专利名称：皮质激素包合物水溶液及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗生素和皮质激素的制剂，尤其是涉及一类眼用和耳用的皮质激素包合物水 溶液和抗生素联合的制剂。
背景技术：
抗生素和皮质激素联合用于治疗疾病很早就有报道，世界专利W090/01933中提到抗 生素和皮质激素联合使用在制药领域已经非常多，该专利提出最好的是将喹诺酮类抗菌药和 皮质激素联合制剂用于眼睛，效果非常好。另外中国专利ZL94113676.0公开了一种环丙沙星 和糖皮质激素联用的滴耳液制剂。
西班牙专利ES2065846A1公开了可局部给药的眼用和耳用抗生素/皮质激素组合产品。其 中的实施例公开了含有某些与包括非离子聚合物和非离子表面活性剂在内的赋性剂组合的药 物的眼用悬浮制剂。
美国专利US5540930和US5747061公开了可局部给药的皮质激素悬浮制剂，其含有非离 子聚合物、非离子表面活性剂和非离子补强剂。
世界专利WO2001/022936提供了皮质激素(地塞米松)的含水悬浮制剂，该制剂包含抗 生素(环丙沙星)作为第二活性试剂。该制剂含有离子性补强剂，但足够稳定以在需要的时候 可以立即和容易地再悬浮。
以上技术提到的可局部用于耳朵和眼睛的抗生素/皮质激素组合产品，该类制剂均是混悬 液的形式。混悬制剂配制工艺十分复杂，而且不稳定，容易发生凝聚甚至沉淀。此外，Usayapant A等人在文献Pharm Res. 1991 Dec: 8 (12): 1495-9中提到，地塞米松醋酸酯/2-羟丙基e 环糊精水溶性滴眼液要比地塞米松醋酸酯混悬滴眼液药效好，地塞米松/2-羟丙基e环糊精水 溶性滴眼液也要比地塞米松混悬滴眼液药效好。
针对悬浮液不稳定不均匀以及药效的缺陷，世界专利W002/39993提到了一种眼用和耳用 的澄清液体抗生素/皮质激素制剂,将环糊精和地塞米松研磨浪合均匀，加入环丙沙星水溶液, 再加入一种包合加强剂聚乙烯醇，包合溶解，再加入其它药用辅料得到。该工艺的缺陷是地 塞米松和环糊精包合过程在水溶液中进行，包合时间长，而且包合率低。同时聚乙烯醇的加 入使得包合能力大大加强，环丙沙星以及辅料中的防腐剂等等也被包合环糊精起来，影响了 药物液体的稳定性和药效。
世界专利W02004/069280提到了一个可局部用于耳朵和眼睛的澄清液体抗生素/皮质激 素液体滴加剂，该发明申请的发明点在于，由无水乙醇中得到的地塞米松和羟丙基P环糊, 包合结晶物，过程是将地塞米松和羟丙基e环糊精4o-45x:下溶于适量无水乙醇中，浓縮析 出包合结晶物，最后成浆状，冷却过滤，得到地塞米松和羟丙基e环糊精包合物。该包合物 制备过程最后浓缩留一定的体积，由于羟丙基e环糊精易溶于乙醇，所以该工艺过程收率较 低。而后处理得到的浆状包合物特别粘，处理起来也十分麻烦。同时由于该包合物制备过程
使用纯溶媒无水乙醇，乙醇本身会被包合到羟丙基0环糊精中(ch柳.pharm， Bull, 720-750，
1988)，所以为了提高包合率，该发明申请在包合使用时需要的羟丙基e环糊精量较大，而且
得到的包合物乙醇溶媒残留较高。
配制液体型的抗生素/皮质激素制剂,其中还可以选用皮质激素盐，比如地塞米松磷酸钠、 甲泼尼龙琥珀酸钠等等，但是皮质激素钠盐一般稳定性不好，孙强等人在《华西药学杂志 >>2000年03期中提到地塞米松磷酸钠眼液对光不稳定。此外在药效上，Saari KM等人Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2006 May :244(5) :620-6提到0. 7%地塞米松/e环糊精水溶性 滴眼液使用一次/天，抗炎效果比0.1%地塞米松磷酸钠滴眼液使用3次/天要好。所以抗生 素/皮质激素制剂，最优的剂型应该是将水溶性皮质激素包合物和抗生素联合的液体型制剂。 本发明中提到的液体型制剂主要指用于眼睛和耳朵常用的滴液制剂和凝胶制剂，而这种液体 型制剂技术关键点在于皮质激素包合工艺。
