非小细胞肺癌的诊断方法

专利名称：：非小细胞肺癌的诊断方法
技术领域：
：本发明涉及生物学领域，更具体地涉及癌症研究领域。具体而言，本发明涉及非小细胞肺癌的诊断方法，以及在这类癌性细胞中的表达升高或降低了的基因。
背景技术：
：肺癌是人类最常见的致命性肿瘤之一。现已报道了许多与肺癌发生和发展有关的遗传变化。尽管遗传变化可以帮助预后并预测转移的风险或对一些治疗的应答，但是关于单个或有限数量的分子标记的信息通常不能为非小细胞肺癌(NSCLC)的临床诊断提供令人满意的结果(ClinCancerRes64055-63(2000)；Niklinskietal.，LungCancer.34Suppl2S53-8(2001)；Watine，Bmj320379-80(2000))。非小细胞肺癌(NSCLC)是目前最常见的类型，占全部肺肿瘤的近80％(Society，A.C.CancerFactsandFigures2001，2001.)。尽管多种-模式(multi-modality)治疗中进来的进展，但是总的10-年存活率仍保持在10％的低水平，这主要是因为大多数NSCLC直到晚期才能诊断出来(Fry，W.A.，Phillips，J.L，andMenck，H.R.Ten-yearsurveyoflungcancertreatmentandsurvivalinhospitalsintheUnitedStatesanationalcancerdatabasereport，Cancer.861867-76.，1999.)。尽管基于铂的化疗方案被认为是NSCLC治疗的参照标准，但是那些药物仅能将晚期NSCLC患者的存活时间延长大约6周(Chemotherapyinnon-smallcelllungcancerameta-analysisusingupdateddataonindividualpatientsfrom52randomisedclinicaltrials.Non-smallCellLungCancerCollaborativeGroup，Bmj.311899-909.，1995.)。现正研究这种疾病的多种靶向治疗方法，其中包括酪氨酸激酶抑制剂，但是迄今为止仅在有限数量的患者中获得了满意的效果，而一些接受者甚至出现了严重的不良反应(KrisM，N.R.，HerbstRSAphaseIItrialofZD1839(′Iressa′)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patientswhohadfailedplatinum-anddocetaxel-basedregimens(IDEAL2).，ProcAmSocClinOncol.21292a(A1166)，2002)。cDNA微阵列技术已经能够从正常和恶性细胞中获取全面的基因表达图谱，并将恶性细胞中的基因表达与相应的正常细胞中的基因表达进行比较(Okabeetal.，CancerRes612129-37(2001)；Kitaharaetal.，CancerRes613544-9(2001)；Linetal.，Oncogene214120-8(2002)；Hasegawaetal.，CancerRes627012-7(2002))。这种方法能够揭示癌细胞的复杂特性，并有助于理解致癌作用的机理。鉴定出肿瘤中那些去调节的基因可以更加精确和准确地诊断个体的癌症，从而开发出新的治疗靶标(BienzandClevers，Cell103311-20(2000))。为了从基因组角度揭示肿瘤的发生机理，并且发现诊断用的靶标分子以及开发出新的治疗药物，本发明人用23040个基因组成的cDNA微阵列对肿瘤细胞的表达图谱进行了分析(Okabeetal.，CancerRes612129-37(2001)；Kitaharaetal.，CancerRes613544-9(2001)；Linetal.，Oncogene214120-8(2002)；Hasegawaetal.，CancerRes627012-7(2002))。为揭示致癌机理而设计的实验已经促进了抗-肿瘤剂的分子靶标的鉴定。例如，最初为抑制与Ras相关的生长-信号途径而设计的法呢基转移酶(farnexyltransferase)(FTI)抑制剂已经能有效治疗动物模型中的Ras-依赖性肿瘤，其中Ras的活化依赖于翻译后法呢基化(Heetal.，Cell99335-45(1999))。已使用抗-肿瘤药物与抗-HER2单克隆抗体trastuzumab的组合对人进行临床实验，以拮抗对抗原癌基因受体HER2/neu；并且改善了乳腺癌患者的临床反应和总存活率(Linetal.，CancerRes6l6345-9(2001))。一种能够选择性抑制bcr-abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂STI-571已经被开发用于治疗慢性骨髓性白血病(chronicmyelogenousleukemia)，其中bcr-abl酪氨酸激酶的组成性活化在白细胞转化中发挥着重要的作用。这些种类的药剂被设计用于抑制具体基因产物的致癌活性(Fujitaetal.，CancerRes617722-6(2001))。因此，癌性细胞中通常上调的基因产物可以用作开发新型抗癌药物的潜在靶标。已证明CD8+细胞毒T淋巴细胞(CTL)识别来自MHCI类分子呈递的肿瘤相关抗原(TAA)的表位肽，并溶解肿瘤细胞。自从发现MAGE家族作为TAA的第一个实例，用免疫学方法已发现了许多其它的TAA(Boon，IntJCancer54177-80(1993)；BoonandvanderBruggen，JExpMed183725-9(1996)；vanderBruggen等，Science2541643-7(1991)；Brichard等，JExpMed178489-95(1993)；Kawakami等，JExpMed180347-52(1994))。一些已经发现的TAA目前正处于作为免疫治疗靶点的临床开发阶段。迄今为止已经发现的TAA包括MAGE(vanderBruggen等，Science2541643-7(1991))，gp100(Kawakami等，JExpMed180347-52(1994))，SART(Shichijo等，JExpMed187277-88(1998))和NY-ESO-1(Chen等，ProcNatlAcadSciUSA941914-8(1997))。另一方面，已证实的在肿瘤细胞中尤其过表达的基因产物可作为诱导细胞免疫反应的靶点而被识别。这种基因产物包括p53(Umano等，BritJCancer841052-7(2001))，HER2/neu(Tanaka等，BritJCancer8494-9(2001))，CEA(Nukaya等，IntJCancer8092-7(1999))等等。尽管在关于TAA的基础和临床研究中取得了重要的进展(Rosenbeg等，NatureMed4321-7(1998)；Mukherji等，ProcNatlAcadSciUSA928078-82(1995)；Hu等，CancerRes562479-83(1996))，只有有限数量的候选TAA能治疗腺癌，包括结肠直肠癌。在癌细胞中大量的表达，同时其表达限制在癌细胞内的TAA是有希望的免疫治疗靶点的候选物(candidate)。此外，对诱导有效且特异性抗肿瘤免疫反应的新型TAA的鉴定被预期能够促进肽接种策略在多种类型癌中的临床使用(BoonandcanderBruggen，JExpMed183725-9(1996)；vanderBruggen等，Science2541643-7(1991)；Brichard等，JExpMed178489-95(1993)；Kawakami等，JExpMed180347-52(1994)；Shichijo等，JExpMed187277-88(1998)；Chen等，ProcNatlAcadSciUSA941914-8(1997)；Harris，JNatlCancerInst881442-5(1996)；Butterfield等，CancerRes593134-42(1999)；Vissers等，CancerRes595554-9(1999)；vanderBurg等，JImmunol1563308-14(1996)；Tanaka等，CancerRes574465-8(1997)；Fujie等，IntJCancer80169-72(1999)；Kikuchi等，IntJCancer81459-66(1999)；Oiso等，IntJCancer81387-94(1999))。已有报道重复指出，来自具体健康供体的肽刺激的外周血单核细胞(PBMC)对该肽产生响应而产生显著水平的IFN-γ，但在铬-51释放实验中几乎不以HLA-A24或-A0201限制性图谱发挥针对肿瘤细胞的细胞毒作用(Kawano等，CanceRes603550-8(2000)；Nishizaka等，CancerRes604830-7(2000)；Tamura等，JpnJCancerRes92762-7(2001))。但是，HLA-A24和HLA-A0201均为一种在日本人以及高加索人中常见的HLA等位基因(Date等，TissueAntigens4793-101(1996)；Kondo等，JImmunol1554307-12(1995)；Kubo等，JImmunol1523913-24(1994)；Imanishi等，ProceedingoftheeleventhInternationalHictocompatibilityWorkshopandConferenceOxfordUniversityPress，Oxford，1065(1992)；Williams等，TissueAntigen49129(1997))。因此，由这些HLA所呈递的癌抗原肽特别适用于治疗日本人和高加索人中的癌症。此外，已知在体外诱导低亲和力CTL通常是使用高浓度肽的结果，所述高浓度肽的使用在抗原呈递细胞(APC)上生成高水平特异性肽/MHC复合物，所述复合物将有效激活这些CTL(Alexander-Miller等，ProcNatlAcadSciUSA934102-7(1996))。发明概述本发明基于与非小细胞肺癌有关的基因表达模式的发现，所述肺癌例如鳞状细胞癌、腺癌(即，腺泡(acinar)、乳头状(papillary)和支气管肺泡(bronchoalveolar))、大细胞癌(即，巨细胞和透明细胞)、腺鳞癌和未分化癌。那些在非小细胞肺癌中差异性表达的基因在本申请中统称为“非小细胞肺癌-相关基因”、“NSC核酸”或“NSC多核苷酸”，这些基因编码的多肽称为“NSC多肽”或“NSC蛋白”。本申请中，在非小细胞肺癌中的差异性表达表明基因在非小细胞肺癌细胞中的表达水平不同于在正常细胞中的表达水平。正常细胞获自肺组织。本发明提供了一种诊断或确定受试者中患非小细胞肺癌的倾向性的方法，该方法通过测定患者来源的生物样品中非小细胞肺癌-相关基因的表达水平进行。非小细胞肺癌-相关基因包括，例如非小细胞肺癌-相关基因包括，例如，NSC1-1448(参见表1-3)。与该基因的正常对照水平相比，该基因表达水平的变化例如升高或降低，表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。“正常对照水平”是指从正常健康个体或已知不患有非小细胞肺癌的个体的群体中检测到的基因表达水平。对照水平是源自单个参照群体的单一表达模式或者多种表达模式。与“正常对照水平”不同，“对照水平”是从患病状态背景(即，癌的或非癌)已知的个体或个体群体中检测到的基因表达水平。因此，对照水平可基于正常健康个体、已知不患非小细胞肺癌的个体的群体、非小细胞肺癌患者或者所述患者群体中基因的表达水平来测定。与非小细胞肺癌患者或患者群中基因表达水平相应的对照水平称为“非-小细胞肺癌对照水平”。此外，所述对照水平可以是此前测试的细胞的表达模式的数据库。在受试生物样品中检测到的NSC807-1448中的任意一个或一组(panel)基因的表达水平与正常对照水平相比升高表明该受试者(从所述受试者获得了所述样品)患有或易患非小细胞肺癌。相反，在受试生物样品中检测到NSC1-806中的任意一个或一组基因的表达水平与正常对照水平相比降低则表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。可选，可以将生物样品中任意一个或一组非小细胞肺癌-相关基因的表达水平与同一个或同一组基因的非小细胞肺癌对照水平进行比较。与对照水平相比基因表达升高或降低了10％，25％，50％或更多。或者，基因表达与对照水平相比增加或减少了1、2、5或更多倍。可以通过检测非小细胞肺癌-相关基因探针与源自患者的生物样品的基因转录物之间的杂交(例如在芯片或阵列上)情况来测定所述表达。所述源自患者的生物样品可以是源自受试者的，例如已知或疑似患有非小细胞肺癌的患者的任何样品。例如，所述生物样品可以是含有痰、血液、血清、血浆或肺细胞的组织。本发明还提供了一种非小细胞肺癌的参照表达图谱，其中含有NSC1-1448中两个或多个的基因表达水平模式图。本发明进一步还提供了用于鉴定可抑制或提高非小细胞肺癌相关基因(例如，NSC1-1448)的表达或活性的化合物的方法，该方法通过使表达非小细胞肺癌相关基因的受试细胞与受试化合物接触，并测定该非小细胞肺癌相关基因的表达水平或活性来进行。所述受试细胞可以是肺细胞例如肺上皮细胞。表达水平与该基因的正常对照水平相比降低则表明该受试化合物是所述非小细胞肺癌相关基因的表达或功能的抑制剂。因此，如果一种化合物使非小细胞肺癌-相关基因NSC807-1448的表达水平与正常对照水平相比受到抑制，那么该化合物就有望能减轻非小细胞肺癌的症状。反之，与该基因的正常对照水平相比表达水平或活性升高则表明所述受试化合物是所述非小细胞肺癌-相关基因的表达或功能的增强物。预期可提高非小细胞肺癌-相关基因NSC1-806表达水平的化合物能够减轻非小细胞肺癌的症状。另外，本发明还提供了一种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法。该方法包括使NSC多肽与受试化合物接触，然后筛选出能与所述NSC多肽结合或能改变所述NSC多肽生物活性的受试化合物。另外，本发明还提供了一种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下述步骤使受试化合物与一种表达NSC蛋白或导入了一种载体的细胞接触，该载体含有位于报道基因上游的NSC基因的转录调控区，然后筛选出能改变NSC蛋白或所述报道基因所编码蛋白表达水平的受试化合物。根据这些方法，当使用NSC807-1448编码的多肽或者表达由NSC807-1448或NSC807-1448转录调控区编码的蛋白的细胞时，预期使得所述生物活性或表达水平与正常对照水平相比受抑制的受试化合物可以减轻非小细胞肺癌的症状。可选，当使用NSC1-806编码的多肽或者表达NSC1-806或NSC1-806的转录调控区所编码蛋白的细胞时，预期升高所述表达水平的受试化合物可以减轻非小细胞肺癌的症状。本发明还提供了一种试剂盒，其中含有两种或多种检测试剂，该试剂能够与一种或多种NSC核酸结合或者能够与NSC核酸的基因产物(例如，mRNA和多肽)结合。本发明还提供了能与一种或多种NSC核酸结合的多核苷酸的阵列。另外本发明还提供了治疗或预防非小细胞肺癌方法以及该方法所用的组合物。治疗方法包括治疗或预防受试者中非小细胞肺癌的方法，该方法通过向该受试者施用含有能够降低基因NSC807-1448表达的反义、短干扰RNA(siRNA)或者核酶的组合物，或者含有能与该基因所编码多肽结合并抑制所述多肽功能的抗体或其片段的组合物来进行。本发明还包括疫苗和接种方法。例如，通过向该受试者施用疫苗从而实施治疗或预防非小细胞肺癌的方法，所述疫苗中含有多核苷酸NSC807-1448编码的多肽或其免疫活性片段。免疫活性片段是一种长度比全长天然蛋白短并且在导入机体时能够诱导免疫应答的多肽。例如，免疫活性片段包括长度至少8个残基的多肽，所述多肽可在体内刺激免疫细胞诸如T细胞或B细胞。免疫细胞刺激的测定可以通过检测细胞增殖、细胞因子(例如，IL-2)加工(elaboration)或抗体生成来进行。其它的治疗方法包括向受试者施用一种能够提高基因NSC1-806表达水平或基因NSC1-806所编码多肽的活性的化合物。可选，可以通过施用NSC1-806中的多核苷酸(例如，包含于载体中的多核苷酸)或者该多核苷酸编码的多肽来治疗或预防非小细胞肺癌。另外，本发明提供了用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法，其中使用由本发明所述筛选方法选出的化合物。另一方面，本发明提供了一种基本上纯的多肽，其包含SEQIDNO2所示氨基酸序列。可以通过替代、缺失、插入和/或添加至少1、2、3、5、10、25、50、100或200个氨基酸使所述氨基酸序列发生突变，只要具有所述氨基酸序列的多肽仍然保留由SEQIDNO2所示氨基酸序列组成的蛋白的一种或多种生物学活性即可。所述突变多肽与包含SEQIDNO2所示氨基酸序列的多肽之间具有至少85％，90％，95％或99％的同一性。另外本发明还包括一种由能与SEQIDNO1所示核酸序列杂交的多核苷酸编码的多肽。所述多核苷酸在严谨、中度严谨、或低度严谨条件下与SEQIDNO1所示核苷酸序列杂交。本申请中使用的术语“严谨(杂交)条件”是指在这样的条件下探针、引物、寡核苷酸将与靶序列杂交，而不与其它任何序列杂交。严谨条件是序列-依赖性的，因环境的不同而不同。较长序列发生特异性杂交的温度高于较短序列。通常，严谨条件的温度设定为比特定序列在规定的离子强度和pH条件下的热解链温度(Tm)低约5℃。Tm是指这样的温度，(在特定离子强度、pH和核酸浓度下)，在该温度达平衡时，与靶序列互补的探针的50％与靶序列杂交。由于所述靶序列通常过量，在Tm达平衡时，50％的探针被占据。通常，严谨条件是这样的条件，其中pH7.0-8.3时，盐浓度小于约1.0M钠离子，通常为约0.01-1.0M钠离子(或其它盐)，且温度对于较短的探针、引物或核苷酸(例如，10-50个核苷酸)而言为至少约30℃，对于较长的探针、引物或核苷酸而言为至少约60℃。严谨条件还可以通过加入去稳定剂例如甲酰胺来实现。本发明进一步还提供了编码本发明所述多肽的分离的多核苷酸。在本申请中，分离的多核苷酸是指这样的多核苷酸，其结构与任何天然存在的多核苷酸或与跨度超过3个独立基因的天然存在基因组多核苷酸的任何片段不完全相同。因此，该术语包括，例如(a)DNA，它具有生物体基因组中天然存在的天然基因组DNA分子的部分序列，其中所述DNA天然存在于所述生物体中；(b)插入载体或插入原核或真核生物基因组DNA中的多核苷酸，该插入方式使获得的分子与任何天然存在的载体或基因组DNA不相同；(c)分离的分子，如cDNA、基因组片段、聚合酶链式反应(PCR)产生的片段或限制性酶切片段；和(d)重组核苷酸序列，其为杂合基因(即编码融合蛋白的基因)的一部分。优选，该分离的核酸分子与SEQIDNO1所示核苷酸序列的同一性为至少65％，70％，75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或更高。当分离的多核苷酸比参照序列(例如SEQIDNO1)的长度更长或者相同时，所述比较是以参照序列的全长进行的。当分离的多核苷酸比参照序列(例如SEQIDNO1)短，所述比较是以参照序列的相同长度的片段进行的(排除同源性计算所需的任何环(loop))。另外，本发明还提供了一种载体，其中含有一种或多种本申请所述的核酸，以及一种含有本发明所述载体或核酸的细胞。本发明还涉及用含有上述多核苷酸之一的载体转化了的宿主细胞。本发明还提供了通过培养包含含有SEQIDNO1所示分离多核苷酸的载体的细胞来制备本申请所述多肽的方法。另一方面，本发明提供了一种能与SEQIDNO2所示多肽或其片段特异性结合的抗体。所述抗体可以是单克隆或多克隆抗体。部分地，本发明还提供了与本发明所述多核苷酸互补或反义的多核苷酸(例如反义DNA)、核酶和siRNA(小干扰RNA)。所述多核苷酸构建体可用于检测本发明所述多核苷酸，即诊断非小细胞肺癌，或者用于治疗或预防该疾病。本发明进一步提供了反义多核苷酸，其具有SEQIDNO423，425，427，429，431，433，435，437，439，441，443，445，447，449，451，453，455，457，459，461，463，465，467，469，471，473，475，477，479，481，483，485，487，489，491，493，495，497，499，501，503，505，507，509，511，513，515，517，519，521，523，525，527，529，或531所示的核苷酸序列。已证明具有这些核苷酸序列之一的多核苷酸都能有效抑制NSCLC细胞系的病灶形成(focusformation)。此外，本发明还提供了具有SEQIDNO533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，543，544，545，546，547，548，549，550，551或552所示核苷酸序列的siRNA。已证明具有任一上述这些核苷酸序列的siRNA都能有效地抑制NSCLC细胞系的细胞存活力。本申请该提供了一种使用任一反义多核苷酸或siRNA治疗非小细胞肺癌的药物组合物，以及使用该组合物治疗或者预防非小细胞肺癌的方法。本发明还提供了用于治疗非小细胞肺癌的药物组合物，其含有一种具有SEQIDNO2所示氨基酸序列的多肽、其功能等价物或者编码所述多肽或其功能等价物的多核苷酸。可以将所述组合物中包含的多核苷酸引入载体而在体内表达。期望本发明药物组合物的作用过程(course)可抑制癌细胞的生长。所述药物组合物可以用于包括人和家养哺乳动物(domesticatedmammal)在内的哺乳动物。另外，本发明提供了通过施用上调的NSC多肽(例如，NSC807-1448)或其免疫片段或者编码它们的多核苷酸来诱导抗肿瘤免疫的方法。除另有说明外，本申请中的所有科技术语的都具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本申请中描述的方法及材料类似或等同的方法及材料都可用于实施或检验本发明，但是下文仍还是对合适的方法和材料进行了描述。本申请中引用的全部出版物、专利申请、专利及其它参考文献其全部内容在此引入作为参考。如有抵触，以本说明书包括定义为准。另外，所述材料、方法以及实施例都只是为了更好地说明，而绝无意进行限制。应该理解的是上述的发明概述和下面的详述部分都是优选的实施方案，而决不构成对本发明或本发明替代实施方案的限制。附图简述图1图示的是印迹的照片，显示了用半定量RT-PCR证实的200个基因在肺癌细胞中的过表达。肺癌细胞通过LCM方法获自肺癌患者。图2图示了反义S-寡核苷酸在肺癌细胞系中的生长抑制作用，所述反义S-寡核苷酸用于抑制NSC810，NSC811，NSC812，NSC825，NSC841，NSC857，NSC859，NSC893，NSC905，NSC947，NSC956，NSC994，NSC1075，NSC1107，NSC1191和NSC1389。图2图示了MTT实验的结果，显示了NSC810-AS，NSC811-AS1，NSC811-AS2，NSC811-AS4，NSC812-AS1，NSC812-AS2，NSC825-AS1，NSC825-AS3，NSC825-AS5，NSC841-AS4，NSC841-AS5，NSC857-AS3，NSC857-AS4，NSC859-AS2，NSC859-AS3，NSC859-AS5，NSC893-AS1，NSC893-AS2，NSC905-AS2，NSC905-AS3，NSC905-AS5，NSC947-AS1，NSC947-AS2，NSC947-AS3，NSC947-AS4，NSC956-AS1，NSC956-AS2，NSC994-AS1，NSC994-AS3，NSC994-AS4，NSC994-AS5，NSC1075-AS5，NSC1107-AS1，NSC1107-AS4，NSC1191-AS2，NSC1191-AS4，NSC1191-AS5和NSC1389-AS对细胞生长的抑制作用。图3图示了siRNA(NSC807-si1，NSC810-si1，NSC825-si1，NSC825-si2，NSC841-si1，NSC841-si2，NSC903-si1，NSC903-si2，NSC956-si1，NSC956-si2，NSC994-si1，NSC1107-si1，NSC1107-si2，NSC1107-si3，NSC1107-si4，NSC1107-si5，NSC1191-si2，NSC1246-si2和NSC1389-si2)对肺癌细胞系的生长抑制作用。图3A图示了对用表达对照siRNA或靶-siRNA的载体转染的A549细胞进行MTT实验的结果。图3B图示的是对用表达对照-siRNA或靶-siRNA的载体转染的LC319细胞的进行MTT实验的结果。图3C显示的是用siRNA转染的-LC319细胞的时间推移成像(timelapseimaging)分析的显微照片。图3D图示的是流式细胞分析的结果，显示了siRNA转染的细胞的细胞周期图谱。图3E是照片，其显示用两种不同单克隆抗体进行检测的Western印迹的结果，表明LC319细胞中天然蛋白的表达情况以及被siRNA抑制的情况。图3F、G和H显示A549细胞中的细胞色素c氧化酶(CCO)活性及其被COX17RNAi抑制的情况。图3F是CCO活性测定的示意图。图3G显示的是Western印迹的结果，其利用鼠抗人线粒体单克隆抗体(MAB1273；CHEMICON，Temecula，CA)证实了由COX17RNAi转染的A549细胞的分级，该细胞的细胞质级分及线粒体级分。图3H显示在转染后2或5天，抑制内源COX17基因导致CCO活性降低。图4是照片，通过多-组织northern印迹分析对NSC807，NSC810，NSC811，NSC822，NSC825，NSC841，NSC849，NSC855，NSC859，NSC885，NSC895，NSC903，NSC904，NSC905，NSC915，NSC948，NSC956，NSC994，NSC1000，NSC1066，NSC1075，NSC1107，NSC1113，NSC1131，NSC1141，NSC1164，NSC1183，NSC1201，NSC1240，NSC1246，NSC1254，NSC1265，NSC1277，NSC1295，NSC1306，NSC1343，NSC1362，NSC1389，NSC1399，NSC1406，NSC1413，和NSC1420在不同人组织中的表达进行的分析。图5A是照片，显示通过免疫细胞化学分析观察到，NSC849，NSC855，NSC895，NSC915，NSC948，NSC1000，NSC1103，NSC1164，NSC1201，NSC1288，NSC1295，NSC1389，NSC1420和NSC1441在COS-7细胞的亚细胞定位，其中所述COS-7细胞转染有c-myc-His标记的NSC-基因表达载体，该实验使用抗-His单克隆抗体以及若丹明偶联的第二抗-鼠IgG抗体用于显色。细胞核用DAPI复染。图5B显示照片，其显示对培养基中分泌的c-myc标记的NSC895，NSC1164和NSC1295进行Western印迹分析的结果。图6显示的是NSC-基因对用加c-myc-His标记的表达载体稳定转染的COS-7细胞生长的影响。图6a显示通过Western印迹检测到的NSC810，NSC841和NSC1389在稳定转染COS-7细胞中的表达。图6b显示的是NSC810、NSC841和NSC1389对COS-7细胞生长的影响。将表达高水平NSC810(COS7-TTK-1和2)、NSC841(NIH3T3-URLC2-3和5)和NSC1389(COS-7-NMU-2，3和5)的2或3种独立转化子以及对照(模拟)按一式三份进行培养。通过MTT实验测定细胞存活力。图7显示了通过自分泌(autocrine)系统测定的NMU对细胞生长的影响。图7A显示的是NMU的自分泌实验结果。每48小时，向单独的COS-7细胞添加NMU的25氨基酸多肽的活性形式(NMU-25)以及BSA(对照)蛋白。添加后7天，用MTT实验计数细胞数目。图7B显示的是抗-NMU抗体对经NMU-25处理过的COS-7细胞的生长抑制作用。图7C显示的是抗-NMU抗体对内源性表达NMU的COS-7细胞的生长抑制作用。图8显示Western印迹分析的结果，其证实了TTK蛋白在NSCLC细胞系A549、LC319和NCI-H522中的过表达。图9显示用抗-NSC947抗体、抗-NSC1164抗体、抗-NSC1295抗体和抗-NSC1389抗体，对包括腺癌、鳞状细胞癌以及正常肺在内的临床样品中的NSC947、NSC1164、NSC1295和NSC1389进行免疫组织化学染色的结果。发明详述本申请中使用的“一”、“一种”及“所述”除另有专门说明外都是指“至少一(种)”。本发明部分地基于下述发现之上在取自肺癌患者的原发肺癌组织的肺细胞中，多种基因的表达模式发生变化。通过综合性cDNA微阵列系统鉴定出了基因表达水平的差异。对23040个基因进行了cDNA微阵列分析，以选出在非小细胞肺癌患者中通常过表达或者被抑制的基因。发现1448个基因呈现本发明所述的差异性表达。其中，642个基因被上调，806个基因被下调。.通过反义S-寡核苷酸和/或siRNA技术对上述微阵列分析鉴定出的基因进行进一步筛选，以鉴定出可作为开发治疗药物或免疫疗法的靶标的侯选基因。反义S-寡核苷酸和siRNA是短的合成DNA/RNA序列，能够与靶基因对应的特异性mRNA链杂交(JansenandZangemeister-Wittke，LancetOncol3672-83(2002)；Brummenlkampetal.，Science296550-3(2002))。通过与mRNA结合，反义寡核苷酸阻止靶基因翻译成为蛋白，从而阻断所述基因起作用(JansenandZangemeister-Wittke，LancetOncol3672-83(2002))。相反，siRNA是一种序列-特异性的双链RNA，将其导入细胞可以导致不可遗传性后生(epigenetic)的基因功能敲除，从而使对所述靶基因中的无效突变进行表型模拟(phenocopy)(Brummenlkampetal.，Science296550-3(2002))。这种利用非小细胞肺癌的整合型基因的表达数据库和上调基因的后生敲除(epigeneticknock-down)的组合方法，为快速鉴定和评估靶分子以进行个性化治疗提供了一种强有力的手段。现已鉴定出了能够调节NSCLC细胞生长、增殖和/或存活的基因。这些基因编码在自分泌、细胞循环/生长和信号转导中发挥作用的蛋白，或者功能未知的产物。本申请中鉴定的差异性表达的基因可用于诊断，以及开发用于抑制非小细胞肺癌的基因靶向型疗法。在非小细胞肺癌患者中的表达水平受到调节(即，升高或降低)的基因概括于表1-3，本申请中统称为“非-小细胞肺癌-相关基因(non-smallcelllungcancer-associatedgenes)”、“NSC基因“、“NSC核酸”或“NSC多核苷酸”，这些基因编码的多肽称为“NSC多肽”或“NSC蛋白”。除另有说明外，“NSC”是指本申请公开的任一序列(例如，NSC1-1448)。这些基因此前已经描述过，一并给出其数据库登录号。<p>聚硅氧烷配制品1A、2A及3A各自与有效浓度的极性添加剂混合。加入添加剂10分钟后，测定粘度(表1a)表1a*具有2个EO基及聚乙烯二醇的十二烷基乙氧基的磷酯的钠盐**正-(2-氨乙基)-3-氨丙基三乙氧基硅烷1)固体稠度/不可测量的实施例4将1750gα，ω-双(乙烯基二甲基硅氧基)聚二甲基硅氧烷(粘度为1000毫帕斯卡·秒及剩余SiOH含量为10ppm)在捏合机中，于惰性气体流下，与30gKOH50％浓度的水溶液混合。