滴眼液，1日6次，每次2滴。两组疗程急性细菌性结膜炎5d，流行性病毒性结膜炎7d，伴有角膜炎者14d。结果，用x2检验。
3 治疗结果3.1 急性细菌性结膜炎疗效比较茵栀黄滴眼剂治疗组72只眼，痊愈53眼(73.6％)，显效15眼(20.8％)，有效3眼(4.2％)，无效1眼。总有效率98.6％；对照组26只眼，痊愈6眼(23.1％)，显效10眼(38.4％)，有效8眼(30.8％)，无效2眼(7.7％)，总有效率92.3％％，两组差异无效显著性(P＞0 05)；而总显效率茵栀黄滴眼剂治疗组94.4％，对照组61.5％，两组有显著性差异(P＜001)。
4 2流行性病毒性结角膜炎疗效比较茵栀黄滴眼剂治疗组75只眼，痊愈47眼(62.7％)，显效21眼(28.0％)，有效6眼(8.0％)，无效1眼，总有效率98.7％，总显效率90.7％。对照组31只眼，痊愈8眼(25.8％)，显效8眼(25.8％)，有效14眼(45.2％)，无效1眼。总有效率96.8％，总显效率516％。两组比较，总有效率差别不显著(P＞0 05)，而总显效率有极显著性差异(P＜0 01)。
临床结果表明，茵栀黄滴眼剂对急性细菌性结膜炎和流行性病毒性结角膜炎均有显著疗效，而且，治疗中未发现不良反应。
权利要求
1.一种茵栀黄滴眼剂，其特征在于，由茵陈、栀子、黄芩、金银花等中药材经过提取加工制备成制剂。
2.权利要求1的滴眼剂，活性组分的处方如下茵陈提取物3.0-12.0g、栀子提取物1.6-6.4g、黄芩提取物11.0-44.0g、金银花提取物11.0-44.0g。
3.权利要求1的滴眼剂，活性组分的处方如下茵陈提取物6.0g、栀子提取物3.2g、黄芩提取物22.0g、金银花提取物22.0g。
4.权利要求1的滴眼剂，制剂的处方组成如下茵陈提取物3.0-12.0g、栀子提取物1.6-6.4g、黄芩提取物11.0-44.0g、金银花提取物11.0-44.0g、氯化钠3.5-4.5g，对羟基苯甲酸乙酯3g。
5.权利要求1的滴眼剂，制剂的处方组成如下茵陈提取物4.8g、栀子提取物2.6g、黄芩提取物17.6g、金银花提取物17.6g，氯化钠4.0g、对羟基苯甲酸乙酯2.4g。
6.权利要求1的滴眼剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤取黄芩提取物加热水适量，用氢氧化钠溶液调pH值至溶解；茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物分别加水溶解，另取辅料，混匀，调节pH值至6.6-7.8，注射用水稀释至1000ml，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
7.权利要求1的滴眼剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤取黄芩提取物加热水适量，用氢氧化钠溶液调pH值至溶解；茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物分别加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调节pH值。注射用水稀释至1000ml，用截留分子量30000孔径的中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
8.根据权利要求1和权利要求6所述复方茵栀黄滴眼剂和其制备方法，其中，所述纳米膜，是指聚砜等高分子材料制备的各种异型膜材料及其设备，膜孔径的截留分子量10000-100000，优选的是中空纤维膜孔径的截留分子量30000及其设备。
9.权利要求1的滴眼剂在制备结膜炎的药物中应用。
全文摘要
本发明涉及一种茵栀黄滴眼剂及其制备方法，该制剂可以用于治疗结膜炎，细菌性结膜炎，病毒性结膜炎，急性出血性结膜炎，新生儿细菌性结膜炎和慢性结角膜炎，其组成为金银花、黄芩、茵陈和栀子。
文档编号A61P27/02GK1850191SQ20061005718
公开日2006年10月25日 申请日期2006年3月14日 优先权日2006年3月14日
发明者王振国, 贾志丹, 刘贺之, 周颖, 苏彦珍, 王涛, 吴素林 申请人:北京国丹药物技术开发有限公司