发明内容
本发明的目的是提供一类抗生素和皮质激素联合的制剂，该制剂是使用环糊精衍生物将 不溶水的皮质激素包合成水溶性的包合物，然后使用该包合物水溶液和抗生素联合配制成澄 清的药用滴液和透明的凝胶液制剂。
本发明提供的一类抗生素和皮质激素联合的制剂，该制剂的特点是基于一种皮质激素包 合物水溶液，该液体稳定，包合率高，配制工艺简单，收率很高，适用性好。将得到皮质激 素包合物水溶液和抗生素联合制备的滴液和凝胶制剂，可用于局部眼用和耳用。
本发明提供的皮质激素包合物水溶液的配制方法如下将环糊精衍生物、皮质激素加入 含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加稀释水，蒸出有机溶剂，得到环糊 精衍生物/皮质激素包合物的水溶液。
上面工艺过程中皮质激素和环糊精的摩尔比是1: l到l: 20，皮质激素和水的重量比 1: 2到1: 500,皮质激素和有机溶剂的重量比1: 3到1: 100。皮质激素和环糊精的摩尔比 优选1: 2到1: 10，皮质激素和水的重量比优选1: 5到1: 100;皮质激素和有机溶剂的重 量比优选1: 5到1: 30。
本发明提供的皮质激素包合物水溶液，其中的皮质激素可选自地塞米松、倍他米松、
氟米龙、倍他米松、泼尼松，泼尼松龙、氢化可的松、去炎松、氟轻松、莫米松、布地奈德、
环索奈德及它们药用酯化物中的一种或几种；优选地塞米松、地塞米松醋酸酯、去炎松和氟 米龙；最优选地塞米松和氟米龙。
环糊精衍生物包括a环糊精及其衍生物，e环糊精及其衍生物，Y环糊精及其衍生物；
优选p环糊精及其衍生物；更优选2-羟丙基e环糊精，二羟基e环糊精，羟乙基p环糊精，3-羟丙基e环糊精；最优选2-羟丙基e环糊精，羟乙基e环糊精。
本发明提供的皮质激素包合物水溶液的配制方法提到的极性有机溶剂可选六个碳以内的
醇、酮、醚、有机胺或其它们类似物中的一种或几种；优选乙醇，丙酮，四氢呋喃，二甲基 甲酰胺中的一种或几种；最优选乙醇和丙酮。该有机溶剂的水分要求不高，以配制过程能够 溶解环糊精衍生物和皮质激素为准。比如可以选用80%-96%的乙醇水溶液， 一般的药用乙醇 (94%-96%)均可以使用；比如水分不超过1096的丙酮，都可以使用。配制过程加入的稀释水， 可以在蒸除有机溶剂前后一次性加入，也可以分次加入；比如稀释水加入的方法分为浓缩蒸 除前加一次，浓縮蒸除过程中再加两次或者在浓縮蒸除过程分三次加入。配制过程温度要 求不严格，0-501c下都可以， 一般室温下20-25tc最好。
稀释水为蒸馏水、无菌水、去离子水、注射用水；优选无菌水、注射用水；更优选注射 用水。如果使用含水的有机溶媒，在其含水量足够整个配制过程使用的情况下，可以不用加 入稀释水，或者只加入少量的稀释水。
本发明提供的皮质激素包合物水溶液，整个制备过程简单易操作，其中关键点在于包合 后的处理，在极性有机溶剂中得到溶清的包合液之后，直接加稀释水，组成皮质激素包合物、 有机溶媒和水的混合溶清液，然后蒸除其中有机溶媒，就可以直接得到皮质激素的包合水溶 液，这样子比起专利w02004/069280提到的拿出固体包合物用于下一步的配制制剂的做法，收 率大大提高，同时包合率也很高，克服了w02004/069280得到固体包合物造成的溶媒残留过高 以及包合不均匀的缺点等缺点，皮质激素的包合水溶液具有包合均匀，性质稳定，易于用于 下一歩加工成各种剂型等等优点，另外整个工艺时程短且易于工业化，使用的溶媒水分要求 不高，成本上较为低廉。