在150℃下将混合物捏合1小时，在捏合期间冷却至100℃。然后混1750gα，ω-双(乙烯基二甲基硅氧基)聚二甲基硅氧烷(粘度为1000毫帕斯卡·秒及剩余SiOH含量为200ppm)。在不加热也不冷却的情况下，每次混入少量并在60分钟内混入总量为2450g的未处理的热解法二氧化硅(BET表面积为140m2/g)。添加填充剂完成后，将混合物加热同时捏合3小时，组合物的温度达到150℃。到混合温度达到120℃的冷却阶段后，混入10g甲烷磺酸并以四等分混入56g混合物(28g乙烯基二甲基氯硅烷和28gα，ω-双(三甲基硅氧基)聚二甲基硅氧烷(粘度为100毫帕斯卡·秒)。在不冷却的情况下，捏合1小时后，将混合物在惰性气体流下，在150℃加热2小时，然后冷却至120℃。最后，混入2600gα，ω-二羟基聚二甲基硅氧烷(粘度为1000毫帕斯卡·秒及H含量为120ppm)。聚合物/填充剂分散体(4)的粘度为52000毫帕斯卡·秒。加成-交联的聚硅氧烷配制品(4A)基于聚合物/填充剂分散体(4)通过混合如下成分制得催化剂C-7的组成为REHY30.0％、高岭土26.0％、拟薄水铝石22.0％、铝溶胶7.0％、酸化的介孔硅铝材料SH-SA-115.0％。测试及评价结果列于表3中。对比例6～8按实施例5～7中所述的方法制备对比催化剂，其中所加入的介孔硅铝材料为未经酸化处理的介孔硅铝材料SA-1，得到对比催化剂DB-5～7。对比催化剂DB-5的组成为REHY30.0％、高岭土28.0％、拟薄水铝石25.0％、铝溶胶7.0％、介孔硅铝材料SA-110.0％。对比催化剂DB-6的组成为REHY35.0％、高岭土23.0％、拟薄水铝石25.0％、铝溶胶7.0％、介孔硅铝材料SA-110.0％。对比催化剂DB-7的组成为REHY30.0％、高岭土26.0％、拟薄水铝石22.0％、铝溶胶7.0％、介孔硅铝材料SA-115.0％。测试及评价结果列于表3中。表3<p>表1表2数据字典井场基本信息表本发明包括对表1-3所列NSC序列中的至少一个直至所有序列的表达水平进行测定(例如，检测)。按照本发明对非小细胞肺癌-相关基因的基因转录物进行检测，以测定所述基因的表达水平。可以在已知序列GenBank数据库登录(entry)提供的序列信息基础上，使用本领域普通技术人员熟知的技术对所述非小细胞肺癌相关基因进行检测和测定。所述方法检测的基因转录物包括转录和翻译产物，例如mRNA和蛋白。例如可以使用与NSC多核苷酸相应的序列数据库登录中的序列构建探针用于通过例如Northern印迹杂交分析的探针检测NSCmRNA。探针与受试者生物样品中基因转录物间的杂交还可以在DNA阵列上进行。优选使用阵列检测大量NSC基因的表达水平。作为另一个实例，在例如以扩增为基础的检测方法如反转录聚合酶链反应(RT-PCR)中，可以用所述序列构建用来特异性扩增NSC多核苷酸用的引物。另外，还可以根据所述基因编码蛋白的生物活性或量对NSC的表达水平进行分析。可用于测定蛋白量的方法包括免疫测定方法。任何生物材料都可以作为用于测定表达水平的生物样品，只要该样品中能够检测出NSC基因即可，其中包括受试细胞群(即，取自受试者的组织样品)。优选地，所述生物样品中含有肺细胞(从肺得到的细胞)。基因表达还可以在血液、血清其它体液例如痰液中测定。另外，所述受试样品还可以是纯化自组织的细胞。用于根据本发明所述方法诊断非小细胞肺癌所针对的受试者优选为哺乳动物，包括人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马和母牛。将生物样品中的一种或多种NSC基因的表达水平与参照样品中所述基因的表达水平进行比较。所述参照样品包括一种或多种参数已知的细胞，即，癌性或非癌性细胞。所述参照样品应取自与受受试样品品所来源组织类似的组织。可选，还可以根据来自细胞的分子信息数据库测定对照表达水平，其中测定参数或条件已知。生物样品中基因表达水平的模式是否表明存在NSCLC取决于参照细胞群的组成。例如，当参照细胞群体是由非癌性细胞组成时，受试生物样品中基因表达水平与参照的所述水平近似表明所述受试生物样品是非癌的。反之，当对照细胞群是由癌性细胞组成时，受试生物样品中基因表达水平与参照的所述水平近似表明所述受试生物样品包含癌性细胞。可以将受试生物样品与多个参照样品进行比较。所述多种参照样品中的每一种的已知参数可不相同。因此，可以将受试样品与已知含有例如非小细胞肺癌细胞的参照样品进行比较，而且同时与已知含有例如非-非小细胞肺癌(non-non-smallcelllungcancer)细胞(正常细胞)的第二参照样品进行比较。根据本发明，对生物样品中的一种或多种非小细胞肺癌-相关基因例如NSC1-1448的表达进行测定，并与相同基因的正常对照水平进行比较。术语“正常对照水平“是指通常见于未患非小细胞肺癌群体的生物样品中的非小细胞肺癌-相关基因的表达图谱。对照和受试者的生物样品中NSC基因表达水平可以同时测定，或者正常对照水平可以基于对此前从对照组收集的样品中的基因表达水平进行分析所获结果，通过统计学方法测定。源自患者组织样品的生物样品中非小细胞肺癌-相关基因的表达水平与正常对照水平相比升高或降低，表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。例如，与正常对照水平相比，受试生物样品中NSC807-1448的表达水平升高，表明该该受试者患有或易患非小细胞肺癌。反之，受试生物样品中NSC1-806的表达水平与正常对照水平相比降低，表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。当受试生物样品中NSC基因的表达水平与对照水平之间差别超过1.0，1.5，2.0，5.0，10.0或更多倍时，可以认为该受试生物样品中NSC基因的表达水平发生了变化。可选，与对照水平相比，当受试生物样品中NSC基因的表达水平升高或降低至少50％，60％，80％，90％或更多时，就可以认为该受试生物样品中NSC基因的表达水平发生了变化。可以根据对照使受试样品和标准样品之间的基因表达差异标准化，所述对照例如持家基因(housekeepinggene)。例如，对照多核苷酸可以包括那些已知其表达水平在癌性和非癌性细胞之间没有差异的多核苷酸。受试核参比样品中的对照多核苷酸表达水平可用于将所检测到的NSC基因表达水平标准化。本发明中使用的对照基因包括β-肌动蛋白、甘油醛3磷酸脱氢酶和核糖体蛋白P1。本申请中鉴定的差异性表达的NSC基因还可用于监测非小细胞肺癌的治疗过程。这些方法中，从正在接受非小细胞肺癌治疗的受试者获得受试生物样品。如果需要，可以在所述治疗之前、期间或之后的不同时间点从受试者获取多个受试生物样品。然后，对样品中一种或多种NSC基因的表达进行测定，并与处于还未暴露于所述治疗的非小细胞肺癌已知状态的参照样品进行比较。如果所述参照样品不包含非小细胞肺癌细胞，受试生物样品和参照样品中NSC基因的表达水平近似则表明所述治疗是有效的。但是，NSC基因的表达水平在受试样品和参照样品中的差异则表明临床结果或预后很差。术语“有效的”是指所述治疗导致病理性上调的基因(NSC807-1448)的表达减少，病理性下调的基因(NSC1-806)的表达升高，或者受试者中非小细胞肺癌的大小、发病率或转移可能性降低。当一种治疗为预性给予时，“有效的”意味着所述治疗延迟或者阻止了非小细胞肺癌的发生或者减轻了非小细胞肺癌的临床症状。所述非小细胞肺癌的评定可以使用标准临床方法来完成。另外，可以与用于诊断或治疗非小细胞肺癌的任何已知方法结合对治疗的有效性进行测定。例如，从组织病理学或者通过鉴别症状来诊断非小细胞肺癌，所述症状例如慢性咳嗽(chroniccough)，嘶哑(hoarseness)，咳血(coughingupblood)，体重减少，食欲不振，气短(shortnessofbreath)，哮喘(wheezing)，反复发作的支气管炎或肺炎和胸痛。此外，本发明用于诊断非小细胞肺癌的方法还可用于通过比较源自患者的生物样品中NSC基因的表达水平来评估癌症患者的预后。可选，可以在疾病各个阶段过程中对生物样品中所述基因的表达水平进行测定从而评定患者的预后情况。与正常对照水平相比，NSC807-1448的表达水平升高或者NSC1-806的表达水平降低表明预后不良。与正常对照水平相比，NSC807-1448或者NSC1-806的表达水平近似则表明该患者预后良好。优选地，可以通过比较NSC807-1448或者NSC1-806的表达图谱对受试者的预后情况进行评定。表达图谱本发明还提供了一种非小细胞肺癌参照表达图谱，其中NSC1-1448中两种或多种基因表达水平的模式。所述表达图谱可用作下列用途的对照诊断非小细胞肺癌或患所述疾病倾向性，监测治疗过程，以及评定患该疾病受试者的预后。鉴定可抑制或增强非小细胞肺癌-相关基因表达的化合物通过下述方法鉴定可抑制非小细胞肺癌-相关基因表达或活性的化合物使表达非小细胞肺癌-相关基因的受试细胞与受试化合物接触，测定该非小细胞肺癌-相关基因的表达水平或活性。其表达与正常对照水平相比降低表明该化合物是该非小细胞肺癌-相关基因的抑制因子。当所述受试细胞中表达的非小细胞肺癌-相关基因是上调的基因时，根据该方法鉴定的化合物可用于抑制非小细胞肺癌。可选，通过下述操作可以将提高非小细胞肺癌-相关基因表达或活性的化合物鉴定为该基因的增强子使表达非小细胞肺癌-相关基因的受试细胞群与受试化合物接触，测定该非小细胞肺癌-相关基因的表达水平或活性。当所述受试细胞中表达的非小细胞肺癌-相关基因是下调的基因时，根据该方法鉴定的化合物可用于抑制非小细胞肺癌。所述受试细胞可以是细胞群，包括任何细胞，只要该细胞表达靶非小细胞肺癌-相关基因。例如，所述受试细胞含有上皮细胞，所述细胞可源自肺组织、血液、血清或痰。所述受试细胞可以是一种源自非小细胞肺癌细胞的无限增殖细胞系。可选，所述受试细胞可以是用NSC基因转染的细胞或者是已经用NSC基因的调控序列(例如启动子)转染的细胞，所述调控序列可操作地连接于报道基因。筛选化合物可以使用NSC基因、该基因编码的蛋白或该基因的转录调控区域，筛选能够改变所述基因表达或者所述基因编码多肽的生物活性的化合物。该化合物可用作能够用于治疗或者预防非小细胞肺癌的药物。因此，本发明还提供了一种使用本发明所述多肽筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法。这种筛选方法的实施方案中含有下列步骤(a)使受试化合物与本发明所述多肽接触；(b)检测本发明所述多肽与所述受试化合物之间的结合活性；以及(c)选择能与本发明所述多肽结合的化合物。筛选使用的多肽可以是一种重组多肽或者一种天然来源的蛋白或者其部分的肽。用于与受试化合物接触的多肽可以是，例如，纯化的多肽、可溶解的蛋白，与载体结合的形式或者与其它多肽融合在一起的融合蛋白。作为筛选可结合NSC多肽的蛋白的方法，本领域技术人员熟知的许多方法都可使用。所述筛选可以通过例如免疫沉淀法法(immunoprecipitation)实施，具体而言是用下列方式。可以通过下述操作在动物细胞等中表达编码任一所述NSC多肽的基因将所述基因插入外来基因的表达载体，诸如pSV2neo、pcDNAI、pcDNA3.1、pCAGGS和pCD8。所述表达用的启动子可以是通常使用的任一启动子，包括，例如，SV40早期启动子(RigbyinWilliamson(ed.)，GeneticEngineering，vol.3.AcademicPressLondon，83-141(1982))、EF-α启动子(Kimetal.，Gene91217-23(1990))，CAG启动子(Niwaetal.，Gene108193-200(1991))、RSVLTR启动子(Cullen，MethodsinEnzymology152684-704(1987))、SRα启动子(Takebeetal.，MolCellBiol8466(1988))、CMV即时早期(immediateearly)启动子(SeedandAruffo，ProcNatlAcadSciUSA843365-9(1987))、SV40晚期启动子(GheysenandFiers，JMolApplGenet1385-94(1982))、腺病毒启动子(Kaufmanetal.，MolCellBiol9946(1989))、HSVTK启动子等等。将所述基因导入表达外源基因的动物细胞可以用任一方法完成，例如，电穿孔方法(Chuetal.，NucleicAcidsRes151311-26(1987))、磷酸钙方法(ChenandOkayama，MolCellBiol72745-52(1987))、DEAE葡聚糖方法(Lopataetal.，NucleicAcidsRes125707-17(1984)；SussmanandMilman，MolCellBiol41642-3(1985))、脂质转染(Lipofectin)方法(Derijard，BCell71025-37(1994)；Lambetal.，NatureGenetics522-30(1993)Rabindranetal.，Science259230-4(1993))等。还可以将所述NSC多肽表达为含有单克隆抗体识别位点的融合蛋白，可通过将特异性已知该单克隆抗体的表位引入所述多肽的N或C-末端进行。可以使用商品化的表位-抗体系统(实验医学1385-90(1995))。可利用其多克隆位点而表达带有例如β-半乳糖苷酶、麦芽糖结合蛋白、谷胱甘肽S-转移酶、绿色荧光蛋白(GFP)等的融合蛋白的载体，可以从商业渠道获得。另外，还报道了通过引入仅由数个到十数个(dozen)氨基酸组成的小表位制备的融合蛋白，其中NSC多肽的特性不至因融合而改变。表位例如聚组氨酸(His-标记)、流感病毒血凝素(influenzaaggregate)HA、人C-myc标记、水泡性口膜炎病毒(Vesicularstomatitisvirus)糖蛋白(VSV-GP)，T7基因10蛋白(T7-标记)、人单纯疱疹病毒(humansimpleherpesvirus)糖蛋白(HSV-标记)，E-标记(去单克隆噬菌体上的表位)等，以及识别它们的单克隆抗体都可用作表位-抗体系统来筛选能结合所述NSC多肽的蛋白(实验医学1385-90(1995))。在免疫沉淀法中，通过向用合适的去污剂制备的细胞裂解物中添加这些抗体从而形成免疫复合物。所述免疫复合物是由所述NSC多肽、具有能与该多肽结合能力的多肽和抗体组成。除使用抗上述表位的抗体之外，免疫沉淀还可以使用抗NSC多肽的抗体实施，所述抗NSC多肽抗体可以用上述方法制备。当所述抗体是一种小鼠IgG抗体时，可以用例如蛋白A琼脂糖或蛋白G琼脂糖沉淀免疫复合物。如果所述NSC多肽被制备成为带有表位例如GST的融合蛋白时，可以用与使用抗NSC多肽抗体相同的方式形成免疫复合物，这时要使用能与这些表位特异性结合的物质，例如谷胱甘肽-琼脂糖4B。免疫沉淀可以通过按照或根据文献(HarlowandLane，Antibodies，511-52，ColdSpringHarborLaboratorypublications，NewYork(1988))中记载的方法进行。通常使用SDS-PAGE对免疫沉淀的蛋白进行分析，结合蛋白可以使用合适浓度的凝胶通过该蛋白的分子量进行分析。由于与NSC多肽结合的蛋白用常规染色法例如考马氏染色或银染色很难检测，因而可以通过下述方法提高所述蛋白的检测灵敏度将细胞培养在含有放射性同位素35S-甲硫氨酸或35S-半胱氨酸的培养基中，标记所述细胞中的蛋白，然后检测该蛋白。蛋白可以直接用SDS-聚丙烯酰胺凝胶纯化，然后可以在该蛋白分子量已知时测定其序列。使用任意NSC多肽筛选能与该多肽结合的蛋白的方法可用Western印迹分析(Skolniketal，Cell6583-90(1991))。具体而言，可以通过下述方法获得能结合NSC多肽的蛋白使用噬菌体载体(例如ZAP)，从期望表达能与NSC多肽结合的蛋白的细胞、组织、器官(例如，组织如睾丸和前列腺)或者培养的细胞(例如LNCaP、PC3、DU145)制备cDNA文库；将该蛋白表达于LB-琼脂糖上，将该蛋白固定在滤膜上，使经过纯化和标记的NSC多肽与上述滤膜反应，然后根据所述标记来检测表达与NSC多肽结合的蛋白的噬斑。可以用下述方法对NSC多肽进行标记利用生物素与抗生物素蛋白之间的结合，或者使用能特异性结合该NSC多肽的抗体，或者与NSC多肽融合的肽或者多肽(例如，GST)。也可以使用采用放射性同位素或者荧光等标记的方法。可选，在本发明所述筛选方法的另一实施方案中，可以使用双杂交系统(“MATCHMAKER双杂交系统”，“MammalianMATCHMAKER双杂交测定试剂盒”，“MATCHMAKER单杂交系统”(Clontech)；“HybriZAP双杂交载体系统”(Stratagene)；参照“DaltonandTreisman，Cell68597-612(1992)”，“FieldsandSternglanz，TrendsGenet10286-92(1994)”)。在双杂交系统中，将NSC多肽与SRF-结合区或GAL4-结合区融合，并表达于酵母细胞中。从预期表达与NSC多肽结合的蛋白的细胞制备cDNA文库，从而使得该文库在表达时与VP16或GAL4转录活化区域融合。然后将cDNA文库导入上述酵母细胞，从检测为阳性的克隆分离出源自所述文库的cDNA(当能与本发明所述多肽结合的蛋白表达于酵母细胞时，这两者的结合能够活化报道基因使得阳性克隆可检测)。可以通过将上述的分离的cDNA导入大肠杆菌并表达所述蛋白来制备所述cDNA编码的蛋白。就报道基因而言，除HIS3基因外，还可使用例如Ade2基因、lacZ基因、CAT基因、荧光素酶基因等。能与NSC多肽结合的化合物还可以使用亲和层析法筛选。例如，可以将NSC多肽固定于亲和层析柱的载体，然后将包括能与NSC多肽结合的蛋白的受试化合物加于该层析柱。本申请中的受试化合物可以是，例如细胞提取物、细胞裂解物等。在将所述受试化合物上样后，对柱体进行洗涤，这样就能制备出与NSC多肽结合在一起的化合物。当受试化合物是一种蛋白时，对获得的蛋白的氨基酸序列进行分析，然后基于该序列合成寡聚DNA，用该寡聚DNA作探针筛选cDNA文库获得编码所述蛋白的DNA。可以将利用表面胞质团共振现象(surfaceplasmonresonancephenomenon)的生物传感器(biosensor)用作对本发明中结合的化合物进行检测或定量的手段。当使用这类生物传感器时，NSC多肽和受试化合物之间的相互作用可以作为一种表面胞质团共振现象进行实时观察，只使用极少量的多肽且不需标记(例如，BIAcore，Pharmacia)。因此，可以使用生物传感器诸如BIAcore对NSC多肽和受试化合物之间的结合情况进行测评。筛选当固定化的NSC多肽暴露于合成化合物、或天然物质库、或随机噬菌体肽展示文库时发生结合的分子的方法，以及根据组合化学技术(Wrighton等，Science273458-64(1996)；Verdine，Nature38411-13(1996)；Hogan，Nature38417-9(1996))利用高通量分离与NSC蛋白(包括激动剂和拮抗剂)结合的蛋白以及化合物的筛选方法是本领域技术人员熟知的。另外，本发明提供了一种利用NSC多肽筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，包括以下步骤(a)将受试化合物与NSC多肽接触；(b)检测步骤(a)中NSC多肽的生物活性；和(c)选择使与没有受试化合物时检测到的多肽生物活性相比NSC多肽生物活性被抑制或增强的化合物。因为NSC1-1448之一编码的蛋白具有促进非小细胞肺癌细胞增生的活性，所以用这种活性作为指标可以筛选化合物，所述化合物促进或抑制这些蛋白之一的这种活性。可用任何多肽进行筛选只要它们有NSC蛋白的生物活性。这种生物活性包括NSC807-1448之一编码的人蛋白的细胞增生活性。例如，也可使用NSC807-1448之一编码的人蛋白及其功能等价多肽。这种多肽可由细胞内源性或外源性表达。通过这种筛选分离的化合物是NSC多肽的激动剂或拮抗剂。术语“激动剂“指通过与其结合活化NSC多肽的功能的分子。术语“拮抗剂”指通过与其结合抑制NSC多肽功能的分子。而且，通过这种筛选分离的化合物是抑制NSC多肽与分子(包括DNA和蛋白)在体内的相互作用的候选化合物。当本发明方法中所检测的生物活性是细胞增生时，可例如下述进行检测制备表达NSC多肽(例如NSC807-1448)的细胞，在存在受试化合物的情况下培养所述细胞，测定细胞增生速度，测定细胞周期等，以及测定集落形成活性。如前文所详细讨论的，通过控制NSC基因的表达水平，我们可以控制非小细胞肺癌的发病和进程。因此，通过以NSC基因表达水平作为标志进行筛选可鉴定用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物。在本发明的上下文中，这种筛选包括，例如下述步骤a)将受试化合物与表达一或多种NSC基因的细胞接触；和b)筛选使得NSC807-1448基因的的一或多种的表达水平与没有该受试化合物时检测到所述水平相比降低或升高的化合物。表达至少一种NSC基因的细胞包括，例如从非小细胞肺癌建立的细胞系；这种细胞可用于本发明上述的筛选方法(例如A549，NCI-H226，NCI-H522，LC319)。根据本领域技术人员熟知的方法估计所述表达水平。筛选方法中，选择降低至少一种NSC基因表达水平的化合物作为治疗或预防非小细胞肺癌的候选试剂。或者，本发明筛选方法包括以下步骤a)使受试化合物与导入了载体的细胞接触，该载体含有一或多种标记基因的转录调节区以及在该转录调节区控制下表达的报道基因，其中一或多种标记基因是NSC1-1448，b)测定所述报道基因的活性；和c)当所述报道基因是上调的基因(例如NSC807-1448)时，选择使得与对照相比所述报道基因表达水平降低的化合物，或当所述报道基因是下调的基因(例如NSC1-806)时，选择使得与对照相比所述报道基因表达水平升高的化合物。适合的报道基因和宿主细胞是本领域已知的。筛选所需的报道构建体可利用标记基因的转录调节区来制备。如果标记基因的转录调节区是本领域技术人员已知的，可利用前面的序列信息制备报道构建体。当标记基因的转录调节区是未确定的，可根据该标记基因的核苷酸序列信息从基因组文库分离含有转录调节区的核苷酸片段。任何受试化合物，例如，细胞提取物，细胞培养上清液，微生物发酵产物，海洋生物提取物，植物提取物，纯化的或粗制的蛋白，肽，非肽化合物，合成的小分子化合物以及天然化合物都可用在本发明的筛选方法中。本发明受试化合物可使用本领域已知的组合文库中的多种方法之一获得，所述文库包括(1)生物学文库，(2)空间定位平行固相或液相文库(spatiallyaddressableparallelsolidphaseorsolutionphaselibraries)(3)需要重叠合法(deconvolution)的合成文库法，(4)“一珠一化合物(onebeadonecompound)”文库法和(5)使用亲和层析筛选的合成文库法。使用亲和层析筛选的生物学文库法仅限于肽文库，而其它四种方法适用于肽，非肽寡聚体或化合物小分子文库(Lam(1997)AnticancerDrugDes.12145)。合成分子文库的方法的举例见于下述文献(DeWitt等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA906909；Erb等(1994)Proc.Natl.Acad.Sci.USA9111422；Zuckermann等(1994)J.Med.Chem.372678；Cho等(1993)Science2611303；Carell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.332059；Carell等(1994)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.332061；Gallop等(1994)J.Med.Chem.371233)。化合物文库可存在于溶液(参见Houghten(1992)Bio/Techniques13412)或珠(Lam(1991)Nature35482)，芯片(Fodor(1993)Nature364555)，细菌(美国专利5,223,409)，孢子(美国专利5,571,698；5,403,484，and5,223,409)，质粒(Cull等(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA891865)或噬菌体(ScottandSmith(1990)Science249386；Delvin(1990)Science249404；Cwirla等(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA876378；Felici(1991)J.Mol.Biol.222301；美国专利申请2002103360)。根据本发明所述筛选方法，暴露于细胞或蛋白的受试化合物可以是单个化合物或化合物的组合。当本发明筛选方法中使用的是化合物的组合时，所述化合物可以依次或同时接触。通过本发明所述筛选方法分离的化合物是促进或抑制NSC多肽活性的药物的候选物，可用于治疗或预防因细胞增生性疾病引发的疾病，诸如非小细胞肺癌。用本发明筛选方法获得的化合物的部分结构由于添加、缺失和/或取代发生了变化，这样的化合物也包括在用本发明筛选方法获得的化合物中。能有效刺激低表达(under-expressed)基因(例如，NSC1-806)或者能有效抑制过表达的基因(例如，NSC807-1448)表达的化合物被认为具有临床效果，而且可以进一步测定其能否阻止动物模型或者受试对象中癌细胞的生长。选择适于具体个体的非小细胞肺癌治疗药物个体基因组成的不同能导致其代谢各种药物的相对能力的差异。一种能在受试者中作为抗非小细胞肺癌药物而被代谢的化合物，能够通过在该受试者细胞中诱导基因表达模式改变而显示出来，所述改变为由具有癌性状态特征的基因表达模式为具有非癌性状态特征的基因表达模式。因此，本申请中公开的差异性表达的NSC基因使得能够通过在源自所选择受试者的受试细胞(或受试细胞群)中检测候选化合物，选出适合具体受试者的非小细胞肺癌的推定的治疗或预防性抑制物。为了鉴定适合于具体受试者的抗非小细胞肺癌药物，将源自该受试者的受试细胞或受试细胞群暴露于该治疗剂，然后测定一种或多种NSC1-1448基因的表达。所述受试细胞是表达非小细胞肺癌相关基因的非小细胞肺癌细胞，或者所述受试细胞群中含有表达非小细胞肺癌相关基因的非小细胞肺癌细胞。优选地，所述受试细胞是一种上皮细胞或者所述受试细胞群含有上皮细胞。例如，将所述受试细胞或者受试细胞群在有候选药物存在的条件下进行保温，然后测定所述受试细胞或细胞群的基因表达模式，并与一种或多种对照图谱进行比较，例如，非小细胞肺癌参照表达图谱或者非-非小细胞肺癌肺癌参照表达图谱。与含有非小细胞肺癌的对照细胞群相比，NSC807-1448中一种或多种的表达降低或者NSC1-806中一种或多种的表达升高表明所述药物是有疗效的。所述测试药物可以是任一化合物或组合物。例如，所述测试药物是一种免疫调节剂。试剂盒本发明还提供了一种试剂盒，其中含有NSC-检测试剂，例如，一种能特异性结合或者鉴定一种或多种NSC多核苷酸的核酸。所述的能特异性结合或者鉴定一种或多种NSC多核苷酸的核酸例如，与部分NSC多核苷酸互补的寡核苷酸序列，或能与NSC多核苷酸所编码多肽结合的抗体。可以将所述试剂一起包装在试剂盒中。所述试剂，诸如核酸或抗体(结合在固体基质上或者同用于将其结合至所述基质上的试剂分开包装)、对照试剂(阳性和/或阴性的)和/或检测所述核酸或抗体用的手段(means)，优选包装在分开的容器中。可以将实施所述测定用的说明书(例如，文字、磁带、VCR、CD-ROM等)包括在所述试剂盒中。所述试剂盒的测定方式可以是本领域已知的Northern杂交或夹心ELISA。例如，将NSC检测试剂固定于固体基质例如多孔条带上形成至少一个NSC检测位点。所述多孔条带的测定或检测区域可以包括大量的检测位点，每个检测位点含有一种NSC检测试剂。测试条带还可以包含阴性和/或阳性对照位点。可选，对照位点可位于与所述测试条带分开的带。任选地，所述不同的检测位点可以包含不同量的固定化试剂，即第一检测位点中的含量较高，随后的位点中的量较低。当加入受试生物样品时，显示可检测信号的位点数提供了存在于样品中的NSC含量的定量指标。可以将所述检测位点设置为任一合适的可检测形状，通常为条形或者横跨测试条带宽度的斑点。可选，所述试剂盒包含一种核酸底物阵列，其中含有一种或多种NSC多核苷酸序列。所述阵列上的核酸能够特异性鉴定NSC1-1448代表的一种或多种多核苷酸序列。NSC1-1448代表的基因的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40或50或更多种基因的表达，可以通过与阵列测试条带或芯片的结合水平来鉴定。所述底物阵列可以位于例如固体基底例如美国专利US5,744,305中描述的“芯片”上。阵列及复数形式(Pluralities)本发明还包括一种核酸底物阵列，其中含有一种或多种NSC多核苷酸序列。所述阵列上的核酸特异性地对应于NSC1-1448表示的一种或多种多核苷酸序列。NSC1-1448表示基因中的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40或50或更多种基因的表达水平可以通过检测核酸与所述阵列的结合来鉴定。本发明还包括一种分离的核酸复数形式(即两种或多种核酸的混合物)。所述核酸处于液相或固相，例如，固定于固体支持物例如硝化纤维膜。所述复数形式包含NSC1-1448代表的一种或多种多核苷酸。根据本发明的另一实施方案，所述复数形式包含NSC1-1448代表的多核苷酸中的2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，40或50或更多种多核苷酸。芯片DNA芯片是一种便于同时对许多基因的表达水平进行比较的装置。以DNA芯片为基础的表达图谱的构建可以利用例如“MicroarrayBiochipTechnology”(MarkSchena，Eaton出版，2000)中公开的方法等。DNA芯片中含有检测大量基因用的经过固定化高-密度探针。因此，通过单轮分析就能同时测定出许多基因的表达水平。即，样品的表达图谱可以用DNA芯片测定。本发明所述以DNA芯片为基础的方法包括下列步骤(1)合成与标记基因相应的aRNA或cDNA；(2)将上述aRNA或cDNA与标记基因的探针杂交；以及(3)检测与所述探针杂交的aRNA或cDNA，然后对其mRNA进行定量。aRNA是指用RNA聚合酶从模板cDNA转录得到的RNA。用于基于DNA芯片的表达图谱的aRNA转录试剂盒可购得。用所述试剂盒，可以使用T7RNA聚合酶以连有T7启动子的cDNA为模板合成aRNA。另一方面，可以通过使用随机引物，用从mRNA合成的cDNA为模板通过PCR扩增cDNA。可选，所述DNA芯片中含有已点于所述芯片上的探针，用于检测本发明所述标记基因的探针。点在所述DNA芯片上的标记基因的数目没有限制。例如，可以从本发明所述标记基因中挑选5％或更多，优选20％或更多，更多优选50％或更多，甚至更优选70％或更多。可以将任何其它基因与所述标记基因一起点在所述DNA芯片上。例如，可以将表达水平几乎不变的基因的探针点于所述DNA芯片上。当意欲比较多个芯片或不同测定之间的测定结果时，可以用这样的基因将测定结果标准化。为所选的每一种标记基因设计探针，然后将所述探针点于DNA芯片上。所述探针可以是，例如含有5-50个核苷酸残基的寡核苷酸。用于在DNA芯片上合成所述寡核苷酸的方法已为本领域技术人员所知。较长的DNA可以通过PCR或化学方法合成。用于将用PCR或其它方法合成的长DNA点于载玻片上的方法也已为本领域技术人员已知。通过上述方法获得的DNA芯片可用于诊断本发明所述的非小细胞肺癌。