专利名称：：含有低分子肝素或其盐的关节腔内注射给药制剂的制作方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，提供了一种含有低分子肝素或其盐的关节腔内注射给药制剂。背录技术关节炎是临床上常见的关节疾病之一，多见于老年人。随着人类平均寿命的延长以及老龄化社会的不断加剧，老年人骨关节炎的发病率也在持续上升，严重降低了老年人的生活质量。也因此，关节炎的治疗成为亟待解决的重大问题。各种原因引起的关节炎均是从关节软骨退化、损伤开始，继而发生骨质和滑膜的改变，软骨的退化包括软骨细胞和基质的改变。目前，对于关节炎的药物治疗也有多种方法，常用的一种方法是通过给予糖皮质激素控制炎症，但该方法的2个明显缺点是l)虽然能快速掩盖关节炎的疼痛症状，缓解炎症，但不能从根本上改善软骨和关节滑液的病变，反而患者往往因为疼痛减轻而加重了活动，加剧了软骨和滑液的病变程度，使关节炎进一步加重；2)糖皮质激素具有明显的不良反应，大大限制了其应用，亟待开发新的更好的药物。自上世纪80年代，骨关节炎的黏弹性补充疗法问世，即通过关节腔内注射透明质酸钠(又称玻璃酸钠)治疗骨关节炎，并取得了革命性的进展。透明质酸钠作为关节滑液的重要组成部分，对维持滑液的正常功能具有极其重要的意义，使得关节软骨和滑液具有良好的弹性，在骨关节炎患者的关节滑液中，透明质酸钠的分子量、浓度和黏弹性均明显降低，通过关节腔内直接给予高分子量的透明质酸钠，可以直接改善关节滑液，并逐步修复关节软骨。该方法的应用使得很多骨关节炎患者获得康复。但单独应用透明质酸钠虽然可以直接修复损伤的软骨，从根本上治疗骨关节炎，但修复速度较慢，所需疗程较长。另外，有的关节炎治疗起来相对更难，例如类风湿性关节炎是一种常见且顽固的慢性关节炎，属于自身免疫性疾病，最常侵犯的部位是四肢小关节，可引起全身的关节肿胀疼痛及功能障碍，是主要致残性疾病之一。我国有数百万患者。类风湿关节炎主要表现为周围对称性的多关节慢性炎症性的疾病，可伴有关节外的系统性损害。其病理为关节的滑膜炎，当累及软骨和骨质时出现关节畸形。对其治疗主要是解除关节疼痛，防止关节破坏，保留和改善关节功能。常用的药物除了糖皮质激素外，还可口服阿司匹林、消炎痛、免疫调节剂等。但这些药物的作用都比较单一，且有的药物长期使用存在明显的不良反应。这使得该类关节炎患者仍然没有很好的治疗药物。解决上述问题，必须寻找更好的替代药物。低分子肝素(lowmolecularweightheparin)是上世纪70年代发展起来的一种抗血栓康凝血的药物，近年来研究发现低分子肝素还具有明显的抗炎、消肿、抗过敏、免疫调节的作用，且低分子肝素具有出血性小的特点，加之关节软骨无血液供应，避免了可能存在的出血性问题，为低分子肝素在关节腔内的给药提供了基础。另外，低分子肝素为一黏多糖，其生物相容性好，长期使用不会产生明显不良反应。商品用的低分子肝素多为其钠盐、钙盐或锌盐。本发明即在以上基础上进行的研究。
发明内容本发明提供了一种含有低分子肝素或其盐的关节腔内注射给药制剂，其特征在于关节腔内注射给药制剂中含有低分子肝素或其盐。上述低分子肝素或其盐选自但不限于低分子肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙、低分子肝素锌，优选自低分子肝素钠和/或低分子肝素钙；上述低分子肝素或其盐的分子量为1000~8000道尔顿，优选2000~6000道尔顿，首选4000~5000道尔顿；上述制剂中低分子肝素或其盐的含量为每lml100~30000抗Xa因子国际单位，优选每lml1000~20000抗Xa因子国际单位，首选每lml2000~10000抗Xa因子国际单位。本发明所述的关节腔内注射给药制剂的基本组方为低分子肝素或其盐和常规药剂辅料，其中常规药剂辅料选自但不限于溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、增黏剂和/或防腐剂；在上述基本组方的基础上可以添加其他活性成分，其中其他活性成分选自但不限于透明质酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、卵磷脂和域硫酸软骨素，其中优选自透明质酸钠和/或硫酸软骨素，首选透明质酸钠。本发明所述的关节腔内注射给药制剂的pH范围为5.5~9，优选6.0~8.0，首选6.5~7.5:渗透压范围为150~450毫渗当量/升，优选220~350毫渗当量/升，首选260~330毫渗当量/升。本发明所述的关节腔内注射给药制剂是可关节腔内注射的任何剂型，选自但不限于液体制剂或凝胶剂，用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节损伤和/或滑膜炎。具体实施例方式实施例l:一种关节腔内注射给药的液体制剂组方成分__低分子肝素钠2.5X105抗Xa因子国际单位(分子量为4000道尔顿)磷酸二氢钠0.160g磷酸氢二钠0.756g氣化钠0.412g水加至100mlpH7.38渗透压_280毫渗当量/升_实施例2:—种关节腔内注射给药的凝胶剂组方成分_3.0X105抗Xa因子国际单位(分子量为6000道尔顿)1.0g1.166g0.114g0.231g加至100ml7.09渗透压299毫渗当量/升实施例3:—种关节腔内注射给药的液体制剂组方成分用量低分子肝素钙5.0Xl(^抗Xa因子国际单位(分子量为8000道尔顿)磷酸二氢钠0.316g磷酸氣二钠0.567g氯化钠0.471g水加至100mlpH6.98渗透压325毫渗当量/升实施例4:一种关节腔内注射给药的液体制剂组方_成分用量低分子肝素钠低分子肝素钙1.5X106抗Xa因子国际单位(分子量为1500道尔顿)十水硼酸钠1.166g硼酸0.115g氯化钠0.202g水加至100mlpH7.09渗透压275毫渗当量/升试验数据1.