本发明提供的皮质激素包合物水溶液稳定性较好，含量稳定，皮质激素包合物水溶性很 好，浓度可以根据配制工艺过程中加入水量来控制，可以控制在含皮质激素重量1%到15%，方 便于下一步的使用。
本发明提供的皮质激素包合物水溶液，可以和抗生素联合起来制备成多种制剂，比如滴 液剂型，凝胶剂型等等，可用于局部眼用和耳用。
使用本发明提到的皮质激素包合物水溶液，本发明提供了一种抗生素和皮质激素联合的
制剂，该制剂由皮质激素包合物水溶液、抗生素和其它药用辅料组成，其中主要活性药物抗 生素和皮质激素在成品制剂中重量配比(w/v)为0. 01%-3%的皮质激素，0. 05%-3%的抗生素。 抗生素和皮质激素在成品制剂中重量配比(w/v)优选0.01%-1%的皮质激素，0.05%-1%的抗 生素。更优选配比(w/v): 0.01%-0.5%的皮质激素，0.05%-0.5%的抗生素。上面制剂成分配 比中皮质激素的重量可以由配制好一定浓度的皮质激素包合物水溶液中折算出来的。
本发明提供的抗生素和皮质激素的制剂,其中抗生素可选自喹诺酮类抗菌药及其水溶性 盐环丙沙星，氧氟沙星，培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星，诺氟沙星，左氧氟 沙星，加替沙星，盐酸环丙沙星，乳酸环丙沙星，盐酸氧氟沙星，盐酸培氟沙星、盐酸依诺 沙星、盐酸洛美沙星、甲磺酸托氟沙星，盐酸诺氟沙星，盐酸左氧氟沙星，盐酸加替沙星， 甲磺酸加替沙星等等。抗生素优选盐酸环丙沙星和盐酸左氧氟沙星。使用到皮质激素为本发 明中提到的皮质激素包合物水溶液。
本发明提供的抗生素和皮质激素的制剂，其中优选溶液型滴眼液和滴耳液，配制方法参见 人民卫生出版社《药剂学》第三版中的方法，以本发明中提到的皮质激素包合物水溶液和抗 生素联合为主要活性药物，其它药用辅料选用如下辅料中的一种或几种
1) 渗透压调节剂；如氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、硝酸钠、甘露醇等等。
2) PH调节剂；如盐酸溶液、氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、沙氏磷酸盐缓冲液、巴 氏硼酸盐缓冲液、吉斐氏缓冲液、硼酸缓冲液等等。
3) 抑菌剂；可用苯扎氯铵、硝酸苯汞与醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化荥、 尼泊金类、苯乙醇、山梨醇等等。
4) 抗氧剂与络合剂如0.1-0.3%的亚硫酸钠或焦亚硫钠，硫代硫酸钠，金属络合剂 等等。
5) 表面活性剂；如吐温-20、吐温-80、台拉撤坡(Tylox邻ol)、泊洛沙姆(Poloxamer) 和卖泽等等。
6) 增稠剂；常用的有纤维素类高分子物质和聚乙烯吡咯烷酮。
7) 溶剂可以用注射用水。
本发明提供的抗生素和皮质激素的制剂，其中优选凝胶型滴眼液和滴耳液，以本发明中 提到的皮质激素包合物水溶液和抗生素联合为主要活性药物，其它药用辅料选用以下辅料中 的一种或几种
1) 亲水凝胶基质；可选用常见的高分子聚合物卡波姆，聚乙烯醇，聚乙二醇，羟甲 基纤维素，甲基纤维素等等。
2) PH调节剂氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、三乙醇胺等等。
3) 抑菌剂；可用苯扎氯铵、硝酸苯汞与醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化汞、 尼泊金类、苯乙醇、山梨醇等等。