使制备得到的DNA芯片与aRNA接触，然后对上述探针与aRNA之间的杂交情况进行检测。可以提前用荧光染料标记aRNA。可以用荧光染料诸如Cy3(红色)和Cy5(绿色)等标记aRNA。将来自受试者和对照的aRNA分别用不同的荧光染料标记。可以根据上述信号强度的差异测算出上述二者之间表达水平的差异。DNA芯片上的荧光染料信号可以用扫描器检测，然后用专门的程序进行分析。例如，来自Affymetrix的Suite是一种DNA芯片分析用的软件包。用于治疗或预防非小细胞肺癌的方法本发明提供了一种用于治疗、减轻或预防受试者非小细胞肺癌的方法。治疗化合物可以预防或治疗性给予患有或易患非小细胞肺癌(或对非小细胞肺癌敏感)的受试者。用常规临床方法或通过检测NSC1-1448表达或活性的水平异常对所述受试者进行鉴定。在显现明显的疾病临床症状之前进行预防给药，从而阻止或者延迟疾病或病症的进程。所述治疗方法包括提高基因的一种或多种基因产物的表达或/和功能，所述基因在非小细胞肺癌细胞中的表达与在正常细胞(来自与非小细胞肺癌细胞所来源组织类型相同的组织)的表达相比降低(“低-表达的基因”)。这些方法中，用有效量的化合物治疗所述受试者，该化合物能使所述受试者中一种或多种低表达的基因(NSC1-806)的表达量升高。该化合物的给药可以是全身性的或局部性的。所述治疗化合物包括低表达的基因的多肽产物，或其生物活性片段；位于表达调控元件下游的编码低表达基因的核酸，该调控元件使得所述基因能够在非小细胞肺癌细胞中表达；以及能使内源性存在于非小细胞肺癌细胞中的所述基因的表达水平提高的化合物(即，上调低表达的基因的表达的化合物)。施用所述治疗化合物能够对抗受试者肺细胞中异常低表达的基因的作用，改善该受试者的临床状况。所述化合物可以通过本发明上述筛选方法获得。所述方法还包括基因的一种或多种基因产物的表达或/和功能，所述基因在非小细胞肺癌细胞中的表达与在正常细胞(来自与非小细胞肺癌细胞所来源组织类型相同的组织)的表达相比升高(“过-表达的基因”)。所述表达可以用本领域已知的任一方法抑制。例如，用有效量的化合物治疗所述受试者，该化合物能使所述受试者中一种或多种过表达基因(NSC807-1448)的表达量降低。该化合物的给药可以是全身性的或局部性的。所述治疗化合物包括能使内源性存在于非小细胞肺癌细胞中的所述基因的表达水平降低的化合物(即下调过表达的基因的表达的化合物)。施用所述治疗化合物能够对抗受试者肺细胞中异常过表达基因的作用，改善该受试者的临床状况。所述化合物可以通过本发明上述的筛选方法获得。能够调节用于治疗或预防本发明所述非小细胞肺癌的蛋白(NSC1-1448)的活性的化合物包括蛋白、这些蛋白的天然同源配体、肽、肽模拟物以及其它小分子。可选，可以用下述方法抑制所述过表达的基因(NSC807-1448)的表达向受试者施用一种能抑制或拮抗所述过表达的基因的表达的核酸。能够干扰过表达的基因的表达的反义寡核苷酸、siRNA或核酶可用于抑制所述过表达的基因的表达。如上所述，与NSC807-1448中任一核苷酸序列对应的反义-寡核苷酸可用于降低所述NSC807-1448的表达水平。与非小细胞肺癌中表达上调的NSC807-1448对应的反义-寡核苷酸可用于治疗或预防非小细胞肺癌。具体而言相应mRNA结合发挥作用，从而抑制所述基因的转录或翻译，促进mRNA的降解，和/或抑制NSC核苷酸编码蛋白的表达，并且最终抑制所述蛋白的功能。在本申请中的术语“反义-寡核苷酸”包括与靶序列完全互补的核苷酸和有一处或多处错配的核苷酸，只要所述反义-寡核苷酸能与所述靶序列特异性杂交即可。例如，本发明所述反义-寡核苷酸包括具有SEQIDNO423，425，427，429，431，433，435，437，439，441，443，445，447，449，451，453，455，457，459，461，463，465，467，469，471，473，475，477，479，481，483，485，487，489，491，493，495，497，499，501，503，505，507，509，509，513，515，517，519，521，523，525，527，529和531所示的核苷酸序列，现已证明这些核苷酸序列都能有效抑制NSCLC细胞系的转化灶形成。此外，本发明所述反义-寡核苷酸包括具有下述特征的多核苷酸在至少15个连续核苷酸范围内与任一NSC807-1448所示核苷酸序列具有至少70％或更高，优选为80％或更高，更优选为90％或更高，甚至更优选为95％或更高同源性。所述同源性可以使用本领域已知的算法测定。另外，所述反义寡核苷酸的衍化物或修饰产物也可用作本发明所述的反义寡核苷酸。所述修饰产物包括例如低级烷基膦酸酯(lowalkylphosphnotemodification)修饰，例如甲基膦酸酯-型(methyl-phosphonatetype)或乙膦酸酯-型(ethyl-phosphonate-type)，硫代磷酸修饰(phosphorothioate)以及磷酰胺(phosphoroamidate)修饰。所述反义-寡核苷酸及其衍生物通过下述过程对生成NSC807-1448编码蛋白的细胞发挥作用与编码所述蛋白的DNA或mRNA结合，抑制它们的转录或翻译，促进所述mRNA的降解并抑制所述蛋白的表达，从而使所述蛋白的功能受到抑制。可以通过与相对所述衍生物无活性的合适基底材料混合，将反义-寡核苷酸及其衍生物制备成外用制剂，例如搽剂(liniment)或膏药(poultice)。本发明所述反义-寡核苷酸可抑制NSC807-1448中任一编码的至少一种NSC蛋白，因而可用于抑制所述蛋白的生物活性。可抑制过表达基因的一种或多种基因产物的多核苷酸还包括小干扰RNA(siRNA)，这种RNA中含有编码过表达的NSC蛋白的核苷酸序列例如NSC807-1448的有义链核酸与反义链核酸的结合。术语″siRNA″是指一种能阻止靶mRNA翻译的双链RNA。将siRNA导入细胞的常规技术可用于本发明所述的治疗或预防，包括那些其中DNA是RNA转录模板的技术。构建siRNA从而使得单个转录物同时具有来自靶基因的有义序列和互补的反义序列，所述靶基因例如发夹结构。所述方法可用于抑制其中NSC基因的表达上调的细胞的基因表达。所述siRNA与靶细胞中NSC基因转录物的结合导致该细胞的NSC蛋白产量减少。所述寡核苷酸的长度为至少10个核苷酸，也可以与天然生成转录物等长。优选地，所述寡核苷酸的长度为19-25个核苷酸。最优选地，所述寡核苷酸长度小于75个、50个或25个核苷酸。本发明优选的siRNA包括以具有SEQIDNO533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，543，544，545，546，547，548，549，550，551或552所示核苷酸序列的作为靶序列的多核苷酸。另外，所述的siRNA核苷酸序列可以用siRNA设计电脑程序设计，该程序可以从Ambion站点(http//www.ambion.com/techlib/misc/sirna_finder.html)获得。以下列方案为基础，通过计算机程序选择所述siRNA的核苷酸序列siRNA靶位点的选择1.从目标转录物的AUG起始密码开始，向下游扫描寻找AA双核苷酸序列。记录每个AA的出现，临近3′的19个核苷酸作为可能的siRNA靶位点。Tuschl等建议不要涉及针对5′和3′非翻译区(UTR)和邻近起始密码子的区域(75个碱基之内)的siRNA，因为上述区域可能较为富含调节性蛋白结合位点，由此设计为针对这些区域的核酸内切酶与siRNA的复合物可干扰UTR结合蛋白和/或翻译起始复合物的结合。2.将所述潜在靶位与人类基因组数据库进行比较，不考虑与其它编码序列显著同源的任何靶序列。利用BLAST进行同源搜索，BLAST可在NCBI服务器找到，网址是www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/。3.选择合格的靶序列用于合成。在Ambion网站，沿该基因选择数个优选靶序列进行评估。所述siRNA可抑制过表达的NSC蛋白的表达，从而能够用于抑制所述蛋白的生物活性。因此，含有所述siRNA的组合物可用于治疗或预防非小细胞肺癌。可抑制过表达的基因的一种或多种基因产物的核酸还包括针对所述过表达的基因(NSC807-1448)的核酶。所述核酶可抑制过表达NSC蛋白的表达，从而能够用于抑制所述蛋白的生物活性。因此，含有所述核酶的组合物可用于治疗或预防非小细胞肺癌。通常，核酶分为大核酶和小核酶。大核酶是裂解核酸磷酸酯键的酶。与大核酶反应后，反应位点由5’-磷酸基团和3’-羟基基团组成。大核酶进一步分为(1)催化鸟苷在5’-剪接位点的酯基转移作用的组I内含子RNA；(2)催化经由套索样(lariat-like)结构经过两步反应自我剪接的组II内含子RNA；和(3)通过水解在5’位点切割tRNA前体的核糖核酸酶P的RNA组件。另一方面，小核酶与大核酶相比较较小(约40bp)，并且小核酶切割RNA产生5’-羟基和2’-3’环状磷酸酯。锤头型核酶(Koizumi等，(1988)FEBSLErr228225)和发夹型核酶(Buzayan，(1986)Nature323349；KikuchiandSasaki，(1992)，NucleicAcidsRes196751)都包括在小核酶中。设计和构建核酶的方法是本领域中已知的(参见Koizumi等，FEBSLett228225(1988)；Koizumi等，NucleicAcidsRes177059(1989)；KikuchiandSasaki，(1992)，NucleicAcidsRes196751)，而且抑制过表达的NSC蛋白的核酶也可以根据编码所述NSC蛋白的核苷酸序列的序列信息(SEQIDNO1，3或5)和制备核酶的常规方法来构建。所述核酶可抑制过表达NSC蛋白的表达，因而能够用于抑制所述蛋白的生物活性。因此，含有所述核酶的组合物可用于治疗或预防非小细胞肺癌。可选，通过施用可结合或者可抑制所述基因产物功能的化合物，抑制所述过表达的基因的一种或多种基因产物的功能。例如，所述化合物是一种能与一或多种过表达的基因的产物结合的抗体。本发明涉及抗体具体而言为针对一种上调基因编码蛋白的抗体或该抗体的片段的用途。在本申请中，术语“抗体”是指一种具有特异性结构的免疫球蛋白分子，该结构能够与其中含有用于合成该抗体的抗原(即，上调的基因的产物)的分子或与同其密切相关的抗原特异性相互作用(结合)。结合过表达的NSC核苷酸的抗体可以是任一形式，例如单克隆或多克隆抗体，包括通过用所述多肽免疫动物例如兔获得的抗血清，所有种类的多克隆和单克隆抗体，人抗体和通过基因重组制备的人源化抗体。另外，本发明的抗体可以是抗体片段或修饰的抗体，只要它结合一或多种本发明NSC蛋白。例如，所述抗体片段可以是Fab，F(ab’)2，Fv或单链Fv(scFv)，其中H链和L链的Fv片段通过合适的接头连接(Huston等，ProcNatlAcadSciUSA855879-83(1988))。更具体地，抗体片段可用酶如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶处理抗体而生成。或者可构建编码该抗体片段的基因，将其插入合适的表达载体，并在适合的宿主细胞中表达(参见，如Co等，JImmunol1522968-76(1994)；BetterandHorwitz，MethodsEnzymol178476-96(1989)；PluckthunandSkerra，MethodsEnzymol178497-515(1989)；Lamoyi，MethodsEnzymol121652-63(1986)；Rousseaux等，MethodsEnzymol121663-9(1986)；BirdandWalker，TrendsBiotechnol9132-7(1991))。抗体可通过与各种分子，如聚乙二醇(PEG)连接进行修饰。本发明提供了这种修饰的抗体。也可通过化学修饰抗体而获得修饰的抗体。这些修饰方法是本领域常规的。或者，本发明的抗体可作为嵌合抗体而获得，所述嵌合抗体可变区来自非人抗体而恒定区来自人抗体；或者作为人源化抗体而获得，所述人源化抗体包括来自非人抗体的互补决定区(CDR)，来自人抗体的框架区(FR)以及恒定区。利用已知技术制备这种抗体。本发明提供了一种用于治疗或者预防非小细胞肺癌的方法，该方法使用抗过表达的NSC多肽的抗体。按照所述方法，施用药学有效量的抗所述NSC多肽的抗体。抗过表达的NSC多肽的抗体以足以能减弱所述NSC蛋白活性的剂量进行施用。可选，能与肿瘤细胞特异性细胞表面标记结合的抗体可用于药物递送。因此，例如，施用足以破坏肿瘤细胞剂量的、细胞毒素因子偶联型抗过表达的NSC多肽的抗体。本发明还涉及一种在受试者中治疗或预防非小细胞肺癌的方法，该方法包括对所述受试者施用一种疫苗，该疫苗中含有选自NSC807-1448的核酸编码的多肽或所述多肽的免疫活性片段，或者编码所述多肽或其片段的多核苷酸。所述多肽的给药在受试者体内诱导抗肿瘤免疫。因此，本发明进一步还提供了一种用于诱导抗肿瘤免疫的方法。所述多肽或其免疫活性片段可用作针对非小细胞肺癌的疫苗。一些情况下，所述蛋白或其片段可以与T细胞受体(TCR)结合的形式或者由抗原递呈细胞(APC)呈递的形式施用。由于DC具有强的提呈能力，因此在APC中优选使用DC。本发明中，“针对非小细胞肺癌的疫苗”是指那些在接种入动物体内时能够诱导抗-肿瘤免疫或抑制非小细胞肺癌免疫的物质。通常，抗肿瘤免疫包括下列等免疫应答-诱导针对肿瘤的细胞毒淋巴细胞，-诱导可识别肿瘤的抗体，和-诱导抗肿瘤细胞因子的生成。因此，如果具体蛋白接种入动物体内时能够诱导这些免疫应答中的任意一种，那么就可以认为该蛋白具有抗肿瘤免疫诱导效力。一种蛋白对抗肿瘤免疫的诱导可以通过体内或体外观察宿主免疫系统针对该蛋白的应答来检测。例如，检测诱导细胞毒T淋巴细胞的方法是已知的。进入活体的外来物质经过抗原呈递细胞(APC)的作用呈递到T细胞和B细胞。对APC以抗原特异性方式呈递的抗原有反应的T细胞由于受到该抗原的刺激，分化成细胞毒T细胞(或细胞毒T淋巴细胞，CTL)，随后进行增殖(本文中称为T细胞激活)。因此，具体肽对CTL的诱导可通过由APC将肽呈递到T细胞来评估，并检测对CTL的诱导。另外，APC能激活CD4+T细胞，CD8+T细胞，巨噬细胞，嗜酸性粒细胞和NK细胞。因为CD4+T细胞对抗肿瘤免疫也很重要，所以肽的抗肿瘤免疫诱导作用可利用这些细胞的活化效应作为指示物进行评价。用树突细胞(DC)作为APC评价对CTL的诱导作用的方法是本领域已知的。DC是一种代表性APC，它的CTL诱导活性在APC中最强。在本方法中，受试多肽首先与DC接触，然后该DC与T细胞接触。与DC接触后若检测到T细胞对感兴趣的细胞有细胞毒效应，则说明受试多肽具有诱导细胞毒T细胞的活性。CTL的抗肿瘤活性可利用例如，51Cr-标记的肿瘤细胞的溶解作为指示进行检测。或者，利用3H-胸苷吸收活性或LDH(乳糖脱氢酶)-释放作为指示物，评价肿瘤细胞损伤程度的方法也是本领域已知的。除了DC，外周血单核细胞(PBMC)也可作为APC。有报道当存在GM-CSF和IL-4时培养PBMC能促进CTL的诱导。类似地，当存在匙孔血蓝蛋白(keyholelimpethemocyanin)(KLH)和IL-7时培养PBMC也能诱导CTL。经这些方法证实具有CTL诱导活性的受试多肽是具备DC活化效应以及随后的CTL诱导活性的多肽。因此，诱导抗肿瘤细胞CTL的多肽可用作抗非小细胞肺癌的疫苗。另外，通过与该多肽接触而获得了诱导抗非小细胞肺癌的CTL能力的APC也可用作抗非小细胞肺癌的疫苗。此外，由于APC对多肽抗原的呈递而获得了细胞毒性的CTL也可作为抗非小细胞肺癌的疫苗。这种利用由APC和CTL造成的抗肿瘤免疫治疗非小细胞肺癌的方法称作细胞免疫疗法。通常，当使用多肽进行细胞免疫疗法时，已知联合使用具有不同结构的多种多肽并将它们与DC接触可以增加CTL诱导的效率。因此，当用蛋白片段刺激DC时，使用多种类型片段的混合物是有利的。或者，多肽的抗肿瘤免疫诱导作用可通过观察到诱导抗肿瘤抗体的产生而证实。例如，当在用多肽免疫的实验室动物中诱导了抗多肽的抗体时，以及肿瘤细胞的生长、增殖或转移被这些抗体抑制时，则确定该多肽具有诱导抗肿瘤免疫的能力。通过给予本发明的疫苗诱导抗肿瘤免疫，并且抗肿瘤免疫的诱导使得可以治疗和预防非小细胞肺癌。治疗癌症或预防非小细胞肺癌发病包括下述任意步骤，诸如抑制NSCLC细胞的生长，NSCLC细胞的退化以及抑制NSCLC细胞的出现。降低非小细胞肺癌患者受试者的死亡率，减少血液中的NSC标志物，减轻伴随非小细胞肺癌的可检测的症状等，都包括在治疗或预防非小细胞肺癌的效果中。这种治疗或预防效果优选是统计学上显著的。例如，在观察中，显著性水平是5％或更低时，将非小细胞肺癌的疫苗的治疗或预防效果与不给予疫苗的对照组进行比较。如，Student’st-检验，曼-惠特尼U-检验或ANOVA都可用来进行统计分析。上述具有免疫活性的蛋白或者编码该蛋白的多核苷酸或载体可与佐剂联合。佐剂指当与具有免疫活性的蛋白同时给予(或相继给予)时，能促进针对该蛋白的免疫反应的化合物。佐剂包括霍乱毒素，沙门氏菌毒素，铝等，但并不限于这些。此外，本发明疫苗可与适当的可药用载体联合。这种载体例如无菌水，生理盐水，磷酸盐缓冲液，培养液等。而且，如果必要，疫苗可包含稳定剂，混悬剂，防腐剂，表面活性剂等。疫苗全身性或局部给药。给予疫苗可以是单次给药或通过多次给药进行强化。当使用APC或CTL作为本发明的疫苗，可例如通过体外方法治疗或预防非小细胞肺癌。更具体地，收集正接受治疗或预防疗法的受试者的PBMC，在离体条件下将该细胞与所述多肽接触，诱导APC或CTL之后，再将该细胞给予受试者。也可通过在离体条件下将编码所述多肽的载体导入PBMC从而诱导APC。可在给药之前克隆在体外诱导的APC或CTL。通过克隆对靶细胞有高损伤活性的细胞并使其生长，细胞免疫疗法可以更加有效地进行。另外，以这种方式分离的APC和CTL可用于细胞免疫疗法，所述疗法不仅针对所述细胞来源的受试者，也针对其它受试者相似类型的疾病。用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物本发明提供了用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，其中含有用本发明所述方法选出的化合物，该方法用于筛选能改变非小细胞肺癌-相关基因的表达或活性的化合物。当将由本发明筛选方法分离的化合物施用给人及其它哺乳动物用于治疗细胞增生性疾病(例如，非小细胞肺癌)时，可以将所述分离化合物直接给药或者用常规药物制剂方法配制成剂型，其中所述哺乳动物诸如小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、猫、狗、绵羊、猪、牛，猴子、狒狒或黑猩猩等。本发明组合物的剂型包括适于口服、直肠、鼻腔、局部(包括面颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括经肌肉内、皮下和静脉内)给药的剂型，或者适于通过吸入或吹入给药的剂型。可任选地将制剂包装在分离的剂量单位内。适合于口服的剂型包括胶囊剂、扁囊剂(cachet)或片剂，每一种都含有预定量的活性成分。剂型还包括粉末、颗粒、溶液、悬液或乳剂。可以选择以药糖丸(boluselectuary)或药膏的形式给药。口服用的片剂和胶囊剂可以包含惯用的赋形剂例如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂或润湿剂。可任选与一种或多种制剂成分一起，通过压制或模制制成片剂。压制片(compressedtablet)可以通过将自由流动形式的例如粉末或颗粒的活性成分压入合适机器里制成，所述活性成分还可任选与一种结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性或分散剂混合。模制片(moldedtablet)可以用由惰性液态稀释剂润湿后的粉末化合物在合适机器内进行模制而成。所述片剂可以用本领域熟知的方法来包被。口服流体制剂的形式可以是，例如，含水或含油的悬液、溶液、乳剂、糖浆或酏剂，或者可以是无水产物，在使用前用水或其它合适载体重配。所述液体药剂可以包含惯用的添加剂例如悬浮剂、乳化剂、无水载体(包括食用油)或者防腐剂。可以任选配制所述片剂使得其中的活性成分在体内能够缓慢或有控制地释放。片剂的包装可以包括每月一次的单个药片。这些制剂中药物的剂型或剂量使得这些制备物为所述可得范围中的合适剂量。可肠胃外给药的剂型包括含水和无水的无菌注射液，其中含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使剂型与目的接受者的血液等张的溶质；以及含水和无水悬液，其中可以包括悬浮剂和稠化剂。所述剂型可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用前只需添加无菌液态载体例如盐水、注射用水，即配即用。可选，所述剂型可以是连续输注的形式。即用即配的注射液和悬液可以用上述的无菌粉末、颗粒和片剂制备而成。直肠给药剂的剂型包括带有标准载体的栓剂，例如可可脂(cocoabutter)或聚乙二醇。口腔局部给药例如经颊或舌下给药用的剂型，包括糖锭(lozenges)，其中含有的活性成分存在于加香基剂(flavoredbase)例如蔗糖和阿拉伯胶(acacia)或黄芪胶(tragacath)中；和软锭剂(pastille)，其中含有的活性成分存在于基剂例如白明胶、甘油，蔗糖或阿拉伯胶中。对于活性成分的鼻内给药，可以使用液体喷雾剂或可分散性粉剂或滴剂。滴剂可以用含水或非含水的(non-aqueous)基剂配制而成，其中还含有一种或多种分散剂、增溶剂或悬浮剂。对于通过吸入给药，所述组合物要能便利地从吹入器、雾化器(nebulizer)、加压包装(pressuredpackage)或者递送气溶胶喷剂的其它便利器具中释放出来。加压包装可以包括一种合适推进剂例如二氯二氟甲烷(dichlorodifluoromethane)、三氯氟甲烷(trichlorofluromethane)、二氯四氟乙烷(dichiorotetrafluoroethane)、二氧化碳或其它合适气体。就加压气溶胶而言，可以通过提供一种可定量递送的阀确定剂量单位。可选，就吸入或吹入给药而言，所述组合物可以采用干粉组合物的形式，例如，活性成分和合适的粉末基剂例如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉末组合物可以单位剂型存在例如胶囊、药筒(cartridge)、白明胶或发泡药包(blisterpack)中，所述粉末可通过吸入器或吹入器从中给药。其它剂型包括可植入用具(implantabledevice)和粘性补片(adhesivepatch)；它释放治疗药剂。当需要时，可以采用经改进能持续释放活性成分的上述剂型。所述药物组合物还可含有其它活性成分，例如抗微生物药剂(antimicrobialagent)、免疫抑制剂或防腐剂。应理解，除上面具体提及的成分之外，本发明所述制剂还可包括根据目的制剂类型的本领域其它惯用药剂，例如，适于口服的制剂可以包括增香剂。优选的单位剂量制剂是如下所述含有有效剂量的活性成分或其合适部分的那些制剂。对于上述每种疾病，所述组合物例如多肽和有机化合物可通过口服或注射以约0.1-约250mg/kg/天的用量给药。成人的剂量范围通常为约5mg-约17.5g/天，优选为约5mg-约10g/天，最优选为约100mg-约3g/天。本发明以离散单位提供的片剂或其它单位剂型可方便地包含这样的量，使得在所述剂量或所述剂量的倍数时所述组合物有效，例如每个单位含有约5毫克-约500毫克，通常为约100毫克-约500毫克。采用的剂量取决于许多因素，包括受试者的年龄和性别，要治疗的具体病症及其严重程度。另外，给药途径还可以随病症及其严重程度而变化。本发明进一步还提供了一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，其中含有能抑制选自NSC807-1448中任一基因表达的活性成分。所述活性成分可以是一种反义-寡核苷酸、针对所述基因的siRNA或核酶，或者所述反义-寡核苷酸、siRNA或核酶的衍生物，诸如表达载体等。所述活性成分可通过与一种针对所述衍生物无活性的合适基底材料混合而制成外用制剂，比如搽剂或膏药。另外，如果需要，可以通过添加赋形剂、等渗剂、增溶剂、防腐剂、镇痛剂等将所述活性成分配制为片剂、粉末、颗粒、胶囊、脂质体胶囊、注射液、溶液、滴鼻剂及冻干药剂。这些可以利用制备含核酸药物的常用方法制备。优选地，所述反义-寡核苷酸衍生物，siRNA衍生物或核酶衍生物可以通过在患处直接用药，或者通过注射入血管从而到达患处而给予患者。另外，还可以向所述组合物加入封固剂用于增加持久性和膜-可通透性。封固剂的实施例包括脂质体、聚L-赖氨酸、脂质、胆固醇、脂转染及其衍生物。所述组合物剂量可以根据患者身体状况适当调整，以所需的量使用。例如，可施用0.1-100mg/kg，优选0.1-50mg/kg的剂量。本发明的另一实施方案是一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，其中含有抗选自NSC807-1448任一基因所编码多肽的抗体，或能与所述多肽结合的抗体的片段。尽管会因症状不同而有所差异，但是当正常成人(重量60公斤)口服用药时，用于治疗或预防非小细胞肺癌的抗体或其片段的剂量为约0.1毫克-约100毫克/天，优选为约1.0毫克-约50毫克/天，更优选为约1.0毫克-约20毫克/天。当通过注射向正常成人(重量60公斤)以胃肠道外方式给药时，尽管会因患者疾病、疾病症状和给药方法的不同而有所差异，一般情况下，静脉内注射量为约0.01毫克-约30毫克/天，优选为约0.1-约20毫克/天，更优选为约0.1-约10毫克/天。另外，就其它动物来说，可以施用按60kg体重转换的量。多肽根据本发明，提供了新的人基因URLC1(NSC905)，该基因在非小细胞肺癌中的表达与在相应的非癌组织中相比显著升高。URLC1(NSC905)编码一种TUDOR结构域。TUDOR结构域具有RNA结合和核酸结合功能。这种基因的核苷酸序列如SEQIDNO1所示，该基因编码的氨基酸序列如SEQIDNO2所示。T正是这些基因使得癌细胞具有了致癌活性，所以抑制这些蛋白的活性可以是一种治疗癌症，特别是非小细胞肺癌的有效手段。本发明提供了新型人基因，包括选自SEQIDNO1的核苷酸序列及其简并体和突变体，这些基因编码NSC蛋白，包括如SEQIDNO2所示的氨基酸序列，或其功能等效物。在下文中，这些基因编码的多肽统称为NSC蛋白。NSC蛋白的多肽功能等价物的实例包括，例如，与所述人NSC蛋白相应的其它生物体的同源蛋白，以及人NSC蛋白的突变体。本发明中，术语“功能等价物”是指这样的目的多肽，它们具有与任一种NSC蛋白一样的能促进细胞增殖的活性，而且能赋予癌细胞致癌活性。可以通过下述方法判断目的多肽是否具有细胞增殖活性将编码目的多肽的DNA导入能编码相应多肽的细胞，然后检测所述细胞的增殖或集落形成活性的升高。制备指定蛋白的功能等价多肽的方法是本领域技术人员已知的，包括在蛋白中导入突变的已知方法。例如，本领域技术人员可通过定点诱变在这些蛋白之一的氨基酸序列中导入合适的突变，来制备人类NSC蛋白的功能等价多肽(Hashimoto-Gotoh等，Gene152271-5(1995)；ZollerandSmith，MethodsEnzymol100468-500(1983)；Kramer等，NucleicAcidsRes.129441-9456(1984)；KramerandFritz，MethodsEnzymol154350-67(1987)；Kunkel，ProcNatlAcadSciUSA82488-92(1985)；Kunkel，MethodsEnzymol852763-6(1988))。氨基酸突变也会自然发生。本发明的多肽包括具有人类NSC蛋白氨基酸序列的蛋白，其中一或多个氨基酸发生突变，产生的突变多肽与人类NSC蛋白功能等价。这种突变体中突变氨基酸的数量通常是10个或更少，优选6个或更少，最优选3个或更少。已知突变或修饰的蛋白保持原来的生物活性，所述蛋白为具有通过对具体氨基酸序列的一或多个氨基酸残基进行取代，缺失，插入和/或添加修饰而成的氨基酸序列的蛋白(Mark等，ProcNatlAcadSciUSA815662-6(1984)；ZollerandSmith，NucleicAcidsRes106487-500(1982)；Dalbadie-McFarland等，ProcNatlAcadSciUSA796409-13(1982))。被突变的氨基酸残基优选突变为不同的氨基酸，其氨基酸侧链的性质是保守的(即保守氨基酸取代过程)。氨基酸侧链的性质例如疏水性氨基酸(A，I，L，M，F，P，Y，V)，亲水性氨基酸(R，D，N，C，E，Q，G，H，K，S，T)，以及侧链带有下述功能基团或具有共有性质脂肪族侧链(G，A，V，L，I，P)；含有羟基的侧链(S，T，Y)；含有硫原子的侧链(C，M)；含有羧酸和酰胺的侧链(D，N，E，Q)；含碱基的侧链(R，K，H)；含芳香基的侧链(H，F，Y，W)。注意，括号中的字母是指氨基酸的单字母密码。在人NSC蛋白的氨基酸序列中添加了一或多个氨基酸残基的多肽的例子是包含人NSC蛋白的融合蛋白。融合蛋白是人NSC蛋白与其它肽或蛋白的融合体，并且包括在本发明的范围。可用本领域技术人员熟知的技术制备融合蛋白，如将编码本发明人NSC蛋白的DNA与编码其它肽或蛋白的DNA连接，使编码框匹配，将该融合DNA插入表达载体并在宿主细胞中表达。对于与本发明蛋白融合的肽或蛋白没有限制。可用作与本发明NSC蛋白进行融合的已知的肽包括，例如FLAG(Hopp等，Biotechnology61204-10(1988))，含6个His(组氨酸)残基的6×His，10×His，流感血凝素(Influenzaagglutinin)(HA)，人c-myc片段，VSP-GP片段，p18HIV片段，T7-标记，HSV-标记，E-标记，SV40抗原片段，lck标记，α-微管蛋白片段，B-标记，蛋白C片段及类似物。可与本发明蛋白融合的蛋白包括例如GST(谷胱甘肽-S-转移酶)，流感血凝素(HA)，免疫球蛋白恒定区，β-半乳糖苷酶，MBP(麦芽糖结合蛋白)等。融合蛋白可如下制备将编码上述融合肽或蛋白的可购得DNA，与编码本发明NSC多肽的DNA融合，并表达制备的融合DNA。本领域中已知另一分离功能等价多肽的方法是例如，使用杂交技术的方法(Sambrook等，MolecularCloning2nded.9.47-9.58，ColdSpringHarborLab.Press(1989))。本领域技术人员可以很容易地分离与NSC蛋白(即SEQIDNO1)高度同源的DNA，并从分离的DNA中分离人NSC蛋白的功能等价多肽。本发明NSC蛋白包括由这样的DNA所编码的多肽，所述NDA与编码人NSC蛋白的DNA序列的全部或部分杂交，并且本发明多肽与人NSC蛋白的功能等价。这些多肽包括与衍生自人的蛋白对应的哺乳动物同源物(例如，猴，鼠，兔和牛基因编码的多肽)。当从动物分离与编码人NSC蛋白DNA高度同源的cDNA时，具体优选使用来自肺癌的组织。本领域技术人员可以常规选择用来分离编码人NSC蛋白功能等价多肽的DNA的杂交条件。例如，杂交如下进行用“Rapid-hyb缓冲液”在68℃预杂交30min或更长，加入标记探针，68℃保温1h或更长。随后的洗涤步骤可在例如低严谨条件进行。低严谨条件是，例如42℃，2×SSC，0.1％SDS，或优选50℃，2×SSC，0.1％SDS。更优选，采用高严谨条件。高严谨条件是，例如室温、于2×SSC，0.01％SDS中洗涤3次每次20min，随后37℃，于1×SSC，0.1％SDS中洗涤3次每次20min，然后50℃，于1×SSC，0.1％SDS洗涤2次每次20min。虽然一些因素如温度和盐浓度会影响杂交的严谨性，本领域技术人员可以适当的选择这些因素以获得必要的严谨度。