本发明实施例1对颞下颌关节骨关节炎的疗效研究取健康大耳兔18只，随机分为3组(试验组-低分子肝素组、阳性对照组-醋酸泼尼松龙组、阴性对照组-生理盐水组)，通过双侧颞下颌关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立颞下颌关节骨关节炎的模型。造模后，试验组关节上腔注射本发明实施例10.2ml，阳性对照组关节上腔注射2.5%醋酸泼尼松龙0.21111，阴性对照组关节上腔注射生理盐水0.2ml,—周1次，连续4周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，记录病理积分，见表l。表l兔颞下颌关节骨关节炎病理积分表组别病理积分试验组4.12±0.78阳性对照组7.45±1.06阴性对照组11.73±1.57由上可以看出，试验组和阳性对照组均可显著改善兔颞下颌关节骨关节炎，且试验组较阳性对照组亦有显著性差异，说明本发明实施例1较常用的皮质激素类药物醋酸泼尼松龙疗效显著。2.本发明实施例2对膝骨关节炎的疗效研究取健康大耳兔15只，随机分为3组(试验组-低分子肝素组、阳性对照组-透明质酸钠组、阴性对照组-生理盐水组)，通过双侧膝关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立膝骨关节炎的模型。造模后，试验组关节上腔注射本发明实施例20.2ml，阳性对照组关节上腔注射1%透明质酸钠0.2ml,阴性对照组关节上腔注射生理盐水0.2ml，一周1次，连续4周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，根据Mankin骨关节病组织学分类方法，对软骨进行评分，记录积分，见表2。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由上可以看出，试验组和阳性对照组均可显著改善兔膝骨关节炎，且试验组较阳性对照组亦有显著性差异，说明本发明实施例2较单独的透明质酸钠疗效显著。3.本发明实施例1对类风湿性关节炎的疗效研究15例患者，符合美国风湿病学协会制定的类风湿性关节炎诊断标准，平均年龄36岁，关节腔内注射本发明实施例l，一周一次，连续5周用药后，对患者的病变关节进行积分，结果显示15例患者中优9例，良4例，可2例，差0例，总优良率87%。显示本发明具有明显的改善和治疗类风湿性关节炎的作用。权利要求1.一种含有低分子肝素或其盐的关节腔内注射给药制剂，其特征在于该制剂中含有低分子肝素或其盐。2.权利要求1所述的制剂的基本组方为低分子肝素或其盐和常规药剂辅料，其中常规药剂辅料选自但不限于溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、增黏剂和/或防腐剂。3.权利要求1所述的制剂的基本组方为低分子肝素或其盐、其他药理活性成分和常规药剂辅料，其中常规药剂辅料选自但不限于溶剂、渗透压调节剂、pH调节剂、抗氧剂、增黏剂和/或防腐剂，其他活性成分选自但不限于透明质酸钠、壳聚糖、甲基纤维素、卵磷脂和/或硫酸软骨素，优选自透明质酸钠和/或硫酸软骨素，首选透明质酸钠。4.权利要求1至3任一所述的低分子肝素或其盐选自但不限于低分子肝素、低分子肝素钠、低分子肝素钙和/或低分子肝素锌，优选自低分子肝素钠和/或低分子肝素钙。5.权利要求1至3任一所述的制剂是可关节腔内注射的任何剂型，选自但不限于液体制剂或凝胶剂，用于改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节损伤和/或滑膜炎。6.权利要求2或3任一所述的低分子肝素或其盐的分子量为1000~8000道尔顿，优选2000~6000道尔顿，首选4000~5000道尔顿。7.权利要求2或3任一所述的制剂中，低分子肝素或其盐的含量每lml100~30000抗Xa因子国际单位，优选为每lml1000~20000抗Xa因子国际单位，首选为每lml2000~10000抗Xa因子国际单位。8.权利要求2或3任一所述的制剂的pH范围为5.59,优选6.0~8.0，首选6.5~7.5。9.权利要求2或3任一所述的制剂的渗透压范围为150~450毫渗当量/升，优选22&~350毫渗当量/升，首选260~330毫浓当量/升。全文摘要本发明提供了一种含有低分子肝素或其盐的关节腔内注射给药制剂，其特征在于制剂中含有低分子肝素或其盐。本发明具有低分子肝素或其盐的消肿、抗炎、抗过敏、免疫调节的特点，用于关节腔内给药，可显著改善和治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、滑膜炎和/或软骨损伤。文档编号A61P19/00GK101112380SQ20061010347公开日2008年1月30日申请日期2006年7月24日优先权日2006年7月24日发明者凌沛学,荣晓花申请人:凌沛学