4) 稳定剂甘油等。
5) 渗透剂丙二醇等。
6) 注射用水。
说明2005年版中国药典"百分比96符号表示，系指重量的比例；但是溶液的百分 比，除了另有规定之外，系指溶液100ml中含有溶质若干克"。本发明中，所有的重量配 比(w/v) 96符号和实施例中96w/v符号都表示上述的含义，单位为g/ml。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的 限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍 属于本发明的保护范围之内。
实施例一
室温下将2g 3-羟丙基e环糊精溶于15ml95W乙醇中，加入0.2g地塞米松醋酸酯，搅拌 溶清，再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入8ml的注射用水，搅拌5分钟，减压浓 縮，蒸除乙醇，得到地塞米松醋酸酯/3-羟丙基P环糊精包合物水溶液，备用。
实施例二
40土2'C下将2g 2-羟丙基P环糊精溶于20ml丙酮中，加入0. 5g地塞米松，搅拌溶清， 再搅拌30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入3mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，浓 縮过程分两次加入4ml注射用水，除尽丙酮，得到地塞米松/2-羟丙基P环糊精包合水溶液，备用。
实施例三
室温下将7g羟乙基P环糊精溶于20ml无水乙醇中，加入0.5g氟米龙，搅拌溶清，再搅 拌30分钟，微孔膜过滤(220rnn)，搅拌5分钟，减压浓縮，浓縮过程分三次加入3. 5ml注
射用水，蒸除乙醇，得到氟米龙/羟乙基e环糊精包合水溶液，备用。
实施例四
室温下将4g 二羟基P环糊精溶于10ml丙酮中，加入0. lg地塞米松，搅拌溶清，再搅拌 30分钟，微孔膜过滤(220nm)，加入10mL的注射用水，搅拌5分钟，减压浓縮，蒸除丙酮， 得到地塞米松/二羟基&环糊精包合水溶液，备用。
实施例五
以实施例一得到的地塞米松醋酸酯/3-羟丙基&环糊精包合物水溶液为起始， 一种眼用
和耳用溶液型滴液，配方如下
地塞米松醋酸酯/3-羟丙基P环糊精包合物水溶液 含地塞米松醋酸酯0. l%w/v 盐酸左氧氟沙星 0.2%w/v
氯化钠 0.75%w/v
尼泊金甲酯 0.10%w/v
其余为注射用水
操作方法称取0.4g盐酸左氧氟沙星，溶于注射用水中，加入实施例一得到的地塞米松醋酸 酯/3-羟丙基e环糊精包合物水溶液中，再称取氯化钠1.5g和尼泊金甲酯0.2g,分别溶于适 量注射用水中，加入上面配好的盐酸左氧氟沙星/地塞米松醋酸酯包合物水溶液中，最后补加 注射用水到成品溶液共200inl，混合均匀，得到以上配方的盐酸左氧氟沙星和地塞米松醋酸 酯松联合药用滴液制剂。
实施例六
以实施例一得到的地塞米松醋酸酯/3-羟丙基e环糊精包合物水溶液为起始， 一种眼用
和耳用溶液型滴液，配方如下
地塞米松醋酸酯/3-羟丙基e环糊精包合物水溶液含地塞米松醋酸酯0.15%w/v
盐酸左氧氟沙星 0.3%w/v
甘露醇 3.0%w/v
尼泊金丙酯 0.03%w/v
依地酸钠 0.01%w/v 其余为注射用水
操作方法同实施例五。
实施例七
以实施例三得到的氟米龙/羟乙基e环糊精包合物水溶液为起始， 一种眼用和耳用溶液 型滴液，配方如下
氟米龙/羟乙基e环糊精包合物水溶液 盐酸环丙沙星 氯化钠 苯扎氯铵 其余为注射用水 操作方法同实施例五。