可利用基因扩增方法如聚合酶链式反应(PCR)代替杂交，来分离编码NSC蛋白功能等价多肽的DNA，使用根据编码该蛋白的DNA的序列信息(SEQIDNO1)合成的引物。通过上述杂交技术或基因扩增技术分离的DNA编码的人NSC蛋白的功能等价多肽通常与人NSC蛋白的氨基酸序列高度同源。“高度同源”通常指40％同源性或更高，优选60％或更高，更优选80％或更高，甚至优选95％或更高。多肽的同源性可用“WilburandLipman，ProcNatlAcadSciUSA80726-30(1983)”的算法确定。本发明多肽的氨基酸序列，分子量，等电点，糖链的存在或缺失，或形态可能发生变异，这取决于制备该多肽所使用的细胞或宿主或使用的纯化方法。不过，只要它的功能等同于本发明的人NSC蛋白，它就属于本发明的范围。可用本领域技术人员熟知的方法以重组蛋白或天然蛋白的形式制备本发明的多肽。重组蛋白如下制备将编码本发明多肽的DNA(例如，含SEQIDNO1的核苷酸序列的DNA)插入合适的表达载体，将该载体导入合适的宿主细胞，获得提取物，使用其上固定有抗本发明蛋白抗体的柱或联合使用多个上述柱，对该提取物进行层析从而纯化所述多肽，所述层析如离子交换层析，反相层析，凝胶过滤或亲和层析。当本发明多肽在宿主细胞(例如动物细胞和大肠杆菌)中被表达为与谷胱甘肽-S-转移酶蛋白融合的融合蛋白或附加了多个组氨酸的重组蛋白时，该表达的重组蛋白可用谷胱甘肽柱或镍柱纯化。或者，当本发明的多肽被表达为c-myc、多组氨酸或FLAG标记的蛋白时，其可分别使用抗c-myc、His或FLAG抗体检测和纯化。纯化该融合蛋白后，还可能通过按需切除凝血酶或因子Xa除去与受试多肽不同的区域。分离天然蛋白可采用本领域技术人员已知的方法，例如与亲和柱接触，其中与下述NSC蛋白结合的抗体与表达本发明多肽的组织或细胞的提取物相结合。所述抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体。本发明还包括本发明多肽的部分肽。该部分肽含有本发明NSC蛋白的特异性氨基酸序列，并由至少7个氨基酸，优选8个或更多氨基酸，更优选9个或更多氨基酸组成。所述部分肽可用于，例如制备抗本发明NSC蛋白的抗体，筛选与本发明NSC蛋白结合的化合物，筛选本发明NSC蛋白的促进剂(accelerator)或抑制剂。可通过基因工程方法，已知的肽合成方法，或用合适的肽酶消化本发明多肽来制备本发明的部分肽。对于肽合成，可使用例如固相肽合成或液相肽合成。此外，本发明提供了编码本发明NSC蛋白的多核苷酸。本发明的NSC蛋白可用于在体内或体外制备上述本发明的NSC蛋白，或者应用于疾病的基因治疗，所述疾病归因于编码本发明多肽的基因的遗传异常。可利用本发明多核苷酸的任意一种形式，只要它编码本发明的NSC蛋白或其等价物，所述形式包括mRNA，RNA，cDNA，基因组DNA，化学合成的多核苷酸。本发明的多核苷酸包括含有给定核苷酸序列的DNA及其简并序列，只要形成的DNA编码本发明的NSC蛋白或其等价物。可用本领域技术人员已知的方法制备本发明的多核苷酸。例如，本发明的多核苷酸可如下制备从表达本发明NSC蛋白的细胞中制备cDNA文库，用本发明DNA的部分序列(如SEQIDNO1)作为探针进行杂交。cDNA文库可依照Sambrook等，MolecularCloning，ColdSpringHarborLaboratoryPress(1989)描述的方法制备；或者也可以使用可购得的cDNA文库。cDNA文库还可如下制备从表达本发明NSC蛋白的细胞中提取RNA，根据本发明DNA序列(如SEQIDNO1)合成寡DNA，以该寡DNA为引物进行PCR，扩增编码本发明NSC蛋白的cDNA。另外，通过测序获得的cDNA的核苷酸序列，可以常规的确定cDNA编码的翻译区，也就可以容易地获得本发明NSC蛋白的氨基酸序列。而且，用获得的cDNA或其部分作为探针筛选基因组DNA文库，可以分离基因组DNA。更具体地，可以首先从表达本发明受试NSC蛋白的细胞，组织或器官中制备mRNA。用已知的方法分离mRNA；例如用胍超速离心(guanidineultracentrifugation)(Chirgwin等，Biochemistry185294-9(1979))或AGPC方法(ChomczynskiandSacchi，AnalBiochem162156-9(1987))制备总RNA。另外，用mRNA纯化试剂盒(Pharmacia)从总RNA中纯化mRNA。或者，用QuickPrepmRNA纯化试剂盒(Pharmacia)直接纯化mRNA。利用逆转录酶从获得的mRNA合成cDNA。cDNA的合成可使用可购得的试剂盒，如AMV逆转录酶第一链cDNA合成试剂盒(SeikagakuKogyo)。或者，用5’-RACE方法合成并扩增cDNA(Frohman等，ProcNatlAcadSciUSA858998-9002(1988)；Belyavsky等，NucleicAcidsRes172919-32(1989))，其中使用本文所述的引物，5’-AmpliFINDERRACE试剂盒(Clontech)以及聚合酶链式反应(PCR)。从PCR产物制备所需的DNA片段并与载体DNA连接。重组载体用于转化大肠杆菌等，并从选出的集落中制备所需的重组载体。通过常规方法验证所需的DNA的核苷酸序列，例如双脱氧核苷酸链终止法(dideoxynucleotidechaintermination)。考虑到用于表达的宿主细胞中的密码子利用频率，设计本发明多核苷酸的核苷酸序列，使其更有效地表达(Grantham等，NucleicAcidsRes943-74(1981))。可用商品化试剂盒或常规方法改变本发明多核苷酸的序列。例如，可用限制酶消化，插入合成的寡核苷酸或合适的多核苷酸片段，增加接头，或插入起始密码子(ATG)和/或终止密码子(TAA，TGA或TAG)来改变所述序列。具体地，本发明的多核苷酸包括含有SEQIDNO1的核苷酸序列的DNA。另外，本发明提供了多核苷酸，其在严谨条件下与具有SEQIDNO1所示核苷酸序列的多核苷酸杂交，并编码上述与本发明NSC蛋白功能等价的多肽。本领域技术人员可以适当选择严谨条件。例如，可采用低严谨条件。更优选，可采用高严谨条件。这些条件与前文所述条件相同。上述用于杂交的DNA优选cDNA或染色体DNA。载体及宿主细胞本发明还提供了其中插入了本发明上述多核苷酸的载体。本发明的载体用于在宿主细胞中保留本发明的多核苷酸具体是DNA、用于表达本发明的NSC蛋白，或用于给予本发明的多核苷酸进行基因治疗。当以大肠杆菌作为宿主细胞并在大肠杆菌中(例如JM109，DH5α，HB101或XL1Blue)大量的扩增和生产载体时，该载体应当具有在大肠杆菌中扩增的“复制起始点ori”，以及用于筛选转化的大肠杆菌的标记基因(例如，通过例如氨卡青霉素，四环素，卡那霉素，氯霉素等药物进行筛选的抗药基因)。例如，可使用M13系列载体，pUC系列载体，pBR322，pBluescript，pCR-Script等等。另外，也可使用pGEM-T，pDIRECT和pT7来进行亚克隆及提取cDNA和上述载体。当利用载体制备本发明的NSC蛋白时，表达载体特别有用。例如，在大肠杆菌中表达的表达载体应当具备上述性质以便在大肠杆菌中扩增。当以大肠杆菌如JM109，DH5α，HB101或XL1Blue作为宿主细胞时，载体应当具有启动子，如lacZ启动子(Ward等，Nature341544-6(1989)；FASEBJ62422-7(1992))，araB启动子(Better等，Science2401041-3(1988))，或T7启动子等，它们能在大肠杆菌中有效的表达所需的基因。在这方面，可使用例如pGEX-5X-1(Pharmacia)，“QIAexpresssystem”(Qiagen)，pEGFP和pET(在这种情况中，宿主优选表达T7RNA聚合酶的BL21)代替上述载体。另外，该载体还可包含蛋白分泌的信号肽序列。指导NSC蛋白分泌到大肠杆菌周质的信号肽序列的实例是pelB信号序列(Lei等，JBacteriol1694379(1987))。将所述载体导入靶宿主细胞的方法包括，例如氯化钙法和电穿孔法。除了大肠杆菌，还可利用例如哺乳动物表达载体(如pcDNA3(Invitrogen)和pEGF-BOS(NucleicAcidsRes18(17)5322(1990))，pEF，pCDM8)，昆虫细胞表达载体(如“Bac-to-BAC杆状病毒表达系统”(GIBCOBRL)，pBacPAK8)，植物表达载体(如pMH1，pMH2)，动物病毒表达载体(如pHSV，pMV，pAdexLcw)，逆转录病毒表达载体(如pZIpneo)，酵母表达载体(毕赤酵母(如“Pichia)表达试剂盒”(Invitrogen)，pNV11，SP-Q01)，枯草杆菌(Bacillussubtilis)表达载体(如pPL608，pKTH50)制备本发明的多肽。为了在动物细胞如CHO，COS或NIH3T3细胞中表达所述载体，该载体应当具有在这些细胞中表达所必需的启动子，例如SV40启动子(Mulligan等，Nature277108(1979))，MMLV-LTR启动子，EF1α启动子(Mizushima等，NucleicAcidsRes185322(1990))，CMV启动子等，并优选具有用于筛选转化体的标记基因(如，经药物(例如新霉素，G418)选出的抗药基因)。已知具备这些性质的载体包括，例如pMAM，pDR2，pBK-RSV，pBK-CMV，pOPRSV和pOP13。制备NSC蛋白本发明还提供了制备本发明NSC蛋白的方法。可通过培养宿主细胞来制备所述NSC蛋白，所述宿主细胞含有包含编码所述NSC蛋白的基因的表达载体。根据需要采用方法使所述基因稳定表达，同时增加细胞中该基因的拷贝数。例如，将含有互补DHFR基因的载体(如pCHOI)导入核酸合成途径被缺失的CHO细胞，然后由甲氨蝶呤(MTX)进行扩增。另外，当瞬时表达基因时，可采用下述方法将含有SV40复制起始点的载体(pcD等)转化入COS细胞，该细胞染色体包含SV40T抗原表达基因。如上所述获得的本发明NSC蛋白可以从宿主细胞内或外(如培养基)分离，并纯化为基本纯的均质的多肽。本文给定多肽所用的术语“基本纯”是指该多肽基本上与其它生物大分子分离。基本纯的多肽指干重至少75％(如至少80，85，95，或99％)是纯的。用合适的标准方法测定纯度，所述方法例如柱层析，聚丙烯酰胺凝胶电泳或HPLC分析。多肽分离纯化的方法并不限于任何具体方法；事实上，可采用任何标准方法。例如，可以适当选择并联合使用柱层析，过滤，超滤，盐沉淀，溶剂沉淀，溶剂提取，蒸馏，免疫沉淀，SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳，等电点电泳，透析和重结晶以分离纯化所述NSC蛋白。层析的实例包括，例如亲和层析，离子交换层析，疏水层析，凝胶过滤，反相层析，吸附层析等(StrategiesforProteinPurificationandCharacterizationALaboratoryCourseManual.Ed.DanielR.Marshak等，ColdSpringHarborLaboratoryPress(1996))。这些层析法可以液相层析如HPLC和FPLC进行。因此，本发明提供了上述方法制备的高纯度的多肽。在纯化之前或之后用合适的蛋白修饰酶处理本发明的NSC蛋白，可任选修饰或部分缺失所述多肽。有用的蛋白修饰酶包括、但不限于胰蛋白酶，糜蛋白酶，赖氨酰内肽酶，蛋白激酶，糖苷酶等等。抗体本发明提供了与本发明NSC蛋白结合的抗体。本发明的抗体可以任意形式如单克隆抗体或多克隆抗体进行使用，并且包括用本发明NSC蛋白免疫动物如兔获得的抗血清，所有类型的多克隆和单克隆抗体，人抗体以及通过基因重组制备的人源化抗体。以本发明NSC蛋白作为抗原可以从任何动物种系获得抗体，但优选从哺乳动物诸如人、小鼠或大鼠，更优选从人获得抗体。来自人的NSC蛋白可从本文所述的核苷酸或氨基酸序列获得。如本发明所述，用作免疫抗原的多肽可以是完整的NSC蛋白或NSC蛋白的部分肽。部分肽包括，例如本发明NSC蛋白的氨基端(N)或羧基端(C)片段。本文中，抗体定义为与本发明NSC蛋白的全长或其片段反应的蛋白。将编码本发明NSC蛋白或其片段的基因插入到已知的表达载体，然后用该载体转化本文所述的宿主细胞。用任意标准方法从宿主细胞内或外回收所需NSC蛋白或其片段，并随后将所述NSC蛋白或其片段用作抗原。或者，以表达该NSC蛋白的整个细胞或其裂解物或化学合成多肽作为抗原。用所述抗原免疫任意哺乳动物，但优选考虑与用于细胞融合的亲本细胞的相容性。通常使用啮齿目(Rodentia)，兔类(Lagomorpha)或灵长类(Primates)的动物。啮齿目动物包括，如小鼠，大鼠和仓鼠。兔类动物包括兔。灵长类动物包括，例如狭鼻猿(Catarrhini)(东半球猴(oldworldmonkey))如Macacafascicularis，恒河猴(rhesusmonkey)，狒狒(sacredbaboon)和黑猩猩(chimpanzee)。用抗原免疫动物的方法是本领域中已知的。腹腔注射或皮下注射抗原是免疫动物的标准方法。更具体地，可以用适量的磷酸盐缓冲液(PBS)，生理盐水等稀释和悬浮抗原。如果需要，将抗原悬液与适量的标准佐剂如福氏(Freund’s)完全佐剂混合，形成乳液，然后给予哺乳动物。优选，将与适量福氏完全佐剂混合的抗原每4至21天给药数次。也可使用合适的载体进行免疫。上所述免疫后，用标准方法检验血清中所需的抗体数量的增加。本发明NSC蛋白的多克隆抗体可如下制备从经免疫的动物(该动物经检测其血清中所需的抗体增加)收集血液，用任意常规的方法从所述血液中分离血清。多克隆抗体包括含多克隆抗体的血清且可从所述血清中分离含有该多克隆抗体的级分。利用例如与本发明NSC蛋白偶联的亲和层析柱，从仅识别本发明NSC蛋白的级分制备免疫球蛋白G或M，随后进一步用蛋白A或蛋白G柱纯化该级分。为制备单克隆抗体，从用所述抗原免疫、并且如上述经检测血清中所需抗体水平增高的动物中收集免疫细胞，并进行细胞融合。用于细胞融合的免疫细胞优选荻自脾。其它待与上述免疫细胞融合的优选亲本细胞包括，例如哺乳动物骨髓瘤细胞，更优选具备获得的特性以便用药物筛选融合细胞的骨髓瘤细胞。根据已知的方法。如Milstein等(GalfreandMilstein，MethodsEnzymol733-46(1981))的方法将上述免疫细胞与骨髓瘤细胞融合。通过在标准选择性培养基诸如HAT培养基(含次黄嘌呤，氨基蝶呤和胸苷的培养基)等中进行培养来选择细胞融合所得的杂交瘤。通常，细胞培养物在HAT培养基中连续培养数天至数周，该时间要足以使除了所需的杂交瘤细胞之外的所有其它细胞(非融合的细胞)死亡。然后，以标准有限稀释法筛选并克隆生产所需抗体的杂交瘤细胞。除了上述以抗原免疫非人动物制备杂交瘤的方法外，人淋巴细胞诸如EB病毒感染的淋巴细胞也可在体外用NSC蛋白，表达NSC蛋白的细胞或其裂解物进行免疫。然后，被免疫的淋巴细胞与能模糊分裂的(indefinitedividing)、人来源的骨髓瘤细胞诸如U266融合，以获得产生可与所述NSC蛋白结合的所需人抗体的杂交瘤细胞(未审查的日本专利申请(UnexaminedPublishedJapanesePatentApplicationNo.)(JP-A)Sho63-17688)。获得的杂交瘤细胞随后移植到小鼠的腹腔，并抽提腹水。获得的单克隆抗体可通过，例如硫酸铵沉淀、蛋白A或蛋白G柱、DEAE离子交换层析或偶联了本发明NSC蛋白的亲和柱进行纯化。本发明的抗体不仅可以用于纯化和检测本发明的NSC蛋白，还可以作为本发明NSC蛋白的候选激动剂和拮抗剂。另外，该抗体可应用于本发明NSC蛋白相关疾病的抗体治疗，所述疾病包括非小细胞肺癌。当将获得的抗体给予人体(抗体治疗)时，优选人抗体或人源化抗体以降低免疫原性。例如，用抗原诸如NSC蛋白，表达NSC蛋白的细胞或其裂解物的来免疫具有人抗体基因库的转基因动物。然后从该动物收集产生抗体的细胞，将其与骨髓瘤细胞融合获得杂交瘤，从该杂交瘤制备抗所述多肽的人抗体(参见WO92-03918，WO93-2227，WO94-02602，WO94-25585，WO96-33735和WO96-34096)。或者，用癌基因使产生抗体的免疫细胞如经免疫的淋巴细胞永生化，用于制备单克隆抗体。如此获得的单克隆抗体也可以利用基因工程技术通过重组方法制备(参见，如BorrebaeckandLarrick，TherapeuticMonoclonalAntibodies，publishedintheUnitedKingdombyMacMillanPublishersLTD(1990))。例如，可从免疫细胞，如产生抗体的杂交瘤或经免疫的淋巴细胞来克隆编码该抗体的DNA，将该DNA插入合适的载体，并转入宿主细胞制备重组抗体。本发明还提供了如上所述制备的重组抗体。另外，本发明的抗体可以是抗体片段或修饰的抗体，只要它结合一或多种本发明的NSC蛋白。例如，所述抗体片段可以是Fab，F(ab’)2，Fv或单链Fv(scFv)，其中H链和L链的Fv片段通过合适的接头连接(Huston等，ProcNatlAcadSciUSA855879-83(1988))。更具体地，抗体片段可用酶如木瓜蛋白酶或胃蛋白酶处理抗体而生成。或者可构建编码该抗体片段的基因，将其插入合适的表达载体，并在适合的宿主细胞中表达(参见，如Co等，JImmunol1522968-76(1994)；BetterandHorwitz，MethodsEnzymol178476-96(1989)；PluckthunandSkerra，MethodsEnzymol178497-515(1989)；Lamoyi，MethodsEnzymol121652-63(1986)；Rousseaux等，MethodsEnzymol121663-9(1986)；BirdandWalker，TrendsBiotechnol9132-7(1991))。抗体可通过与各种分子，如聚乙二醇(PEG)连接进行修饰。本发明提供了这种修饰的抗体。也可通过化学修饰抗体而获得修饰的抗体。这些修饰方法是本领域常规的。或者，本发明的抗体可作为嵌合抗体而获得，所述嵌合抗体可变区来自非人抗体而恒定区来自人抗体；或者作为人源化抗体而获得，所述人源化抗体包括来自非人抗体的互补决定区(CDR)，来自人抗体的框架区(FR)以及恒定区。通过利用已知技术制备这种抗体。如上所述获得的抗体可以纯化成均质的。例如，以用于普通蛋白的分离纯化方法进行抗体的分离纯化。例如，抗体可通过适当地选择并联合使用柱层析来分离及纯化，所述层析诸如亲和层析，过滤，超滤，盐析，透析，SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳及等电聚焦(AntibodiesALaboratoryManual.EdHarlowandDavidLane，ColdSpringHarborLaboratory(1988))等，但不限于此。蛋白A柱和蛋白G柱可用作亲和柱。可利用的示例性蛋白A柱包括，如HyperD，POROS和SepharoseF.F.(Pharmacia)。除了亲和层析，层析的实例还包括，如离子交换层析，疏水层析，凝胶过滤，反相层析，吸附层析等(StrategiesforProteinPurificationandCharacterizationALaboratoryCourseManual.Ed.DanielR.Marshak等，ColdSpringHarborLaboratoryPress(1996))。层析过程可以通过液相层析诸如HPLC和FPLC等实施。例如，通过测定吸光度，酶联免疫吸附分析(ELISA)，酶免疫分析(EIA)，放射免疫分析(RIA)和/或免疫荧光来测定本发明抗体的抗原结合活性。ELISA中，本发明的抗体固定在平板上，本发明的NSC蛋白加于平板上，然后施加含有所需抗体的样品(诸如产生抗体的细胞的培养上清或纯化的抗体)。接着施加识别第一抗体并用酶诸如碱性磷酸酶标记的第二抗体，温育所述平板。洗涤后，向平板添加酶底物如磷酸对硝基苯酯，测定吸光度以评价样品的抗原结合活性。NSC蛋白的片段，如C末端或N末端片段也可用作抗原来评价抗体的结合活性。根据本发明，可用BIAcore(Pharmacia)评价抗体的活性。上述方法可以检测或测定本发明的NSC蛋白，这是通过将本发明的抗体暴露于推定含有本发明NSC蛋白的样品，检测或测定抗体和蛋白形成的免疫复合物。因为本发明所述的检测或测定NSC蛋白的方法可以特异性的检测或测定所述蛋白，所以该方法能用于各种使用了蛋白的实验。下列实例的给出是为了阐述本发明，帮助本领域普通技术人员实施和利用本发明。所述实施例无论如何都不应该对本发明的范围构成限制。除另有说明外，本申请中的所有科技术语的都具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本申请中描述类似或等同的方法及材料都可用于实施或检验本发明，但是下文仍还是对合适的方法和材料进行了描述。本申请中引用的任一专利、专利申请和出版物在此引入作为参考。实施本发明的最佳方式本发明通过下列实施例进行了详细阐述，但是本发明决不局限于这些实施例。对获自患病组织(例如，来自非小细胞肺癌的上皮细胞)和正常组织的组织进行评估从而鉴定出在疾病状态例如非小细胞肺癌中差异表达的基因。所述实验操作如下。通用方法(1)患者及组织样品遵照知情同意原则，从接受了肺叶切除术(lobectomy)的37个患者(15个女性和22个男性，46-79岁；平均年龄为66.0)获取原代(primary)肺癌组织。从病案记录中获得临床信息，根据组织病理学亚型及病理学家分级对每一肿瘤进行诊断；37个肿瘤中的22个归类为腺癌，14个为SCC，佘下的1个为腺鳞癌。根据UICCTNM分级标准判断每一肿瘤的临床阶段。将所有样品立即冷冻并包埋入TissueTekOCT介质(medium)(Sakura，Tokyo，Japan)，然后保存于-80℃。(2)激光-俘获显微切割(laser-capturemicrodissection)，RNA提取和基于T7的RNA扩增使用激光-俘获显微切割(Kitaharaetal.，CancerRes613544-9(2001))从所保存的样品选择性收集癌细胞。按照此前描述的方法(Okabeetal.，CancerRes612129-37(2001))完成总RNA的提取和基于T7的扩增。作为对照探针，以同样方法扩增正常人肺聚(A)RNA(CLONTECH)。来自每种癌组织和对照的扩增的RNA(aRNA)的每份均为2.5-μg的等分试样，分别在Cy5-dCTP和Cy3-dCTP存在的条件下进行逆转录。(3)cDNA微阵列的制备为了获得用于在载玻片上点样的cDNA，用此前描述的方法对每一种基因进行RT-PCR扩增(Kitaharaetal.，CancerRes613544-9(2001))。用MicroarraySpotterGenerationIII(AmershamBiosciences)将PCR产物点样于玻片上。将4,608个基因以一式两份的方式点在单个载玻片上。制备5套不同的载玻片(总共23,040个基因)，每一套都点有相同的52个持家基因以及2种阴性对照基因。(4)杂交和数据的获得按照此前的描述进行杂交、洗涤和检测(Yanagawaetal.，Neoplasia3395-401(2001))。调整每个靶斑点(targetspot)的Cy5(肿瘤)和Cy3(对照)的荧光强度，使得所述52个持家基因的平均Cy3/Cy5比等于1。源自低信号强度的数据不可靠。因此，测定每一载玻片上信号强度的截留值(cut-offvalue)。当Cy3和Cy5染料发出的信号强度都低于该截留值时，将这样的基因排除在进一步分析之外。(5)根据基因-表达图谱对37个NSCLC进行群集分析(clusteranalysis)对基因和肿瘤都用分级群集(hierachicalclustering)方法进行分析。为了获得所述37个样品的可复制集群，选出899个基因，这些基因已经在95％的实验中获得了可信数据，而且其表达比值变化的标准偏差大于1.0。使用M.Eisen编制的软件(″Cluster″和″TreeView″)进行分析，该软件可从网站获得(http//genome-www5.stanford.edu/MicroArray/SMD/restech.html)。在应用群集算法(clusteringaligorithm)之前，将每一斑点的荧光比值转化为对数值，然后对每一样品的数据向中位数集中(median-centere)以排除实验的偏差。利用非小细胞肺癌细胞中临床相关表达模式鉴定基因使用从所有37个NSCLC样品的表达图谱获得的数据，应用二维分级群集算法分析样品和基因间的相似度。当Cy3-或Cy5-荧光强度低于所述截留值时，将这样的基因排除在进一步的分析之外，如前所述(yanagawaetal.，Neoplasia3395-401(2001))，选出在95％以上受试病例中获得了可信值的基因。将观察(observed)标准偏差＜1.0的基因也排除在外。对通过这种截留滤纸的899个基因作进一步的分析。在样品轴(横轴)上，将来自37个病例的39份样品(对2个病例作一式两份平行测定以验证实验方法的再现性和可靠性)根据它们的表达图谱划分为2个主组(majorgroup)。树状图显示了个体病例表达模式之间的相似性。分支越短，相似性就越高。在独立实验中被标记并杂交的2个重复病例(第6号和12号)在同一组中最为接近。根据所述分析，是所述基因分群为相邻的一排排基因，其中每排基因是相同的且所述基因被点在载玻片不同的位置上(数据未显示)。37个病例中，22个腺癌病例分入了一个主组，14个SCC病例分入了另一个主组。唯一的腺鳞细胞癌(第25号)分入了SCC群。显然，腺癌和SCC看来具有特定且不同的基因表达图谱，这可能揭示了病因学差异的分子特性。为了搜索NSCLC中表达下调的基因，对在70％以上的NSCLC中的表达降低了＜0.2倍或更低的基因进行了筛选。鉴定了806个在NSCLC中表达下调的基因，这些基因可能具有肿瘤抑制功能因而可能可用于将来的基因治疗(参见，表1)。总共鉴定了582个上调的基因，其Cy5/Cy3比值在50％以上的NSCLC中大于5.0(表2)。在该表中，在70％以上的NSCLC中表达高5倍的基因是潜在的诊断标记，在50％以上的病例中具有5倍的过表达的基因是药物的潜在靶标。作为药物的靶标，数据存在于33％-50％的病例的基因也被选出，并且还测定了在90％以上的NSCLC中显示高5倍的表达的60中基因(表3)。进一步选择的标准如下(1)血清中可检测的肿瘤标记仅在人睾丸、卵巢和4份胎儿组织中显示表达的基因；(2)痰中可检测的肿瘤标记在气道组织(即，肺、气管和唾液腺)中无表达的基因；以及(3)治疗的靶标在人最重要脏器如肝和肾中无表达的基因。利用含有23,040个人基因的cDNA微阵列，从25份成人及4份胎儿人组织的表达图谱获得了这些基因的正常组织分布数据。用于抑制非小细胞肺癌细胞生长的分子靶标的鉴定和定性为了对那些可调节癌细胞生长、增殖和存活的新分子靶标进行鉴定和定性，如下应用反义S-寡核苷酸技术选择靶基因。(1)全长序列的鉴定使用MarathoncDNA扩增试剂盒(BDBiosciencesClontech，PaloAlto，CA，USA)，按照生产商推荐的方法，通过数据库筛选及cDNA的5′快速扩增，对Cy5/Cy3信号强度比值较高的基因的全长序列进行测定。用所述试剂盒中的基因-特异性反向引物和AP1引物，从人睾丸mRNA(BDBiosciencesClontech)合成cDNA模板。用ABIPRISM3700DNA测序仪(AppliedBiosystems，FosterCity，CA，USA)，按照生产商说明测定核苷酸序列。(2)Northern印迹分析将被选用于在微阵列实验上进行研究的每种基因的相应32P标记的PCR产物，与人多-组织印迹(BDBiosciencesClontech)进行了杂交。按照生产商推荐的方法进行预杂交、杂交和洗涤。-80℃下将所述印迹在增感屏上放射自显影24-168小时。为了测定每种基因的组织分布和大小，使用人cDNA作为探针进行人多组织northern印迹分析(图4)，从每种基因得到的结果如下NSC807单一的(single)4.4kbmRNA，发现于胎盘和睾丸；NSC810单一的3.1kbmRNA，发现于睾丸；NSC8112.4和2.7kbmRNA，发现于胎盘和舌，并且在′肾、肝、肾上腺、膀胱、脑(全)、淋巴结、前列腺、胃、甲状腺和气管中检测到了弱表达；NSC822单一的1.3kbmRNA，发现于心、肝和睾丸；NSC825单一的4.3kbmRNA，发现于睾丸和脊髓；NSC8412.8kb转录物的弱表达发现于心、肾上腺、脑(全(whole))、淋巴结、脊髓、胃、甲状腺、舌和气管；NSC849单一的1.4kbmRNA，发现于胎盘、前列腺和气管；NSC8553.6kbmRNA，发现于胎盘、前列腺和气管；NSC8592.1kb转录物的弱表达发现于骨骼肌和淋巴结；NSC885单一的5.0kbmRNA，发现于睾丸；NSC895单一的1.5kbmrna，发现于胎盘、胃和气管；NSC903单一2.7kbmRNA发现于睾丸，并且在胸腺、小肠、结肠和骨髓中检测到了弱表达；NSC904单一的4.4kbmRNA，发现于睾丸和骨骼肌；NSC905单一2.5kbmRNA，发现于心、骨骼肌、肝、胃和舌，并且在胎盘和甲状腺中检测到了弱表达；NSC915单一的1.5kbmRNA，发现于睾丸；NSC948单一3.8kbmRNA，发现于肾、肝、胎盘、胃、甲状腺、舌和气管；NSC956单一的2.1kbmRNA，发现于心、骨骼肌、睾丸、胃、甲状腺和′肾上腺，并且在肝、胰腺、胸腺、前列腺和脊髓中检测到了弱表达；NSC994单一的3.3kbmRNA，发现于骨骼肌和睾丸，并且在心、肝和胰腺中检测到了弱表达；NSC1000单一3.5kbmRNA，发现于脑、胰腺、前列腺和睾丸，并且在胃、脊髓和肾上腺中检测到了弱表达；NSC1066单一的3.6kbmRNA，发现于骨骼肌和睾丸；NSC1075单一的1.9kbmRNA，发现于睾丸；NSC1107单一的2.2kbmRNA，发现于睾丸；NSC11311.6kb和1.4kb的转录物，发现于睾丸；NSC1141单一的2.9kbmRNA，发现于胎盘，并且在骨骼肌和睾丸中检测到了弱表达；NSC1164单一的5.2kbmRNA，发现于脑和肾上腺；NSC1183单一的2.0kbmRNA，发现于骨骼肌和心；NSC1201心、骨骼肌、脊髓、前列腺、睾丸、甲状腺、脾、淋巴结、气管和肾上腺中发现的弱表达的7.8kb转录物；NSC1240胃、脊髓和淋巴结中发现的弱表达的5.7kb转录物；NSC1246单一的1.4kbmRNA，发现于睾丸；NSC1254单一的3.0kbmRNA，发现于睾丸；NSC12653.0kb转录物的弱表达，发现于胃中；NSC1277单一的1.8kbmRNA，发现于睾丸；NSC1295单一的3.5kbmRNA，发现于白细胞、淋巴结和骨髓；NSC1306单一的7.4kbmRNA，发现于心和骨骼肌；NSC1343单一的4.7kbmRNA，发现于胎盘和骨骼肌；NSC1362单一的3.6kbmRNA，发现于脑和全脑；NSC1389单一的0.9kbmRNA，发现于舌；NSC1399单一的0.9kbmRNA，发现于胎盘；NSC1406单一的2.4kbmRNA，发现于心、骨骼肌和前列腺；NSC1413单一的4.0kbmRNA，发现于肝和前列腺；NSC1420单一的2.8kbmRNA，发现于睾丸。(2)半定量的RT-PCR分析对50％以上的NSCLC中的mRNA表达水平升高5倍或更多倍的情况用半定量的RT-PCR进行验证，如上所述(Akashietal.IntJCancer88873-80(2000))。使用Trizol试剂(LifeTechnologies，Inc.Gaithersburg，MD，USA)，按照生产商推荐的方法，从培养的细胞和临床组织提取总RNA。提取的RNA的用DNaseI(RocheDiagnostics，Basel，Switzerland)处理，然后使用寡聚(dT)12-18引物用SuperscriptII反转录酶(LifeTechnologies，Inc.)反转录为单链的cDNA。通过监测β-肌动蛋白(ACTB)或β-2-微球蛋白(microglobulin)基因(B2M)作为定量对照，对每一种单链cDNA都进行适当稀释用于后续的PCR扩增。所有反应都在GeneAmpPCRsystem9700(AppliedBiosystems)上进行，使用以下方案94℃初始变性2min；接着以94℃、30秒，58-62℃、30秒和72℃、45秒，进行18个(对于ACTB或B2M)或25-30个循环(对于本发明每种基因)。所述引物序列见表4。表4用于半定量RT-PCR实验的引物序列从肺癌患者获取的癌组织中每一种基因的表达(图2)用半定量的RT-PCR进行验证。得到的结果如下NSC8079个NSCLC病例中的6个出现了NSC807表达上调；NSC81010个NSCLC病例中的6个出现了NSC810表达上调；NSC8119个NSCLC病例全部出现了NSC811表达上调；NSC81215个NSCLC病例全部出现了NSC812表达上调；NSC8168个NSCLC病例全部出现了NSC816表达上调；NSC8209个NSCLC病例中的8个出现了NSC820表达上调；NSC82210个NSCLC病例中的3个出现了NSC822表达上调；NSC8249个NSCLC病例全部出现了NSC824表达上调；NSC82512个NSCLC病例全部出现了NSC825表达上调；NSC83010个NSCLC病例中的7个出现了NSC830表达上调；NSC8379个NSCLC病例中的7个出现了NSC837表达上调；NSC84010个NSCLC病例中的9个出现了NSC840表达上调；NSC84111个NSCLC病例中的9个出现了NSC841表达上调；NSC8428个NSCLC病例中的7个出现了NSC842表达上调；NSC84610个NSCLC病例中的9个出现了NSC846表达上调；NSC84910个NSCLC病例中的7个出现了NSC849表达上调；NSC8507个NSCLC病例全部出现了NSC850表达上调；NSC85310个NSCLC病例中的8个出现了NSC853表达上调；NSC8547个NSCLC病例全部出现了NSC854表达上调；NSC85511个NSCLC病例中的10个出现了NSC855表达上调；NSC8578个NSCLC病例全部出现了NSC857表达上调；NSC8598个NSCLC病例全部出现了NSC859表达上调；NSC8617个NSCLC病例中的5个出现了NSC861表达上调；NSC864半定量RT-PCR证实了10个NSCLC病例全部出现了NSC864表达上调；NSC87011个NSCLC病例中的10个出现了NSC870表达上调；NSC87113个NSCLC病例中的12个出现了NSC871表达上调；NSC87212个NSCLC病例中的9个出现了NSC872表达上调；NSC88110个NSCLC病例全部出现了NSC881表达上调；NSC88210个NSCLC病例中的7个出现了NSC882表达上调；NSC8849个NSCLC病例全部出现了NSC884表达上调；NSC8858个NSCLC病例全部出现了NSC885表达上调；NSC8898个NSCLC病例中的7个出现了NSC889表达上调；NSC8939个NSCLC病例中的7个出现了NSC893表达上调；NSC8956个NSCLC病例中的5个出现了NSC895表达上调；NSC8986个NSCLC病例中的5个出现了NSC898表达上调；NSC90114个NSCLC病例全部出现了NSC901表达上调；NSC9028个NSCLC病例中的7个出现了NSC902表达上调；NSC90310个NSCLC病例中的9个出现了NSC903表达上调；NSC90410个NSCLC病例中的7个出现了NSC904表达上调；NSC90513个NSCLC病例全部出现了NSC905表达上调；NSC90913个NSCLC病例中的9个出现了NSC909表达上调；NSC9127个NSCLC病例全部出现了NSC912表达上调；NSC9159个NSCLC病例全部出现了NSC915表达上调；NSC9179个NSCLC病例全部出现了NSC917表达上调；NSC92010个NSCLC病例中的8个出现了NSC920表达上调；NSC9218个NSCLC病例全部出现了NSC921表达上调；NSC9248个NSCLC病例全部出现了NSC924表达上调；NSC92912个NSCLC病例中的10个出现了NSC929表达上调；NSC93010个NSCLC病例中的9个出现了NSC930表达上调；NSC93310个NSCLC病例中的9个出现了NSC933表达上调；NSC9348个NSCLC病例中的7个出现了NSC934表达上调；NSC9368个NSCLC病例全部出现了NSC936表达上调；NSC93810个NSCLC病例中的9个出现了NSC938表达上调；NSC94010个NSCLC病例中的2个出现了NSC940表达上调；NSC94410个NSCLC病例全部出现了NSC944表达上调；NSC94710个NSCLC病例中的9个出现了NSC947表达上调；NSC94810个NSCLC病例中的8个出现了NSC948表达上调；NSC9568个NSCLC病例全部出现了NSC956表达上调；NSC9578个NSCLC病例中的7个出现了NSC957表达上调；NSC95810个NSCLC病例全部出现了NSC958表达上调；NSC96310个NSCLC病例全部出现了NSC963表达上调；NSC9648个NSCLC病例全部出现了NSC964表达上调；NSC96511个NSCLC病例中的10个出现了NSC965表达上调；NSC9668个NSCLC病例中的3个出现了NSC966表达上调；NSC97012个NSCLC病例中的7个出现了NSC970表达上调；NSC97210个NSCLC病例中的9个出现了NSC972表达上调；NSC9739个NSCLC病例中的3个出现了NSC973表达上调；NSC97410个NSCLC病例中的9个出现了NSC974表达上调；NSC97512个NSCL病例出现了NSC975表达上调；NSC9808个NSCLC病例中的7个出现了NSC980表达上调；NSC9849个NSCLC病例中的8个出现了NSC984表达上调；NSC9899个NSCLC病例全部出现了NSC989表达上调；NSC9908个NSCLC病例中的4个出现了NSC990表达上调；NSC99110个NSCLC病例中的3个出现了NSC991表达上调；NSC9948个NSCLC病例全部出现了NSC994表达上调；NSC100013个NSCLC病例中的12个出现了NSC1000表达上调NSC10028个NSCLC病例全部出现了NSC1002表达上调；NSC100310个NSCLC病例全部出现了NSC1003表达上调；NSC10128个NSCLC病例出现了NSC1012表达上调；NSC101510个NSCLC病例出现了NSC1015表达上调；NSC10169个NSCLC病例中的8个出现了NSC1016表达上调；NSC10186个NSCLC病例中的3个出现了NSC1018表达上调；NSC102312个NSCLC病例中的7个出现了NSC1023表达上调；NSC10269个NSCLC病例中的7个出现了NSC1026表达上调；NSC10278个NSCLC病例中的5个出现了NSC1027表达上调；NSC10306个NSCLC病例中的5个出现了NSC1030表达上调；NSC10348个NSCLC病例中的5个出现了NSC1034表达上调；NSC10379个NSCLC病例全部出现了NSC1037表达上调；NSC10387个NSCLC病例中的6个出现了NSC1038表达上调；NSC10476个NSCLC病例中的4个出现了NSC1047表达上调；NSC10496个NSCLC病例都检测到了NSC1049表达上调；NSC10528个NSCLC病例全部出现了NSC1052表达上调；NSC10578个NSCLC病例全部出现了NSC1057表达上调；NSC105810个NSCLC病例中的8个出现了NSC1058表达上调；NSC10599个NSCLC病例中的8个出现了NSC1059表达上调；NSC106413个NSCLC病例全部出现了NSC1064表达上调；NSC106610个NSCLC病例中的8个出现了NSC1066表达上调；NSC106710个NSCLC病例全部出现了NSC1067表达上调；NSC107110个NSCLC病例全部出现了NSC1071表达上调；NSC107210个NSCLC病例中的7个出现了NSC1072表达上调；NSC10759个NSCLC病例全部出现了NSC1075表达上调；NSC107711个NSCLC病例中的8个出现了NSC1077表达上调；NSC10789个NSCLC病例中的8个出现了NSC1078表达上调；NSC108611个NSCLC病例中的10个出现了NSC1086表达上调；NSC10899个NSCLC病例中的6个出现了NSC1089表达上调；NSC10907个NSCLC病例中的3个出现了NSC1090表达上调；NSC11038个NSCLC病例中的7个出现了NSC1103表达上调；NSC11079个NSCLC病例中的8个出现了NSC1107表达上调；NSC11099个NSCLC病例中的8个出现了NSC1109表达上调；NSC111311个NSCLC病例中的10个出现了NSC1113表达上调；NSC11169个NSCLC病例中的8个出现了NSC1116表达上调；NSC112510个NSCLC病例出现了NSC1125表达上调；NSC11316个NSCLC病例中的2个检测到了NSC1131表达上调；NSC113310个NSCLC病例全部出现了NSC1133表达上调；NSC11369个NSCLC病例中的8个出现了NSC1136表达上调NSC114110个NSCLC病例中的6个出现了NSC1141表达上调；NSC114211个NSCLC病例中的9个检测到了NSC1142表达上调；NSC115711个NSCLC病例中的1个出现了NSC1157表达上调；NSC116210个NSCLC病例中的9个出现了NSC1162表达上调；NSC11647个NSCLC病例全部出现了NSC1164表达上调；NSC11679个NSCLC病例中的8个出现了NSC1167表达上调NSC11697个NSCLC病例中的3个出现了NSC1169表达上调；NSC11737个NSCLC病例中的5个出现了NSC1173表达上调；NSC11769个NSCLC病例中的8个出现了NSC1176表达上调；NSC118310个NSCLC病例全部检测到了NSC1183表达上调；NSC11849个NSCLC病例中的8个出现了NSC1184表达上调；NSC11856个NSCLC病例中的5个检测到了NSC1185表达上调；NSC11918个NSCLC病例中的7个出现了NSC1191表达上调；NSC11959个NSCLC病例中的5个出现了NSC1195表达上调；NSC11966个NSCLC病例全部出现了NSC1196表达上调；NSC12019个NSCLC病例全部出现了NSC1201表达上调；NSC12059个NSCLC病例中的7个出现了NSC1205表达上调；NSC120710个NSCLC病例中的8个出现了NSC1207表达上调；NSC121010个NSCLC病例中的9个出现了NSC1210表达上调；NSC12149个NSCLC病例中的7个出现了NSC1214表达上调；NSC123410个NSCLC病例中的9个出现了NSC1234表达上调；NSC12368个NSCLC病例中的6个出现了NSC1236表达上调；NSC12376个NSCLC病例中的5个出现了NSC1237表达上调；NSC12387个NSCLC病例中的6个出现了NSC1238表达上调；NSC12407个NSCLC病例全部出现了NSC1240表达上调；NSC12427个NSCLC病例中的4个出现了NSC1242表达上调；NSC124610个NSCLC病例中的6个出现了NSC1246表达上调；NSC12478个NSCLC病例中的5个出现了NSC1247表达上调；NSC12508个NSCLC病例出现了NSC1250表达上调；NSC125410个NSCLC病例出现了NSC1254表达上调；NSC12655个NSCLC病例中的4个检测到了NSC1265表达上调；NSC12736个NSCLC病例中的5个检测到了NSC1273表达上调；NSC127710个NSCLC病例全部出现了NSC1277表达上调；NSC12797个NSCLC病例全部出现了NSC1279表达上调；NSC12889个NSCLC病例中的6个出现了NSC1288表达上调；NSC12899个NSCLC病例中的6个出现了NSC1289表达上调；NSC129010个NSCLC病例全部出现了NSC1290表达上调；NSC12928个NSCLC病例全部出现了NSC1292表达上调；NSC12936个NSCLC病例中的4个检测到了NSC1293表达上调；NSC12948个NSCLC病例中的7个出现了NSC1294表达上调；NSC12957个NSCLC病例中的5个出现了NSC1295表达上调；NSC12996个NSCLC病例中的5个检测到了NSC1299表达上调；NSC13027个NSCLC病例全部出现了NSC1302表达上调；NSC13066个NSCLC病例中的5个检测到了NSC1306表达上调；NSC13098个NSCLC病例中的7个出现了NSC1309表达上调；NSC131010个NSCLC病例中的9个出现了NSC1310表达上调；NSC13159个NSCLC病例中的6个出现了NSC1315表达上调；NSC13209个NSCLC病例中的5个出现了NSC1320表达上调；NSC132310个NSCLC病例全部出现了NSC1323表达上调；NSC13259个NSCLC病例中的2个出现了NSC1325表达上调；NSC13289个NSCLC病例全部出现了NSC1328表达上调；NSC13379个NSCLC病例全部出现了NSC1337表达上调；NSC13458个NSCLC病例中的3个出现了NSC1345表达上调；NSC13508个NSCLC病例中的6个出现了NSC1350表达上调；NSC135310个NSCLC病例中的3个出现了NSC1353表达上调；NSC13627个NSCLC病例中的6个出现了NSC1362表达上调；NSC137110个NSCLC病例全部出现了NSC1371表达上调；NSC13758个NSCLC病例全部出现了NSC1375表达上调；NSC13778个NSCLC病例中的5个出现了NSC1377表达上调；NSC13789个NSCLC病例中的8个出现了NSC1378表达上调；NSC138411个NSCLC病例中的8个出现了NSC1384表达上调；NSC13899个NSCLC病例中的8个出现了NSC1389表达上调；NSC139010个NSCLC病例中的8个出现了NSC1390表达上调；NSC13918个NSCLC病例全部出现了NSC1391表达上调；NSC139410个NSCLC病例中的6个出现了NSC1394表达上调；NSC13957个NSCLC病例中的4个出现了NSC1395表达上调；NSC13989个NSCLC病例中的8个出现了NSC1398表达上调；NSC139910个NSCLC病例中的4个出现了NSC1399表达上调；NSC14038个NSCLC病例中的6个出现了NSC1403表达上调；NSC140610个NSCLC病例全部出现了NSC1406表达上调；NSC140710个NSCLC病例全部出现了NSC1407表达上调；NSC141010个NSCLC病例中的5个出现了NSC1410表达上调；NSC14129个NSCLC病例中的6个出现了NSC1412表达上调；NSC14177个NSCLC病例中的3个出现了NSC1417表达上调；NSC14207个NSCLC病例全部检测到了NSC1420表达上调；NSC142210个NSCLC病例中的4个出现了NSC1422表达上调；NSC14246个NSCLC病例中的5个出现了NSC1424表达上调；NSC14358个NSCLC病例中的4个出现了NSC1435表达上调；NSC14367个NSCLC病例全部出现了NSC1436表达上调；NSC14398个NSCLC病例全部出现了NSC1439表达上调；NSC14409个NSCLC病例中的8个出现了NSC1440表达上调；NSC144111个NSCLC病例中的9个出现了NSC1441表达上调；NSC14446个NSCLC病例中的4个出现了NSC1444表达上调；NSC14457个NSCLC病例中的6个出现了NSC1445表达上调；NSC14477个NSCLC病例全部出现了NSC1447表达上调。(3)反义S-寡核苷酸测定制备每种基因的相应3-5对反向(对照)和反义S-寡核苷酸对。四种NSCLC细胞系A549、NCI-H226、NCI-H522和/或LC319铺板于6-孔平板或10cm培养皿，使用脂转染试剂(LifeTechnologies，Inc，Inc.)、用与每种基因相应的合成S-寡核苷酸转染上述细胞系，使转染后的细胞系在含有10％胎牛血清的培养基中维持2天。然后，用100％甲醇固定上述细胞，并用Giemsa溶液染色。针对26个基因的反义S-寡核苷酸与对照相比抑制病灶形成。因此，这些基因的抑制表现为转染后细胞生长、增殖和/或存活降低。有效(effective)反义S-寡核苷酸和对照反向寡核苷酸的序列显示于表5。进行了一式三份的MTT实验，采用本领域已知的方法(Akashietal.(2000)Int.J.Cancer88873-80)。每一基因对应的方法和结果如下所示NSC810TTK；合成了相应于TTK的有效的反义S-寡核苷酸(SEQIDNO423)和反向S-寡核苷酸(对照)(SEQIDNO424)。将所述S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达TTK的NSCLC细胞系A549和LC319。转染后两天，通过MTT实验可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对TTK的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活降低。该结果还得到了病灶形成实验(focusformation)(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC811SDC1；合成了相应于SDC1的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO425)、AS2(SEQIDNO427)及AS4(SEQIDNO429))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQIDNO426)、R2(SEQIDNO428)及R4(SEQNO430))，将它们分别转染入以最高水平表达SDC1的NSCLC细胞系A549。转染后两天，通过MTT实验明显看到，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制抑制了细胞增殖(图2)。因此可见，SDC1的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的减弱。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC812NMB；合成了相应于NMB的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO431)及AS2(SEQIDNO433))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQIDNO432)及R2(SEQIDNO434))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达NMB的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。因此可见，NMB的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。这些结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC816PIR51；合成了相应于PIR51的有效的反义S-寡核苷酸AS1(SEQIDNO435)和反向S-寡核苷酸(对照)R1(SEQIDNO436)。将所述S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达NMB的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。由此可见，对PIR51的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。NSC825ANLN；合成了相应于ANLN的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO437)、AS3(SEQIDNO439)及AS5(SEQIDNO441))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQIDNO438)、R3(SEQIDNO440)及R5(SEQIDNO442))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达ANLN的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对ANLN的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。NSC841URLC2；合成了相应于URLC2的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS4(SEQIDNO443)及AS5(SEQIDNO445))和反向S-寡核苷酸(对照)(R4(SEQIDNO444)及R5(SEQIDNO446))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC2的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC2的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC857TIGD5；合成了相应于TIGD5的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS3(SEQIDNO447)及AS4(SEQIDNO449))和反向S-寡核苷酸(对照)(R3(SEQIDNO448)及R4(SEQIDNO450))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达TIGD5的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对TIGD5的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC859URLC3；合成了相应于URLC3的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS2(SEQIDNO451)、AS3(SEQIDNO453)及AS5(SEQIDNO455))和反向S-寡核苷酸(对照)(R2(SEQIDNO452)及R5(SEQIDNO456))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC3的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC3的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC885BAG5；合成了相应于BAG5的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO457)及AS2(SEQIDNO459))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQID458)，R3(SEQIDNO448)及R2(SEQID460))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达BAG5的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。由此可见，对BAG5的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。NSC893MPHOSPH1；合成了相应于MPHOSPH1的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO461)及AS2(SEQIDNO463))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQIDNO462)及R2(SEQIDNO464))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达MPHOSPH1的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对MPHOSPH1的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC905URLC1；合成了相应于URLC1的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS2(SEQIDNO465)、AS3(SEQIDNO467)及AS5(SEQIDNO469))和反向S-寡核苷酸(对照)(R2(SEQIDNO466)、R3(SEQIDNO468)及R5(SEQIDNO470))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC1的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC1的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC909FLJ10468；合成了相应于FLJ10468的一对有效的反义S-寡核苷酸AS1(SEQIDNO471)和反向S-寡核苷酸(对照)R1(SEQIDNO472)。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达FLJ10468的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。由此可见，对FLJ10468的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。NSC920CHAF1A；合成了相应于CHAF1A的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO473)及AS4(SEQIDNO459))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQIDNO474)及R4(SEQIDNO476))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达CHAFlA的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。由此可见，对CHAFlA的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。NSC947PKP3；合成了相应于PKP3的4对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO477)、AS2(SEQIDNO479)、AS3(SEQIDNO481)及AS4(SEQIDNO483))和反向S-寡核苷酸(对照)((R1(SEQIDNO478)、R2(SEQIDNO480)、R3(SEQID482)及R4(SEQIDNO484))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达PKP3的NSCLC细胞系A549和LC319。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对PKP3的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC956SIAHBP1；合成了相应于SIAHBP1的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO485)及AS2(SEQIDNO487))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQIDNO486)及R2(SEQIDNO488))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达SIAHBP1的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)，这表明对SIAHBP1的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC994DKFZP434E2318；合成了相应于DKFZP434E2318的4对有效的反义S-寡核苷酸((AS1(SEQIDNO489)、AS3(SEQIDNO491)、AS4(SEQIDNO493)及AS5(SEQIDNO495))和反向S-寡核苷酸(对照)((R1(SEQIDNO490)、R3(SEQIDNO492)、R4(SEQID494)及R5(SEQIDNO496))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达DKFZP434E2318的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对DKFZP434E2318的抑制降低了细胞生长、增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC1075URLC4；合成了相应于URLC4的一对有效的反义S-寡核苷酸AS5(SEQIDNO497)和反向S-寡核苷酸(对照)R1(SEQIDNO498)。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC4的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验明显看到，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC4的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。所述结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC1107URLC8；合成了相应于URLC8的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO499)及AS4(SEQIDNO501))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQIDNO500)及R4(SEQIDNO502))，将每对S-寡核苷酸分别转染入以最高水平表达URLC8的NSCLC细胞系A549。