含氟米龙0.3%w/v 0. 3Wv 0.75%w/v 0.025%w/v
含地塞米松0. 3%w/v 0. 3%w/v 0. 75Wv 0.20/ow/v 0.01%w/v 0. OlWv
实施例八
以实施例二得到的地塞米松/2-羟丙基e环糊精包包合物水溶液为起始， 一种眼用和耳
用溶液型滴液，配方如下
地塞米松/2-羟丙基e环糊精包合物水溶液 盐酸环丙沙星 氯化钠
聚乙烯吡咯烷酮 苯扎氯铵 依地酸钠 其余为注射用水 操作方法同实施例五。
实施例九
以实施例一得到的地塞米松醋酸酯/3-羟丙基e环糊精包合物水溶液为起始， 一种眼用
和耳用凝胶型滴液，配方如下
地塞米松醋酸酯/3-羟丙基e环糊精包合物水溶液含地塞米松醋酸酯0. l%w/v 盐酸环丙沙星 0.3%w/v
卡波姆940 1. 0%w/v
甘油 20%w/v 丙二醇 20%w/v 三乙醇胺 0. l%w/v
尼泊金乙酯 0. l%w/v
其余为注射用水
操作方法称取2g卡波姆940加入注射用水中，溶胀20个小时，加入40g甘油、40g丙二 醇和0.2g三乙醇胺，称取0.2g尼泊金乙酯溶于注射用水中，加入上面的配制液中，加入含 有0. 6g盐酸环丙沙星、配制好的盐酸环丙沙星水溶液，加入实施例一得到的地塞米松醋酸酯 /3-羟丙基e环糊精包合物水溶液，补加注射用水到成品凝胶共200ral，混合均匀，得到以上 配方的盐酸左氧氟沙星和地塞米松醋酸酯松联合药用凝胶制剂
实施例十
以实施例三得到的氟米龙/羟乙基e环糊精包合物水溶液为起始， 一种眼用和耳用凝胶 型滴液，配方如下 含氟米龙0.3%w/v 0. 2%w/v 0. 5Wv 30%w/v 10%w/v 0. lWv 0. 018%w/v
氟米龙/羟乙基0环糊精包合物水溶液 盐酸环丙沙星 卡波姆980 甘油 丙二醇 三乙醇胺 尼泊金丙酯 其余为注射用水 操作方法同实施例九。
实施例十一
以实施例二得到的地塞米松/2-羟丙基e环糊精包包合物水溶液为起始， 一种眼用和耳
用溶液型滴液，配方如下
地塞米松/2-羟丙基e环糊精包合物水溶液 盐酸环丙沙星 羟乙基甲基纤维素 甘油 丙二醇 三乙醇胺 尼泊金丙酯 其余为注射用水 操作方法同实施例九。
含地塞米松0.3%w/v 0. 3Wv 0.5%w/v 30%w/v 20%w/v 0. lWv 0.02%w/v
权利要求
1.一种皮质激素包合物水溶液，其特征在于该皮质激素包合物水溶液配制方法如下将环糊精衍生物、皮质激素加入含水或不含水的极性有机溶剂中，使其溶清，加入或不加入稀释水，蒸出有机溶剂，得到环糊精衍生物/皮质激素包合物的水溶液。
2. 如权利要求1所述的一种皮质激素包合物水溶液，其特征在于其中皮质激素和环糊精的 摩尔比是1: l到l: 20;皮质激素和水的重量比1: 2到1: 500;皮质激素和有机 溶剂的重量比h 3到1: 100。
3. 如权利要求1所述的一种皮质激素包合物水溶液，其特征在于皮质激素可选自地塞米 松、倍他米松、氟米龙、倍他米松、泼尼松，泼尼松龙、氢化可的松、去炎松、氟轻松、 莫米松、布地奈德、环索奈德及它们药用酯化物中的一种或几种；环糊精衍生物可选自 a环糊精及其衍生物，e环糊精及其衍生物，Y环糊精及其衍生物中的一种或几种极 性有机溶剂可选六个碳以内的醇、酮、醚、有机胺或其它们类似物中的一种或几种；稀 释水为蒸馏水、无菌水、去离子水、注射用水。
4. 如权利要求1所述的一种皮质激素包合物水溶液，其特征在于皮质激素最优选地塞米松和氟米龙；环糊精衍生物最优选2-羟丙基e环糊精，羟乙基e环糊精；极性有机溶剂最优选乙醇和丙酮；稀释水为注射用水。