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)。由此可见，对URLC8的抑制导致了细胞生长、增殖和/或存活的降低。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC1113URLC5；合成了相应于URLC5的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO503)及AS2(SEQIDNO505))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQIDNO504)及R2(SEQIDNO506))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC5的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制细胞增殖(数据未给出)。这表明对URLC5抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。NSC1131SYNJ2BP；合成了相应于SYNJ2BP的一对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO507))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQIDNO508))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达SYNJ2BP的细胞系A549和NCI-H226。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制细胞增殖(数据未给出)。这表明对SYNJ2BP的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。NSC1142NAPG；合成了相应于NAPG的一对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO509))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQIDNO510))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达NAPG的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制细胞增殖(数据未给出)。这表明对NAPG的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。NSC1183BYSL；合成了相应于BYSL的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO511)、AS2(SEQIDNO513)及AS3(SEQIDNO515))和反向S-寡核苷酸(对照)(R1(SEQIDNO512)、R2(SEQIDNO514)及R3(SEQIDNO516))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达BYSL的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义S-寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)，这表明对BYSL的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。NSC1185URLC6；合成了相应于URLC6的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS4(SEQIDNO517)及AS6(SEQIDNO519))和反向S-寡核苷酸(对照)(R4(SEQIDNO518)及R6(SEQIDNO520))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达URLC6的细胞系A549和NCI-H226。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，这些反义S-寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(数据未给出)，这表明对URLC6的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。NSC1191COX17；合成了相应于COX17的3对有效的反义S-寡核苷酸(AS2(SEQIDNO521)、AS4(SEQIDNO523)及AS5(SEQIDNO525))和反向S-寡核苷酸(对照)(R2(SEQIDNO522)、R4(SEQIDNO524)及R5(SEQIDNO526))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达COX17的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过MTT实验可见，这些反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)，这表明对COX17的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC1273FLJ32549；合成了相应于FLJ32549的2对有效的反义S-寡核苷酸(AS1(SEQIDNO527)及AS2(SEQIDNO529))和反向S-寡核苷酸(R1(SEQIDNO528)及R2(SEQIDNO530))。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达FLJ32549的NSCLC细胞系A549、NCI-H226和NCI-H522。转染后两天，通过病灶形成实验(用Giemsa染色)可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制细胞增殖(数据未给出)。这表明对FLJ32549的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。NSC1389NMU；合成了相应于NMU的一对有效的反义S-寡核苷酸AS(SEQIDNO531)和反向S-寡核苷酸(对照)R(SEQIDNO532)。将每种S-寡核苷酸都转染入以最高水平表达NMU的NSCLC细胞系A549和LC319。转染后两天，通过MTT实验可见，所述反义-S寡核苷酸与对照相比明显抑制了细胞增殖(图2)，这表明对NMU的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(用Giemsa染色)的证实(数据未给出)。表5有效的S-寡核苷酸对的序列(4)RNA干扰实验psiH1BX3.0是一种基于载体的RNAi系统，它能够指导哺乳动物细胞中小干扰RNA(siRNA)的合成，使用该系统抑制NSCLC细胞中每种内源基因的表达。设计了5种载体，其用于指导合成针对每种基因靶序列的5个不同的19-碱基对双链核苷酸。使用Lipofectamin2000试剂(Invitrogene，Carlsbad，CA，USA)将所述载体转染入四种NSCLC细胞系，所述转染的效率达到了60-90％以上。将细胞在有适当浓度遗传霉素(geneticin)存在的条件下(G418)培养5-9天。用Giemsa染色和/或MTT实验以一式三份的方式测定细胞数目或细胞存活力。(5)流式细胞术将细胞以5×105个细胞/100-毫米皿的浓度进行铺板，然后用上述的siRNA-表达载体转染所述细胞。24-48小时，胰蛋白酶消化细胞，收集于PBS种，并用70％冷乙醇固定30分钟。用100μg/mlRNAe(SigmaChemicalCo.-Aldrich，St.Louis，MO)处理后，用PBS中的50μg/ml二碘化丙锭(propidiumiodide)(Sigma-Aldrich)给细胞染色。在BectonDickinsonFACScan上进行流式细胞计数，然后用ModFit软件(VeritySoftwareHouse，Inc.，Topsham，ME)进行分析。测定至少20,000个静止(ungated)细胞中处于细胞周期G0/G1、S和G2/M阶段的核及亚-G1群所占的百分比。还利用基于膜联蛋白V的结合的流式细胞术检测凋亡。(6)RNAi为了对那些可调节癌细胞生长、增殖和存活的新的分子靶标进行鉴定和定性，使用psiH1BX3.0载体实施RNA干扰技术，抑制通过上述方法选出的相应侯选基因的内源性表达。每种侯选基因的具体方法和结果如下所示NSC807KOC1设计了3种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，与对照相比，将RNAi载体导入该基因抑制了集落(colony)数目(图3A和3B)，这表明对KOC1的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC810TTK设计了3种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现与对照相比，将RNAi载体导入该基因明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对TTK的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。将用有效TTKRNAi转染的LC319细胞用显微术(microscopy)作进一步检验，每24或48天记录图像。所述TTKRNAi转染过的LC319细胞显示多核化(multi-nucleated)细胞表型，出现完全细胞死亡(completecelldeath)，而用上述EGFPRNAi转染的细胞显示单核化(mono-nucleated)细胞表型(图3C)。通过使用抗-TTK单克隆抗体的Western印迹分析，检测天然TTK蛋白在LC319细胞中的表达以及TTKRNAi对其表达的抑制(图3E)。NSC825ANLN设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现与对照相比，将RNAi载体导入该基因明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对ANLN的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。用上述2种有效ANLNRNAi中任一个转染的LC319细胞具有多核化细胞表型，且出现完全细胞死亡，而用EGFPRNAi转染过的细胞显示单核化细胞表型(图3C)。通过流式细胞术测定ANLNRNAi转染的细胞的细胞周期图谱，显示异常的细胞周期和多倍性(＞4NDNA含量)(图3D)。NSC841URLC2设计了2种能指导以该基因为靶标的19-碱基对双链序列合成的有效载体，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现与对照相比，该基因这些RNAi载体的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对URLC2的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。在所述siRNA转染后24小时进行流式细胞计数。结果，检测发现LC319细胞的亚-G1群增加了28％。上述URLC2-siRNA显著地减少了凋亡，凋亡还用以膜联蛋白V结合为基础的流式细胞计数实验做了评定(图3D)。NSC903URLC9设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，与对照相比，该基因的这些RNAi载体的导入明显地抑制了集落数目(图3A和3B)，这表明对URLC9的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC956SIAHBP1设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现与对照相比，将RNAi载体导入该基因明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对SIAHBP1的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC994DKFZP434E2318设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现与对照相比，该基因的RNAi载体(No.1)的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对DKFZP434E2318的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC1107URLC8设计了5种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，与对照相比，该基因的这些RNAi载体的导入明显地抑制了集落数目(图3A和3B)，这表明对URLC8的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC1191COX17设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现与对照相比，该基因的RNAi载体(No.2)的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对COX17的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC1246SUPT3H设计了3种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549。转染后5天，通过MTT实验发现与对照相比，该基因的RNAi载体(No.2)的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对SUPT3H的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。NSC1389NMU设计了2种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将这些载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过MTT实验发现与对照相比，该基因的RNAi载体(No.2)的导入明显抑制了细胞增殖(图3A和3B)，这表明对NMU的抑制降低了细胞的生长，增殖和/或存活。该结果还得到了病灶形成实验(Giemsa染色)的证实(数据未给出)。然后，在siRNA转染后24小时，进行了流式细胞计数。结果，检测发现LC319细胞的亚-G1群增加了34.5％(图3D)。NSC1395FBN2设计了一种有效载体，所述载体能指导靶向所示基因的19-碱基对双链序列的合成，将该载体转染入NSCLC细胞系A549和LC319。转染后5天，通过病灶形成实验(Giemsa染色)发现与对照相比，该基因的RNAi载体(No.2)的导入明显抑制了细胞增殖(数据未给出)。(7)细胞色素c氧化酶活性对A549细胞中的细胞色素c氧化酶(CCO)活性及所述活性被COX17抑制的情况进行了测定。图3F图示了测定CCO活性的方法。具体而言，用毛地黄皂苷(digotonin)将细胞分成线粒体及其它级分(Wako，Osaka，Japan)。将细胞色素c(63mM)在缓冲液(10mMTris，0.2mMEDTA，0.05％n-十二烷基-b-D-麦芽糖苷，pH7.6)中与12.5mML(+)-抗坏血酸室温(18℃)保温30分钟，将三价铁的细胞色素c转化为二价铁的细胞色素c。然后，37℃将20微升1mg/ml线粒体蛋白溶液加入2ml上述混合物。在550nm处测定上述反应的CCO活性。为了说明人NSCLC细胞中上述天然COX17蛋白是否具有细胞色素c氧化酶(CCO)活性，将有效COX17RNAi载体转染入检测CCO活性用的A549细胞系。转染后2-5天，COX活性由于内源COX17基因被抑制而减弱。该结果证实了COX17发挥的CCO活性在人NSCLC中的重要性(图3F、G和H)。起RNAi作用的合成寡核苷酸的序列如表6所示。鉴定了30个基因，其由于被反义S-寡核苷酸和/或RNAi转染而受到抑制将导致细胞的生长、增殖和存活受到抑制。表6起RNAi作用的合成寡核苷酸的序列(8)免疫细胞化学分析为了制备c-myc-His标记的蛋白，合成了载体，所述载体含有编码位于每种蛋白C末端的c-myc-His表位序列(LDEESILKQE-HHHHHH)的基因，并将合成的载体转染入COS-7细胞。用含4％多聚甲醛的PBS固定重铺于带槽载玻片(chamberslides)的经瞬时转染的COS-7细胞，然后用含0.1％TritonX-100的PBS在4℃处理3分钟使得这些细胞可通透化。上述细胞在室温下用封闭溶液(2％牛血清白蛋白PBS溶液)覆盖30分钟，封闭非特异性的抗体-结合位点。然后，用小鼠抗-c-myc抗体(用封闭液1∶800倍稀释)保温上述细胞。用偶联有FITC的山羊抗-小鼠第二抗体对上述抗体进行染色，置于ECLIPSEE800显微镜(Nikon)下观察。为了验证c-myc-标记的蛋白在已经被转染的细胞中的表达，如前描述进行Western-印迹(Shiratsuchietal.，BiochemBiophysResCommun247597-604(1998))。(9)潜在靶基因的产物在哺乳动物细胞中的定位为了研究这些候选基因编码的蛋白在哺乳动物细胞中的细胞定位，用pcDNA3.1(+)/c-myc-His转染COS-7细胞，pcDNA3.1(+)/c-myc-His是质粒，其含有编码位于每种蛋白C末端的c-myc-His-表位序列(LDEESILKQE-HHHHHH)基因。用抗-c-myc抗体，在不同的亚细胞位置检测到24种蛋白。这些蛋白其中一些在已被转染的细胞中的表达得到了免疫印迹实验的验证(图5A)。(10)选择跨膜/分泌型蛋白作为抗-癌治疗和诊断的靶标选择14种能于肿瘤细胞表面过表达的跨膜/分泌型蛋白。预期这些蛋白是受体-靶向的/基于抗体的癌症治疗及诊断方法的良好靶标。用免疫细胞化学分析验证了已被转染的COS-7细胞中所述蛋白其中一些的表达和细胞定位。为了测定每种所述基因所编码蛋白的亚细胞定位，用表达c-myc-His或Flag标记的蛋白的质粒转染COS-7细胞。对每种基因进行免疫细胞化学分析的结果如下所示NSC807KOC1KOC1/c-myc-His蛋白主要见于(detectedin)细胞质(cytoplasm)(数据未显示)。NSC810TTKTTK/c-myc-His蛋白主要见于细胞核(nucleus)(数据未显示)。NSC825ANLNANLN-myc-His蛋白主要见于细胞核和细胞质(数据未显示)。NSC841URLC2URLC2/c-myc-His蛋白主要见于细胞核和细胞质(数据未显示)。NSC849GJB5GJB5/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(cytoplasmicmembrane)(图5a)。NSC855LNIRLNIR/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5a)。NSC895FAM3DFAM3D/c-myc-His蛋白主要见于胞质颗粒(cytoplasmicgranule)、高尔基体(golgi)和细胞质膜(图5a)。Western印迹检测到了FAM3D在培养基中的分泌(图5B)。因此，可以认为FAM3D是一种分泌型蛋白。NSC903URLC9URLC9/c-myc-His蛋白主要见于细胞核(数据未显示)。NSC915URLC10URLC10/c-myc-His蛋白主要见于胞质颗粒和高尔基体，并且以斑点形式出现在细胞质膜表面(图5A)。NSC948TASK-2TASK-2/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5A)。NSC956SIAHBP1SIAHBP1/c-myc-His蛋白主要见于细胞质(数据未显示)。NSC994DKFZp434E2318DKFZp434E2318/c-myc-His蛋白主要见于细胞质(数据未显示)。NSC1000PSK-1PSK-1/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5A)。NSC1103KCNK1KCNK1/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5A)。NSC1107URLC8URLC8/c-myc-His蛋白主要见于细胞核(数据未显示)。NSC1164NPTX1NPTX1/c-myc-His蛋白主要见于胞质颗粒(图5A)。Western印迹检测到了NPTX1在培养基中的分泌(图5B)。因此，可以认为NPTX1是一种分泌型蛋白。NSC1191COX17COX17/c-myc-His蛋白主要见于线粒体(数据未显示)。NSC1201SLC7A1SLC7A1/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体(图5A)。NSC1246SUPT3HSUPT3H/c-myc-His蛋白主要见于细胞核和细胞质(数据未显示)。NSC1288PTGFRNPTGFRN/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体(图5A)。NSC1295ADAM8ADAM8/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜(图5A)。Western印迹检测到了ADAM8的三种切割的形式(cleavagedform)在培养基中的分泌(图5B)。因此，可以认为ADAM8是一种分泌型蛋白。NSC1389NMUNMU/c-myc-His蛋白主要见于高尔基体，并且为分泌蛋白的形式(图5A)。NSC1420CHDOLCHDOL/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体(图5A)。NSC1441HSCOVHSNOV/c-myc-His蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体(图5A)。(12)细胞生长测定和菌落形成测定按照常规方法建立稳定的转染子。具体而言，在将表达所述靶基因(pcDNA3.1/myc-His)或该基因互补链(pcDNA3.1-反义)的质粒或模拟质粒(pcDNA3.1)转染入COS-7细胞后，将该细胞与遗传霉素(G418)一起培养14天。然后，选择集落，通过Western印迹检测所述基因的表达。用抗c-myc抗体通过免疫染色验证了所建立的稳定转染子是单克隆的(数据未显示)。将COS-7细胞的稳定转染子接种于6-孔微量滴定板(5×104个细胞/孔)，然后在加入抗生素的含10％FBS的培养基中维持24，48，72，96，120和144个小时。在每一时点，用细胞计数试剂盒(WAKO)或通过MTT实验评估细胞增殖活性。(13)稳定的转化体的细胞生长测定和自分泌测定NSC810TTK；为了测定TTK对哺乳动物细胞生长的影响，建立了表达外源TTK的COS-7细胞(COS-7-TTK1和2)，并将其生长情况与用模拟载体转染的对照细胞进行对比。如图6所示，根据pcDNA3.1-TTK-c-myc-His蛋白的表达水平，COS-7-TTK细胞的生长与对照细胞的生长相比显著加快。该实验结果得到了3份独立实验的验证。所述COS-7-TTK细胞还表现出形成大于对照细胞集落的细胞集落的明显倾向(数据未显示)。NSC841URLC2；为了测定URLC2对哺乳动物细胞生长的影响，建立了表达外源URLC2的NIH3T3细胞(NIH3T3-URLC2、3和5)，并将其生长情况与用模拟载体(NIH3T3-模拟)转染的对照细胞进行对比。如图6所示，根据pcDNA3.1-URLC2-myc-His蛋白的表达水平，NIH3T3-URLC2细胞的生长与对照细胞的相比显著提高。该实验结果得到了3份独立实验的验证。所述NIH3T3-URLC2细胞还表现出形成大于对照细胞集落的细胞集落的明显倾向(数据未显示)。NSC1389NMU；为了测定NMU对哺乳动物细胞生长的影响，建立了表达外源NMU的COS-7细胞(COS-7-NMU-2，3和5)，并且将它们的生长情况与用反义链或模拟载体(COS-7-AS-1和2；COS-7-模拟)转染的对照细胞的生长进行对比。如图6所示，根据pcDNA3.1-NMU-c-myc/His蛋白的表达水平，COS-7-NMU细胞的生长与对照细胞的生长相比显著提高。该实验结果得到了四份独立实验的验证。所述COS-7-NMU细胞还表现出形成大于对照细胞集落的细胞集落的明显倾向(数据未显示)。该结果表明过表达的NMU对于哺乳动物细胞具有转化效用(transformingeffect)。(14)自分泌测定为了证实NMU在细胞生长中的自分泌功能，将COS-7细胞培养在含NMU的25氨基酸多肽之活性形式(NMU-25)的培养基中，NMU-25在培养基中的终浓度为1μg～50μg(3μM～15μM/ml)。用含相同浓度的牛血清白蛋白(BSA)的培养基作为对照。在为期7天的时间内，每48小时添加所述多肽或BSA，持续7天。在第24、48、72、96、120和144小时的时间点，通过MTT实验检测细胞存活力。为了验证NMU蛋白对COS-7细胞的生长促进作用，向含3μM/mlNMU-25的培养基中加入终浓度为0.5μM～7.5μM/ml的抗-NMU抗体。结果发现，与NMU-25一同保温的COS-7细胞比与BSA一同保温的COS-7细胞生长得更大而且更快，并且表现为剂量依赖性方式(图7A)。接着，向含3μM/mlNMU-25的COS-7细胞培养物中加入终浓度为0.5μM～7.5μM/ml的抗-NMU抗体。MTT实验结果发现，与NMU-25和抗-NMU抗体共保温的COS-7细胞比对照细胞生长得更为缓慢，并且表现为剂量依赖性方式(图7B)。另外，向过表达内源NMU的LC319细胞培养物中加入相同浓度的抗-NMU抗体。MTT实验结果发现，与抗-NMU抗体一同保温的LC319细胞比对照细胞生长得更为缓慢，并且表现为剂量依赖性方式(图7C)。(15)免疫组织化学分析为了测定所述蛋白在包括正常肺和NSCLC在内的临床组织样品中的表达情况，用ENVISION+Kit/HRP(DAKO)对切片染色。具体而言，在内源过氧化物酶和蛋白封闭反应(proteinblockingreaction)后，加入作为第一抗体的抗-人抗体，然后用HRP标记的抗-兔IgG作为第二抗体处理所述组织样品。然后，加入色原作为用苏木精对组织样品进行复染的底物。为了验证TTK蛋白在NSCLC中的过表达，首先，通过Western印迹分析鉴定NSCLC细胞系A549、LC319和NCI中的所述蛋白(图8)。然后，对每种基因进行免疫组织化学染色，如下所述NSC947PKP3；用抗-PKP3抗体对用外科手术获得的NSCLC(鳞状细胞癌)样品进行免疫组织化学染色，该组织样品已经被冷冻并包埋入OCT培养基中。所有肿瘤组织样品的细胞质大部分都由抗-PKP3抗体染色，而正常肺组织未被染色(图9)。NSC1164NPTX1；用抗-NPTX1抗体对用外科手术获得的NSCLC样品进行免疫组织化学染色，该组织样品已被冷冻并包埋入OCT培养基中。所有肿瘤组织样品的细胞质大部分都被抗-NPTX1抗体染色，而正常肺组织未被染色(图9)。NSC1295ADAM8；用抗-ADAM8抗体对用外科手术获得的NSCLC样品进行免疫组织化学染色，该组织样品已被冷冻并包埋入OCT培养基中。所有肿瘤组织样品被抗-NPTX1抗体强染色，而正常肺组织仅被略微染色(图9)。NSC1389NMU；用抗-NMU抗体对用外科手术获得的NSCLC样品进行免疫组织化学染色，该组织样品已被冷冻并包埋入OCT培养基中。所有肿瘤组织样品的细胞质大部分都被抗-NMU抗体染色，而正常肺组织未被染色。在腺癌样品中，NMU主要见于导管细胞以及细胞核周围的鳞状细胞癌中，具体是胞质颗粒中(图9)。(16)靶基因的全长测序、Northern印迹以及半定量RT-PCR分析通过对在50％以上NSCLC中的表达与34份正常组织中的表达相比升高5倍的过表达的基因之列表进行组合，选择642个候选基因作为肿瘤标记或治疗的靶标，所选择的这些基因特异性表达于NSCLC中，而在除了对于存活并非至关重要或者可被取代的生殖组织或胎儿器官之外的正常组织中不表达。通过EST筛选测定所述靶基因的全长序列，而且用半定量RT-PCR验证它们在肿瘤及正常组织中的基因表达模式。发现了一种新基因URLC1。它的核苷酸序列及其编码的氨基酸序列在序列表中具有以下SEQIDNO核苷酸序列氨基酸序列URLC1SEQIDNO1SEQIDNO2上述方法对每一种本发明所述基因获得的结果概括如下NSC807KOC1；该基因编码一种hnRNAK-同源性(KH)结构域和一种RNA识别基序(RRM)结构域。KH结构域具有与IGF-IIIGF2)前导3’mRNA的5’UTR结合的功能，因此可以抑制晚期发育期间IGF-II的翻译。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC810TTK；该基因编码一种STKc结构域。该基因所编码的蛋白在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸上磷酸化，这种磷酸化可能与细胞增殖有关。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。按照本发明，表达于稳定的转染子中的TTK蛋白以剂量依赖性方式促进了COS-7细胞的生长。这一结果表明TTK的过表达对于哺乳动物细胞有促转化(transforming)作用。这些数据表明TTK是NSCLC的一种新的癌基因，可以通过靶向TTK建立治疗肺癌的有希望的治疗手段。NSC811SDC1；该基因编码一种推定的条带4.1同源物结合基序(4.1m)结构域。该基因编码的蛋白是一种细胞表面蛋白聚糖，多配体蛋白聚糖，是一种可充当细胞外基质受体的整合型膜蛋白。它属于跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparansulfateproteoglycan)群体。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC812NMB；该基因编码一种信号肽和一种跨膜结构域。该基因编码的蛋白可以发挥神经调节肽(neuromedin)B的功能，其为铃蟾肽(bombesin)家族的一个成员，是一种肺癌的自分泌生长因子。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC816PIR51；该基因编码的蛋白定位于细胞核，并且在该蛋白中未发现任何结构域。该蛋白可以充当DNA-和RNA-结合蛋白；并且与参与DNA重组和修复的RAD51重组酶蛋白相互作用。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC825ANLN；这些基因编码一种PH结构域，现已发现其数种推定的功能(1)与异源三聚体G蛋白的β/γ亚单位结合；(2)与脂质例如，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸结合；(3)与磷酸化的Ser/Thr残基结合；以及(4)通过一种未知的机理附着于膜上。该基因编码一种肌动蛋白结合蛋白，这种蛋白与卵裂沟(cleavagefurrow)蛋白例如septins相互作用，能够在胞质分裂(cytokenesis)中发挥作用。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC841URLC2；该基因编码一种Jmjc结构域(部分cupin金属酶(metalloenzyme)的结构域家族)。该基因编码的蛋白可能是一种功能未知的酶，这种酶能够调节染色质重构(reorganization)过程。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。根据本实验，URLC2的抑制诱导了LC319细胞的凋亡。而且，表达于稳定的转染子中的URLC2蛋白以剂量依赖性方式促进了NIH3T3细胞的生长。这一结果表明过表达的URLC2对于哺乳动物细胞具有转化作用。这些数据表明URLC2是NSCLC的一种新的癌基因，并提示可以通过以URLC2为焦点建立一种治疗肺癌的有希望的治疗手段。NSC849GJB5；该基因编码一种间隙连接蛋白，β5(连接蛋白(connexin)31.1)。GJB5连接蛋白家族(β-型(i群)亚家族)的一个成员。据报导一个间隙连接由一簇紧密堆积的成对跨膜通道连接子(connexon)组成，低分子量物质通过它从一个细胞扩散至邻接细胞。连接子由连接蛋白六聚物组成。通过免疫细胞化学分析检测，发现该基因编码的蛋白主要存在于细胞质膜。该基因在正常组织中表达较低但高表达于NSCLC，这表明该基因可以用作诊断标记(即，在使用血清或痰的诊断中)以及NSCLC的治疗靶标。NSC855LNIR；该基因编码信号肽、免疫球蛋白、免疫球蛋白C2结构域和一种跨膜结构域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该基因是靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC857TIGD5；该基因编码一种着丝点蛋白(CentromereProtein)B(CENP-B)。CENP-B是一种定位至着丝点的DNA-结合蛋白。在该蛋白N-末端的125个残基中，存在着DNA-结合结构域，该结构域能结合相应的17bpCENP-B框序列。在C-末端59个残基中，CENP-B具有一个二聚化结构域。CENP-B二聚体既可以结合两个分离的DNA分子，也可以结合位于一个DNA分子上的两个CENP-B框，其中DNA的插入片段(interveningstretch)形成环结构。该基因属于人DNA-介导的转座子pogo超家族的tigger亚家族。属于该亚家族的蛋白与见于真菌及线虫(nematode)中的DNA转座子相关，与Tc1和水手转座酶(marinertransposase)之间的关系较远。该基因编码的蛋白还非常类似于主要(major)哺乳动物着丝点蛋白B。该基因的确切功能还是未知的。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC859URLC3；该基因不编码任一已知的结构域，该基因编码的蛋白在56个氨基酸范围上与真核翻译起始因子3亚单位(人)之间具有70％相似性。该亚单位结合40s核糖体，能促进甲硫氨酰-tRNAi与mRNA的结合(通过相似性)。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC885BAG5；该基因编码一种BAG结构域。因此，该基因编码的蛋白是BAG1-相关蛋白家族的一个成员。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC893MPHOSP1；该基因编码一种KISc结构域及微管-依赖性的分子马达(motor)，其在细胞器的胞内运输以及细胞分裂中发挥重要作用。该基因编码的蛋白属于驱动蛋白(kenesin)-样蛋白家族，与rab6a及rab6b的鸟苷三磷酸gtp)-结合形式相互作用。该蛋白可以充当高尔基体膜及相关小泡沿rab6调节的后退性(retrograde)转运所需的马达(motor)。该蛋白具有微管正端-导向移动(microtubuleplusend-directedmotility)，在细胞周期的M阶段被磷酸化。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC895FAM3D；该基因编码一种N-末端带有信号肽结构域的蛋白，该蛋白被认为是一种分泌型蛋白，尽管它的功能还有待阐明。在免疫细胞化学分析中，该蛋白主要见于胞质颗粒和高尔基体，这表明该蛋白是分泌型的。该基因在正常组织中表达较低但高表达于NSCLC，这表明该基因可以用作NSCLC的诊断标记(即，在使用血清或痰的诊断中)。NSC898URLC7；该基因编码的蛋白定位于细胞核，并且该蛋白中不存在任何已知的结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC903URLC9；该基因编码的蛋白定位于细胞核，并且该蛋白中不存在任何已知的结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC905URLC1；这些基因编码一种TUDOR结构域，现已发现其数种推定的功能(1)RNA-结合；以及(2)核酸结合。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC909FLJ10468；该基因编码的蛋白定位于细胞核，并且该蛋白中不存在任何已知的结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC915URLC10；该基因编码2个跨膜结构域。该基因编码的蛋白具有一与GML具有低相似性的区域。通过免疫细胞化学分析发现，该蛋白主要存在于胞质颗粒和高尔基体，并以斑点形式出现在细胞质膜上。推定该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC920CHAF1A；未检测到该基因编码任一已知的结构域。该基因编码的蛋白具有150kDa亚单位染色质装配因子1，其将有助于组蛋白H3乙酰化H4沉积到正在复制的DNA上。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC947PKP3；该基因编码一种犰狳(armadillo)/β-连环蛋白(catenin)-样重复单元结构域(ARM)。犰狳重复单元是一种大约40氨基酸长串联重复序列基序，其首先见于果蝇节段极性基因犰狳(armadillo)中。后来在哺乳动物犰狳同源物β-连环蛋白即连接型噬斑蛋白斑珠蛋白(junctionalplaqueproteinplakoglobin)、腺瘤的息肉病大肠菌(APC)肿瘤抑制基因蛋白以及许多其它蛋白中发现了类似的重复。该基因编码的蛋白可以发挥plakophillin3的作用，介导蛋白-蛋白相互作用，是犰狳蛋白家族的一个成员。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。免疫组织化学染色显示PKP3在鳞状细胞癌细胞的细胞质中被强染色。这些数据表明PKP3可以作为治疗肺癌的一种有效的治疗及诊断靶标。NSC948TASK-2；该基因编码一种离子转运物结构域，信号肽(SOSUI)。该基因编码一种蛋白，该蛋白属于含两个成孔P结构域的钾通道蛋白超家族。该基因的mRNA主要表达于肾的皮质远段(distal)小管和集合管。该基因编码的蛋白对外界pH高度敏感，这一点结合其表达模式表明该基因在肾脏的钾转运中发挥重要作用。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC956SIAHBP1；该基因编码一种RNA识别基序(RRM)结构域，已知该结构域是一种核酸结合结构域。该基因编码的蛋白是一种RoRNS-结合蛋白。它与RoRNPs相互作用从而活化RoRNPs的功能。该蛋白还与远上游元件(FUSE)以及FUSE-结合蛋白形成一种三元络合物。它能够通过结合FUSE抑制c-myc报道物。转录因子IIH也是该蛋白的靶标，因而该蛋白能够抑制经活化的转录。该基因还与着色性干皮病(xerodermapigmentosumdisorder)有关。该基因存在两种可选拼接转录物变体，所述变体编码不同的同种型。该基因上存在多个腺苷酸化位点。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC991DOLPP1；该基因编码一种信号肽和一种酸性磷酸酶同源物结构域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC994DKFZP434E2318；该基因编码BTB/POZ结构域和Kelch结构域。BTB/POZ结构域是蛋白-蛋白相互作用基序。BTB/POZ结构域能介导同聚二聚化(homomericdimerization)，而且在一些情况下还能介导杂聚二聚化。数种锌指蛋白的POZ结构域介导转录抑制，并且与包括N-CoR及SMART的组蛋白去乙酰化酶共-阻遏物复合体的组分相互作用。Kelch结构域是一种参与蛋白-蛋白相互作用的β螺桨(propeller)结构域，具有某些类似于gycolate氧化酶的酶促活性。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1000PSK-1；这基因编码信号肽、CUB结构域，Sushi结构域(SCR重复单元)以及一种跨膜结构域。该基因编码的蛋白高度近似于鼠Sez6，鼠7Sez6是一种粘附蛋白蛋白，其含有5个sushi(SCR)结构域和一个细胞外的CUB结构域。推定该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1066MCM8；该基因编码与多种细胞活性结构域及微型染色体保持(MCM)结构域相关的ATPase(AAA)。该基因在正常组织中表达较低但高表达于正常组织，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1075URLC4；未检测到该基因编码的任一已知结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1103KCNK1；该基因编码一种蛋白，该蛋白属于含两个成孔P结构域的钾通道蛋白超家族。没有显示该基因的产物是一种功能通道。其它非孔道形成蛋白对于发挥功能通道活性可能为必要的。推定该跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1107URLC8；该基因编码一种双链RNA结合基序(DSRM)结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1113URLC5；未检测到该基因编码的任一已知结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1131SYNJ2BP；该基因编码一种PDZ跨膜结构域。该基因编码的蛋白可能是一种靶向膜的信号蛋白，其含有PDZ结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1141URLC11；该基因编码9个跨膜结构域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1142NAPG；未检测到该基因编码的已知结构域。NAPG编码的推定312-氨基酸人蛋白的序列与牛γSNAP之间具有95％的同一性。NAPG蛋白介导血小板胞吐作用并且控制该过程的膜融合事件。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1164NPTX1；该基因编码一种Pentaxin/C-反应蛋白。NPTX1是神经元(neuronal)pentraxin基因家族的成员。神经元pentraxin1类似于大鼠NP1基因，后者编码蛇毒毒素结合蛋白。免疫细胞化学分析主要在胞质颗粒中检测到该基因编码的蛋白。该基因在正常组织中表达较低但高表达于正常组织，这表明该基因可以用作诊断标记(即，在使用血清或痰的诊断中)以及NSCLC的治疗靶标。免疫组织化学染色表明在腺癌细胞的细胞质中NPTX1被强染色。这些数据表明NPTX1可以作为治疗肺癌的一种有效的治疗及诊断靶标。NSC1183BYSL；未检测到该基因编码的已知结构域。该基因编码的蛋白具有bystin的功能，其与trophinin(TRO)以及TASTIN形成一种细胞粘着分子复合体，该复合体对于胚胎植入具有重要意义。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1185URLC6；该基因编码一种锌指RNA识别基序结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1191COX17；该基因编码的蛋白定位于线粒体膜间腔(mitochondrialintermemebranespace)(通过相似性)，并且能将铜转运至线粒体。而且，该蛋白可能是细胞色素氧化酶表达所需的。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1201SLC7A1；该基因编码14个跨膜结构域。该基因编码的蛋白高度类似于鼠Rec-1(Atrc1)，其发挥阳离子氨基酸转运蛋白(cationicaminoacidtransporter)(生态型(ecotropic)反转录病毒受体)，转运精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸通过质膜。通过免疫细胞化学分析，该蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1240FLJ00159；该基因编码4个跨膜结构域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1246SUPT3H；该基因编码转录物启动因子αD，18kD亚单位。含该基因编码蛋白在内的家族包括Spt3酵母转录因子以及人转录物起动因子αD的18kD亚单位(TFαD-18)。晶体结构测定显示其是一种非典型的组蛋白折叠。该基因在正常组织中表达较低但高表达于正常组织，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1254FLJ10815；该基因编码一种跨膜氨基酸转运蛋白。该跨膜区在包括UNC-47和MTR的许多氨基酸转运蛋白中都已发现。UNC-47编码一种囊泡状的(vesicular)氨基丁酸(GABA)转运蛋白(VGAT)。该基因编码的蛋白的功能略微类似于氨基酸/植物生长激素通透酶(auxinpermease)(AAAP)家族的膜转运蛋白。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1265SLC28A2；该基因编码Na+依赖性核苷转运蛋白。该基因编码的蛋白能发挥钠-偶联的核苷转运蛋白2的作用，其可转运嘌呤核苷和尿嘧啶核苷。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1273FLJ32549；未检测到该基因编码的任一已知结构域。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1288PTGFRN；该基因编码信号肽、6个免疫球蛋白结构域和一个跨膜结构域。该基因编码的蛋白是通过减少受体数目而非通过降低亲合常数来抑制前列腺素f2-α(pgf2-α)与其特异性fp受体的结合。该蛋白看上去能与前列腺素f2-α受体功能性偶联。通过免疫细胞化学分析检测出，该蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1292C17orf26；该基因编码3个跨膜结构域、锌转运蛋白结构域和信号肽(SOSUI)。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1295ADAM8；该基因编码蛇去整联蛋白同源蛋白、Reprolysin家族原肽和Reprolysin(M12B)家族锌金属蛋白酶。ADAM家族的成员是具有独特结构的细胞表面蛋白，该结构含有潜在的粘附和蛋白酶结构域。ADAM8的胞外区显示与蛇毒蛋白的显著氨基酸顺序同源性，其中含有金属蛋白酶和去整联蛋白结构域。该基因在正常组织中表达较低但在NSCLC中高表达，这表明该基因可以用作诊断标记(即，在使用血清或痰的诊断中)以及NSCLC的治疗靶标。免疫组织化学染色表明腺癌细胞中ADAM8被强染色。这些数据表明ADAM8可以作为治疗肺癌的一种有效的治疗及诊断靶标。NSC1306ABCA4；该基因编码信号肽和AAA结构域。该基因编码的膜-结合蛋白是ATP-结合框(ABC)转运蛋白超家族的成员。所述ABC蛋白转运各种分子通过胞外膜和胞内膜。ABC基因分为7种不同的亚家族(ABC1，MDR/TAP，MRP，ALD，OABP，GCN20和White)。该基因编码的蛋白是ABC1亚家族的成员。ABC1亚家族的成员包括只出现于多细胞真核生物中的唯一主要ABC亚家族。该蛋白是一种视网膜-特异性ABC转运蛋白，其使用N-retinylidene-PE作为底物。该蛋白仅仅表达于视网膜感光细胞，表明该基因产物介导必需分子通过感光细胞膜。该基因的突变见于诊断患有Stargardt病的患者，与色素性视网膜炎(retinispigmentosa)-19和黄斑变性年龄-相关2(maculardegenerationage-related2)有关。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1343GPR49；该基因编码信号肽，富含亮氨酸的修复N-末端结构域和7跨膜受体(视紫红质家族)。该基因编码的蛋白属于G蛋白-偶联的受体家族，该家族成员带有大的包含富含亮氨酸受体的胞外区域。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1362SCAMP5；该基因编码4个跨膜结构域。推定该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1389NMU；该基因编码NMU结构域。与大多数活性肽一样，该基因编码的蛋白是由较大前体蛋白通过蛋白水解处理而成。该蛋白的成熟肽长度为8-25个残基，其C-末端被酰胺化。该蛋白刺激肌肉收缩，特别是胃肠道的肌肉，并抑制摄食。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。根据本实验，稳定转化体分泌入培养基的NMU蛋白，或添加入培养基中的NMU肽活性形式，以剂量依赖性方式促进COS-7细胞的生长。根据免疫组织化学染色，在腺癌细胞和鳞状癌细胞的细胞质中NMU蛋白都被强染色。这些数据表明NMU可能是NSCLC的一种重要的自分泌生长因子，提示可以以NMU配体-受体系统中心发展一种治疗肺癌行之有效的治疗及诊断策略。另外，对NMU的抑制诱导LC39细胞凋亡。而且，与对照LC319细胞相比，抗-NMU抗体对NMU蛋白的抑制诱导生长抑制。这些结果表明肺癌可以使用抗体或靶向NMU的siRNA来治疗。NSC1395FBN2；该基因编码钙-结合EGF-样(EGFCA)结构域和一EGF样(未分类的亚家族)结构域。该基因编码的蛋白发挥原纤蛋白2的作用，原纤蛋白2是一种胞外基质蛋白，能调节胞外微纤丝的形成和保持。FBN2的突变会引发先天性先天性挛缩蜘蛛脚样指(congeintalcontractualarachnodactyly)。该基因在正常组织中表达较低，但在NSCLC中高表达，而且抑制该基因使得经转染的细胞的生长、增殖和/或存活减弱，这些都表明该基因可以用作新诊断标记以及新药和免疫疗法的靶标。NSC1420CHDOL；该基因编码一种带有碳水化合物识别结构域的I型膜蛋白，该结构域是其胞外部分中C-型植物凝集素的特征。在其它蛋白中，该结构域参与糖蛋白和外源含糖病原的细胞内吞。该机因编码的蛋白主要位于核周区。通过免疫细胞化学分析，该蛋白主要见于细胞质膜和高尔基体。推定该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。NSC1441HSNOV1；该基因编码整合型(integral)膜蛋白DFU6结构域。通过免疫细胞化学分析检测，发现该基因编码的蛋白主要存在于细胞质膜和高尔基体。该基因编码的跨膜蛋白过表达于肿瘤细胞表面上，但不表达于正常细胞。因此，该蛋白可以用作靶向受体的治疗或诊断的良好靶。工业实用性通过激光-俘获解剖和基因组范围cDNA阵列的结合，对本申请所述的非小细胞肺癌进行的基因表达分析鉴定出了可作为预防和治疗非小细胞肺癌靶标的具体基因。根据这些差异表达的基因的亚组的表达，本发明提供了用于鉴定或检测非小细胞肺癌的分子诊断标记。本申请所述方法还可用于鉴定可用于预防、诊断和治疗非小细胞肺癌的其它分子靶标。本申请报道的数据使得对非小细胞肺癌的理解更全面，有助于开发新的诊断策略，并为鉴定治疗药物和预防药剂的分子靶标提供了线索。这些信息使得对癌发生有了更加深入的认识，并为开发诊断、治疗及最终预防非小细胞肺癌新策略提供了启示。尽管结合本发明具体实施方案对本发明进行了详细描述，但是本领域技术人员显然明白在不脱离本发明实质和范围的前提下可以对本发明进行各种变动和修改。序列表&lt;110&gt;肿瘤疗法科学股份有限公司(ONCOTHERAPYSCIENCE，INC.)JAPANASREPRESENTEDBYTHEPRESIDENTOFTHEUNIVERSITYOFTOKYO&lt;120&gt;非小细胞肺癌的诊断方法&lt;130&gt;ONC-A0212Y2P&lt;150&gt;US60/414,673&lt;151&gt;2002-09-30&lt;150&gt;US60/451,374&lt;151&gt;2003-02-28&lt;150&gt;US60/466,100&lt;151&gt;2003-04-28&lt;160&gt;552&lt;170&gt;PatentInversion3.1&lt;210&gt;1&lt;211&gt;2235&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人(Homosapiens)&lt;400&gt;1ggcacgaggcggcggaggcggcggcggcggcggcgatggcagcggaccctgagcgagctt60gagggctcggacccagctccctcccgcgaaaccttgggcggatccggcgctgcggcccca120gctcgctccgctcctgctccctccccggccgctgcctgggcggaggcagaggcagaggcc180cgggctggccgccctgctcgtgccccagctcggccccggacggcccggctgctgtgcaga240gaggaggccgagtcggtagtgaaaagagaatactgaagaataggatctcaagatgagtaa300aaagcccccaaatcgccctggaatcacttttgagattggtgctcgtttggaggcactgga360ctacttacaaaaatggtatccatcacgaattgaaaaaattgactatgaggagggcaagat420gttggtccattttgagcgctggagtcatcgttatgatgagtggatttactgggatagcaa480tagattgcgaccccttgagagaccagcactaagaaaagaagggctaaaagatgaggaaga540tttctttgattttaaagctggagaagaagttctggctcgttggacagactgtcgctatta600ccctgccaagattgaagcaattaacaaagaaggaacatttacagttcagttttatgatgg660agtaattcgttgtttaaaaagaatgcacattaaagccatgcccgaggatgct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S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;428acggccactcacgccggc18&lt;210&gt;429&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;429acgactgcttgaaagagg18&lt;210&gt;430&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;430ggagaaagttcgtcagca18&lt;210&gt;431&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;431agtgcactcggatcttgct19&lt;210&gt;432&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;432tcgttctaggctcacgtga19&lt;210&gt;433&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;433gcctcctgtactggattt18&lt;210&gt;434&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;434tttaggtcatgtcctccg18&lt;210&gt;435&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;435ttgactggtttcttatgt18&lt;210&gt;436&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;436tgtattctttggtcagtt18&lt;210&gt;437&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;437ctccgtaaacggatccat18&lt;210&gt;438&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;438tacctaggcaaatgcctc18&lt;210&gt;439&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;439cggatccatcgccccagg18&lt;210&gt;440&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;440ggaccccgctacctaggc18&lt;210&gt;441&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;441accaaagacgcatcatca18&lt;210&gt;442&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;442actactacgcagaaacca18&lt;210&gt;443&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;443ccctcgattcctccgagt18&lt;210&gt;444&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;444tgagcctccttagctccc18&lt;210&gt;445&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;445aactgccacacagtagta18&lt;210&gt;446&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;446atgatgacacaccgtcaa18&lt;210&gt;447&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;447atcctcgctgtccagggc18&lt;210&gt;448&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;448cgggacctgtcgctccta18&lt;210&gt;449&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;449cgtccaggtgcagccact18&lt;210&gt;450&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;450tcaccgacgtggacctgc18&lt;210&gt;451&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;451gttcccattcaagaacat18&lt;210&gt;452&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;452tacaagaacttacccttg18&lt;210&gt;453&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;453catgagtgatggtggctc18&lt;210&gt;454&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;454ctcggtggtagtgagtac18&lt;210&gt;455&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;455cctctcccatggcttcaa18&lt;210&gt;456&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;456aacttcggtaccctctcc18&lt;210&gt;457&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;457ggacaggaaccaatgtac18&lt;210&gt;458&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;458catgtaaccaaggacagg18&lt;210&gt;459&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;459acaatacaatgtgacaag18&lt;210&gt;460&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;450gaacagtgtaacataaca18&lt;210&gt;461&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;461agattccattctgcaaac18&