5. 如权利要求1所述的一种皮质激素包合物水溶液，其特征在于可以选用80%-96%的乙醇 水溶液和水分不超过10%的丙酮配制过程加入的稀释水，可以在蒸除有机溶剂前后一 次性加入，也可以在蒸除有机溶剂前后分次加入；配制过程温度为0-50iC。
6. --种抗生素和皮质激素联合的制剂，其特征在于该制剂由皮质激素包合物水溶液、抗生 素和其它药用辅料组成，其中主要活性药物抗生素和皮质激素在成品制剂中重量配比 为0. 01%-3%的皮质激素，0. 05%-3%的抗生素。
7. 如权利要求6所述的抗生素和皮质激素的制剂，其特征在于其中的抗生素可选自喹诺酮 类抗菌药及其水溶性盐环丙沙星，氧氟沙星，培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟 沙星，诺氟沙星，左氧氟沙星，加替沙星，盐酸环丙沙星，乳酸环丙沙星，盐酸氧氟沙 星，盐酸培氟沙星、盐酸依诺沙星、盐酸洛美沙星、甲磺酸托氟沙星，盐酸诺氟沙星， 盐酸左氧氟沙星，盐酸加替沙星，甲磺酸加替沙星。
8. 如权利要求6所述的抗生素和皮质激素的制剂，其特征在于其中的抗生素优选盐酸环丙 沙星和盐酸左氧氟沙星。
9. 如权利要求6所述的抗生素和皮质激素的制剂，其中特征在于该制剂是一种溶液型滴眼 液和滴耳液，以皮质激素包合物水溶液和抗生素联合为主要活性药物，其它药用辅料选 用如下辅料中的一种或几种1) 渗透压调节剂氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂、硝酸钠、甘露醇；2) PH调节剂盐酸溶液、氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、沙氏磷酸盐缓冲液、巴氏硼 酸盐缓冲液、吉斐氏缓冲液、硼酸缓冲液；3) 抑菌剂苯扎氯铵、硝酸苯汞与醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化汞、尼泊 金类、苯乙醇、山梨醇；4) 抗氧剂与络合剂0.1-0.396的亚硫酸钠或焦亚硫钠，硫代硫酸钠，金属络合剂；5) 表面活性剂吐温-20、吐温-80、、泊洛沙姆(Polox柳er)台拉撤坡(Tyloxapol) 和卖泽；6) 增稠剂纤维素类高分子物质和聚乙烯吡咯烷酮；7) 溶剂注射用水。
10.如权利要求6所述的抗生素和皮质激素的制剂，其中特征在于该制剂室一种凝胶型滴眼液和滴耳液，以本发明中提到的皮质激素包合物水溶液和抗生素联合为主要活性药物，其它药用辅料选用以下辅料中的一种或几种1) 亲水凝胶基质可选用常见的髙分子聚合物卡波姆，聚乙烯醇，聚乙二醇，羟甲 基纤维素，甲基纤维素；2) PH调节剂氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、三乙醇胺；3) 抑菌剂可用苯扎氯铵、硝酸苯汞与醋酸苯汞、三氯叔丁醇、硫柳汞、氧氰化汞、 尼泊金类、苯乙醇、山梨醇；4) 稳定剂甘油5) 渗透剂丙二醇；6) 注射用水。
全文摘要
本发明涉及抗生素和皮质激素的制剂，尤其是涉及一类眼用和耳用的皮质激素包合物水溶液和抗生素联合的制剂，该制剂是使用环糊精衍生物将不溶水的皮质激素包合成水溶性的包合物，然后使用该包合物水溶液和抗生素联合配制成澄清的药用滴液和透明的凝胶液制剂，可用于局部眼用和耳用。该制剂的特点是基于一种皮质激素包合物水溶液，该液体稳定，包合率高，配制工艺简单，收率很高，适用性好。将得到皮质激素包合物水溶液和抗生素联合制备的滴液和凝胶制剂。
文档编号A61K47/40GK101199855SQ20061013012
公开日2008年6月18日 申请日期2006年12月13日 优先权日2006年12月13日
发明者冯祎飞, 张其婉, 陈德翠, 陈立营 申请人:天津药业研究院有限公司