lt;210&gt;462&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;462caaacgtcttaccttaga18&lt;210&gt;463&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;463gattaaaattagattccat19&lt;210&gt;464&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;464taccttagattaaaattag19&lt;210&gt;465&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;465catcttgagatcctattc18&lt;210&gt;466&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;466cttatcctagagttctac18&lt;210&gt;467&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;467tgggggctttttactcat18&lt;210&gt;468&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;468tactcatttttcgggggt18&lt;210&gt;469&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;469aggtactttaaaccactt18&lt;210&gt;470&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;470ttcaccaaatttcatgga18&lt;210&gt;471&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;471aggagccatggcgctcgg18&lt;210&gt;472&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;472ggctcgcggtaccgagga18&lt;210&gt;473&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;473gcaatccatggctgtggc18&lt;210&gt;474&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;474cggtgtcggtacctaacg18&lt;210&gt;475&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;475aataattaccttgtatta18&lt;210&gt;476&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;476tacctaacgtttctatct18&lt;210&gt;477&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;477gaagttaccgtcctgcat18&lt;210&gt;478&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;478tacgtcctgccattgaag18&lt;210&gt;479&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;479gcaggaagttaccgtcct18&lt;210&gt;480&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;480tcctgccattgaaggacg18&lt;210&gt;481&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;481gttgttgagcacagctat18&lt;210&gt;482&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;482tatcgacacgagttgttg18&lt;210&gt;483&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;483gaagtcctccttccgata18&lt;210&gt;484&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;484atagccttcctcctgaag18&lt;210&gt;485&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;485ccgtcgccatcttgcgtc18&lt;210&gt;486&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;486ctgcgttctaccgctgcc18&lt;210&gt;487&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;487tatggtcgccgtcgccat18&lt;210&gt;488&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;488taccgctgccgctggtat18&lt;210&gt;489&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;489ggactgcatggtggagat18&lt;210&gt;490&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;490tagaggtggtacgtcagg18&lt;210&gt;491&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;491catggtggagatggcgac18&lt;210&gt;492&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;492cagcggtagaggtggtac18&lt;210&gt;493&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;493agcagggctgcagaatgg18&lt;210&gt;494&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;494ggtaagacgtcgggacga18&lt;210&gt;495&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;495tgctcttgaagtcgggac18&lt;210&gt;496&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;496cagggatgaagttctcgt18&lt;210&gt;497&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;497gcagttgagatgattatt18&lt;210&gt;498&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;498ttattagtagagttgacg18&lt;210&gt;499&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;499caaaatcatttcctcctc18&lt;210&gt;500&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;500ctcctcctttactaaaac18&lt;210&gt;501&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;501cgggccaccatcacggaa18&lt;210&gt;502&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;502aaggcactaccaccgggc18&lt;210&gt;503&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;503acgattcattgctgcctt18&lt;210&gt;504&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;504ttccgtcgttacttagca18&lt;210&gt;505&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;505acacaagacacgattcat18&lt;210&gt;506&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;506tacttagcacagaacaca18&lt;210&gt;507&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;507atccactcttccgttcat18&lt;210&gt;508&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;508tacttgccttctcaccta18&lt;210&gt;509&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;509agccgccatctccacagt18&lt;210&gt;510&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;510tgacacctctaccgccga18&lt;210&gt;511&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;511cttgttcatgaacatctct19&lt;210&gt;512&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;512tctctacaagtacttgttc19&lt;210&gt;513&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;513tggcaggagggttcttgt18&lt;210&gt;514&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;514tacttgttcttgggagga18&lt;210&gt;515&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;515caggcctacctggcagga18&lt;210&gt;516&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;516aggacggtccatccggac18&lt;210&gt;517&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;517accgcttacggttggctg18&lt;210&gt;518&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;518gtcggttggcattcgcca18&lt;210&gt;519&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;519tctgaagaaaatagatca18&lt;210&gt;520&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;520actagataaaagaagtct18&lt;210&gt;521&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;521gtcaaccagacccggcat18&lt;210&gt;522&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;522tacggcccagaccaactg18&lt;210&gt;523&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;523tctcctttctcgatcata18&lt;210&gt;524&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;524atagtagctctttcctct18&lt;210&gt;525&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;525attccttgtgggcctcaa18&lt;210&gt;526&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;526aactccgggtgttcctta18&lt;210&gt;527&lt;211&gt;17&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;527cccatgcgagctgcgcc17&lt;210&gt;528&lt;211&gt;17&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;528ccgcgtcgagcgtaccc17&lt;210&gt;529&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;529agtgataaacagaaagcg18&lt;210&gt;530&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;530gcgaaagacaaatagtga18&lt;210&gt;531&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;531tatcctcgactttgactt18&lt;210&gt;532&lt;211&gt;18&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于反义方法的人工合成的S-寡核苷酸序列&lt;400&gt;532ttcagtttcagctcctat18&lt;210&gt;533&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;533ggaccaagctagacaagca19&lt;210&gt;534&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;534acagtgttccgctaagtga19&lt;210&gt;535&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;535ccagttgagtcgacatctg19&lt;210&gt;536&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;536gcagcagataccatcagtg19&lt;210&gt;537&lt;211&gt;20&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;537cgcagctgcgaagtgttgta20&lt;210&gt;538&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;538gatacgaaagcagctgcga19&lt;210&gt;539&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;539gagcgattcatcttcatca19&lt;210&gt;540&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;540ctgcaattgaggctccttc19&lt;210&gt;541&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;541gagtgtgctggtgaagcag19&lt;210&gt;542&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;542gatcaagtcctgcacactg19&lt;210&gt;543&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;543cgtgctagcagctgcgtgt19&lt;210&gt;544&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;544tgaggtgctcagcacagtg19&lt;210&gt;545&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;545cggaggatctcatgaccac19&lt;210&gt;546&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;546gattcgcatcctgccatcg19&lt;210&gt;547&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;547cagtattcggacatagagg19&lt;210&gt;548&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;548caccaagtactgcttgtgc19&lt;210&gt;549&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;549ggagaagaacactgtggac19&lt;210&gt;550&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;550gacaaattgagtggcagca19&lt;210&gt;551&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;551gagattcagagtggacgaa19&lt;210&gt;552&lt;211&gt;19&lt;212&gt;DNA&lt;213&gt;人工&lt;220&gt;&lt;223&gt;用于RNAi的人工合成的寡核苷酸序列&lt;400&gt;552gagagcaatgaggatgact19权利要求1.一种诊断受试者中的非小细胞肺癌或患非小细胞肺癌倾向性的方法，该方法包括测定源自该受试者的生物样品中非小细胞肺癌相关基因的表达水平，其中所述水平与该基因的正常对照水平相比升高或降低表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌，其中所述非小细胞肺癌相关的基因选自NSC807-1294，1296-1448组成的组，其中所述水平与正常对照水平相比升高表明所述受试者患有或易患非小细胞肺癌。2.权利要求1所述方法，其中所述的升高为比所述正常对照水平高至少10％。3.权利要求1所述方法，其中所述非小细胞肺癌相关基因选自NSC1-806组成的组，其中所述水平与正常对照水平相比降低表明该受试者患有或易患非小细胞肺癌。4.权利要求3所述方法，其中所述的降低为比所述正常对照水平低至少10％。5.权利要求1所述方法，其中该方法还包括测定多个非小细胞肺癌相关基因的所述水平。6.权利要求1所述方法，其中所述水平用选自下组的任一方法测定(1)检测非小细胞肺癌相关基因的mRNA；(2)检测非小细胞肺癌相关基因编码的蛋白；以及(3)检测非小细胞肺癌相关基因所编码蛋白的生物活性。7.权利要求1所述方法，其中所述水平是通过检测非小细胞肺癌相关基因探针与所述来自患者的生物样品的基因转录物之间的杂交而测定的。8.权利要求7所述方法，其中所述的杂交步骤是在DNA阵列上实施的。9.权利要求1所述方法，其中所述生物样品包括痰或血液。10.一种非小细胞肺癌参照表达图谱，包括选自NSC1-1294，1296-1448组成的组的两或多个基因的基因表达模式。11.鉴定能抑制非小细胞肺癌-相关基因的表达或活性的化合物的方法，该方法包括下列步骤(1)使表达所述非小细胞肺癌相关基因的受试细胞与受试化合物接触；(2)检测所述非小细胞肺癌相关基因的表达水平；以及(3)检测使所述表达水平与所述基因的正常对照水平相比受抑制的化合物，所述化合物可作为所述非小细胞肺癌相关基因的抑制剂。12.权利要求11所述方法，其中所述受试细胞为NSCLC细胞。13.鉴定增强非小细胞肺癌-相关基因的表达或活性的化合物的方法，该方法包括下列步骤(1)使表达非小细胞肺癌相关基因的受试细胞与受试化合物接触；(2)检测所述非小细胞肺癌相关基因的表达水平；以及(3)测定使所述表达水平与所述基因的正常对照水平相比升高的化合物，所述化合物可作为所述非小细胞肺癌相关基因的增强物。14.权利要求13所述方法，其中所述受试细胞为NSCLC细胞。15.一种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤(1)使受试化合物与选自NSC1-1294，1296-1448组成的组的多核苷酸所编码的多肽接触；(2)测定所述多肽与受试化合物之间的结合活性；以及(3)选出与所述多肽结合的化合物。16.一种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤(a)使受试化合物与选自NSC1-1294，1296-1448组成的组的多核苷酸所编码的多肽接触；(b)检测步骤(a)的多肽的生物活性；以及(c)选出这样的化合物，所述化合物使选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的多核苷酸所编码多肽的生物活性与没有该受试化合物时检测到的生物活性相比受到抑制，或者使选自NSC1-806组成的组的多核苷酸所编码多肽的生物活性与没有该受试化合物时检测到的生物活性相比升高。17.权利要求16所述方法，其中所述的生物活性为细胞增殖活性。18一种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤(1)使受试化合物与表达一或多个标记基因的细胞接触，其中所述的一个或多个标记基因选自NSC1-1294，1296-1448组成的组；以及(2)选出化合物，其可降低选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的一个或多个标记基因的表达水平或者提高选自NSC1-806组成的组的一个或多个标记基因的表达水平。19.权利要求18所述方法，其中所述细胞为NSCLC细胞。20.一种筛选用于治疗或预防非小细胞肺癌的化合物的方法，该方法包括下列步骤(1)使受试化合物与导入了一种载体的细胞接触，该载体含有一个或多个标记基因的转录调控区以及在所述转录调控区控制下表达的报道基因，其中所述一种或多个标记基因选自NSC1-1294，1296-1448组成的组；(2)测定所述报道基因的表达水平或活性；以及(3)选出化合物，其中与缺乏受试化合物时检测到的表达水平或活性相比，当所述报道基因是选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的上调的标记基因时所述化合物使所述报道基因的表达水平或活性降低，或者当所述报道基因是选自NSC1-806组成的组的下调的标记基因时所述化合物使所述报道基因的表达水平或活性升高。21.一种试剂盒，其中含有两种或多种检测试剂，所述检测试剂能够与选自NSC1-1294，1296-1448组成的组的一种或多种基因或其编码的多肽结合。22.一种阵列，其包含两种或多种多核苷酸，所述多核苷酸能够与选自NSC1-1294，1296-1448组成的组的一种或多种基因结合。23.反义组合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途，其中所述组合物含有与选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的基因的编码序列互补的核苷酸序列。24.siRNA组合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途，其中所述组合物能降低选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的基因的表达。25.药学有效量的抗体或其片段在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途，该抗体或其片段能与选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的基因编码的多肽结合。26.选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的基因编码的多肽或所述多肽的免疫活性片段，或者编码所述多肽的多核苷酸在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途，其中所述药物组合物是疫苗。27.能够提高选自NSC1-806组成的组的基因的表达或活性的化合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。28.用权利要求11-20中任一项所述方法获得的化合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。29.药学有效量的选自NSC1-806组成的组的多核苷酸或其编码的多肽在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。30.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，该组合物含有药学有效量的针对选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的基因的反义多核苷酸或siRNA。31.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，该组合物含有药学有效量的抗体或其片段，所述抗体或其片段能与选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的基因编码的多肽结合。32.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，该组合物含有药学有效量的用权利要求11-20之一的方法选出的化合物作为活性成分，并包含可药用的载体。33.一种多肽，该多肽选自以下物质组成的组(a)包含SEQIDNO2所示氨基酸序列的多肽；(b)一种多肽，其包含SEQIDNO2所示氨基酸序列，其中最多有5％的氨基酸被取代、缺失、插入和/或添加，且所述多肽具有与由SEQIDNO2所示氨基酸序列组成的蛋白等同的生物活性；以及(c)多核苷酸编码的多肽，所述多核苷酸在严谨条件下与SEQIDNO1所示核苷酸序列组成的基因杂交，其中该多肽具有与由SEQIDNO2所示氨基酸序列组成的蛋白等同的生物活性。34.一种多核苷酸，该多核苷酸编码权利要求33所述的多肽。35.权利要求34所述的多核苷酸，其包含SEQIDNO1所示的核苷酸序列。36.一种载体，其中含有权利要求34所述多核苷酸。37.一种宿主细胞，其中包含权利要求34所述多核苷酸或者含有该多核苷酸的载体。38.一种用于制备权利要求33所述多肽的方法，该方法包括下列步骤(1)培养宿主细胞，该宿主细胞包含编码权利要求33所述多肽的多核苷酸或者含该多核苷酸的载体；(2)使所述宿主细胞表达所述多肽；以及(3)收集所表达的多肽。39.一种能与权利要求33所述多肽结合的抗体。40.一种多核苷酸，所述多核苷酸与权利要求34所述多核苷酸或其互补链互补，且含有至少15个核苷酸。41.一种针对权利要求34所述多核苷酸的反义多核苷酸或siRNA。42.一种反义多核苷酸，选自包含SEQIDNO423，425，427，429，431，433，435，437，439，441，443，445，447，449，451，453，455，457，459，461，463，465，467，469，471，473，475，477，479，481，483，485，487，489，491，493，495，497，499，501，503，505，507，509，511，513，515，517，519，521，523，525，527，529或531所示核苷酸序列的多核苷酸组成的组。43.一种siRNA，选自包含作为靶序列的SEQIDNO533，534，535，536，537，538，539，540，541，542，543，544，545，546，547，548，549，550，551或552所示核苷酸序列的多核苷酸组成的组。44.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，该组合物含有药学有效量的权利要求42所述反义多核苷酸。45.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的组合物，该组合物含有药学有效量的权利要求43所述siRNA。46.权利要求44所述反义组合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。47.权利要求45所述siRNA组合物在制备用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物中的用途。48.一种用于治疗或预防非小细胞肺癌的药物组合物，该组合物含有药学有效量的权利要求33所述多肽或编码该多肽的多核苷酸。49.权利要求48所述药物组合物，其中所述的多核苷酸被掺入表达载体。50.选自NSC807-1294，1296-1448组成的组的基因编码的多肽或所述多肽的免疫活性片段，或者编码该多肽或片段的多核苷酸在制备用于诱导抗肿瘤免疫的药物组合物中的用途。51.权利要求50所述的用途，还包括施用抗原呈递细胞。全文摘要本发明公开了使用差异表达基因检测非小细胞肺癌的方法。还提供了新的人基因，该基因在非小细胞肺癌中的表达与非癌组织中的相比升高。另外还公开了鉴定可用于治疗和预防非小细胞肺癌的化合物的方法。文档编号A61P35/00GK1854313SQ20061007380公开日2006年11月1日申请日期2003年9月22日优先权日2002年9月30日发明者中村佑辅,醍醐弥太郎,中鹤修一申请人:肿瘤疗法科学股份有限公司,国立大学法人东京大学