α受体阻断的中西复方制剂及其制备方法和应用的制作方法

文档序号:1105433阅读:295来源:国知局
专利名称:α受体阻断的中西复方制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域
本发明涉及一种α受体阻断的中西复方制剂及其制备方法和应用,属于制药的技术领域。
背景技术
周围血管疾病如雷诺综合征、血栓闭塞性脉管炎、间歇性跛行等是因外周血管痉挛收缩而导致的一组临床常见的疾病,其治疗困难,极易复发,严重危害着人类的身体健康和生活质量。
休克是因急性循环障碍所致的周身组织血液灌注严重不足,组织氧合和细胞代谢异常的全身反应综合征。根据发病原因,休克分为感染性休克、失血和失液性休克、心源性休克、过敏性休克等。其中感染性休克又称中毒性休克或败血症性休克,是由病原微生物及其代谢产物在机体内引起微循环障碍及细胞与器官代谢和功能损害的全身反应性综合征,是目前各类休克中死亡率最高的一种休克,病死率达50%左右。
嗜铬细胞瘤是发生于肾上腺髓质、交感神经节、旁交感神经节或其他部位的嗜铬组织中的肿瘤。这种肿瘤持续或间接地释放大量儿茶酚胺(去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺)引起发作性高血压伴交感神经兴奋为主要临床表现的内分泌疾病,可导致心、脑、肾血管系统的严重并发症。其在高血压人群中的患病率约为1.9%,严重发作可引起心脑血管意外而危及病人生命。
良性前列腺增生(BPH)是在老年男性(60岁以上)中发生率较高(约为75%)的一种疾病。前列腺为腺体组织,目前认为前列增生患者的前列腺平滑肌明显增多,是排尿障碍的原因之一。
α肾上腺素能受体分布于交感神经节后肾上腺素能纤维所支配的器官,包括皮肤、血管及腺体等。α肾上腺素能受体阻断剂通过作用于节后α肾上腺素受体,防止或逆转内源性或外源性儿茶酚胺作用,使周围血管扩张,血流量增加,从而缓解周围血管痉挛性疾病及嗜铬细胞瘤引起的高血压,并用于嗜铬细胞瘤的治疗和术前准备。α肾上腺素能受体阻断剂还可选择性地松驰前列腺组织及膀胱颈平滑肌,而不影响膀胱逼尿肌的收缩,从而缓解梗阻,顺畅排尿。用于前列腺增生患者可使其尿频、尿急和排尿困难等症状得到改善,残余尿量减少。
另外α肾上腺素能受体阻断剂可抑制输精管、精囊及射精管的蠕动,使精液不排入尿道,从而使射精的副交感神经刺激延迟,因而性交时间延长,可用于治疗早泄。

发明内容
本发明的目的在于提供一种α受体阻断的中西复方制剂及其制备方法和应用,本发明采用合理的制备工艺,所得制剂生物利用度高,崩解性好,吸收快,疗效确切,稳定性好,服用方便,病人易于接受。
本发明是这样构成的按照重量组份计算,它是用盐酸酚苄明5~50份和红禾麻提取物100~500份,再加适量辅料制成片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、浸膏剂、煎膏剂、口服液体制剂或其它药学上可以接受的剂型。
具体的说按照重量组份计算,它是用盐酸酚苄明10份和红禾麻提取物250份,再加适量辅料制成颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、注射剂或口服液体制剂。
本发明所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法为取红禾麻,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物,然后加入盐酸酚苄明及适量辅料,按常规方法制成不同的制剂。
所述制剂中的分散片这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明及10~50重量份的淀粉;另按重量比取5%的羧甲基淀粉钠,2%的低取代羟丙基纤维素,混匀,取其3/5与前述物料混匀,用浓度3~5%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合剂,40目筛制湿粒、整粒,按重量比外加0.5~1%的硬脂酸镁、1~3%的微粉硅胶及剩余2/5的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素混合粉于制好的颗粒中,混匀,压片,即得。
所述制剂中的颗粒剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,另取50~200重量份的乳糖、5~20重量份的羧甲基淀粉钠、1~5重量份的甜菊糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得。
所述制剂中的微丸剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,加入10~50重量份的淀粉,用浓度为50~85%乙醇溶液制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16~20目筛选丸,即得。
所述制剂中的软胶囊剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,另取5~20重量份的PEG400、1~10重量份的山梨醇与前述物料混匀;按药物量∶基质量=1∶1.2~1.5加入大豆油,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为∶称量配料,投入化胶罐中,冷浸60~90分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌3~5小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2~5小时,干燥温度25±5℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间在24~48小时,即得。
所述制剂中的滴丸剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明;另取前述两种主药2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40,混合均匀,水浴上熔融,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距4~6cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80±5℃,冷却液高度70±5cm,即得。
所述制剂中的胶囊剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,加入10~50重量份的淀粉、5~30重量份的硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得。
所述制剂中的片剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,加入10~100重量份的淀粉,另按重量比加入3~5%的羧甲基淀粉钠,混匀,用20~50%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加1~3%的羧甲基淀粉钠、0.5~1%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
本发明所述α受体阻断的中西复方制剂的应用该制剂用于制备缓解周围血管痉挛性疾病、嗜铬细胞瘤引起的高血压,治疗嗜铬细胞瘤和术前准备,改善前列腺增生患者的尿频、尿急和排尿困难等症状,以及治疗心因性勃起功能障碍、早泄,延长性交时间的药物。
本发明提供的一种α受体阻断的中西复方制剂主要由α肾上腺素能受体阻断剂盐酸酚苄明,以及民族用药红禾麻的提取物组成。其中盐酸酚苄明作用于节后α肾上腺素受体,防止或逆转内源性或外源性儿茶酚胺作用,使周围血管扩张,血流量增加,从而缓解周围血管痉挛性疾病及嗜铬细胞瘤引起的高血压,并用于嗜铬细胞瘤的治疗和术前准备;还可选择性地松驰前列腺组织及膀胱颈平滑肌,用于前列腺增生患者,可使其尿频、尿急和排尿困难等症状得到改善,残余尿量减少;另外盐酸酚苄明可抑制输精管、精囊及射精管的蠕动,使精液不排入尿道,从而使射精的副交感神经刺激延迟,因而性交时间延长,可用于治疗早泄。红禾麻具有祛风除湿,活血化淤之功效,对于风湿麻木,跌扑损伤,骨折的治疗有比较好的效果。将盐酸酚苄明和红禾麻提取物两种药物进行配伍,具有比较好的协同、增效作用。临床用于外周血管痉挛性疾病、感染性休克、嗜铬细胞瘤、良性前列腺增生、心因性勃起功能障碍、早泄的治疗。
与现有技术相比,本发明所提供的微丸崩解性好,生物利用度高,刺激性小,特别适合老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用;分散片服用方式较多,可以吞服、含服和吮吸服用,远比其它口服固体制剂应用方便,同时,该药品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液,解决了有效成分生物利用度不高的问题;软胶囊剂将药物封闭于软胶壳中,解决了药物遇湿热不稳定的问题,还可以掩盖药物不良口味、气味,起到增加稳定性、改善生物利用度的作用;颗粒剂口感良好,同时吸收快,生物利用度高;片剂剂量准确,内容物含量差异小,成型较好,崩解时间短;注射剂药效发挥作用快,生物利用度高。
本申请人进行了一系列的试验,以优选本发明药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量比例等,使其达到最佳效果。
实验例1成型工艺研究(1)分散片成型工艺遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片,解决了崩解性差,溶出缓慢的缺点,本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解,混悬性好、生物利用度高、分散均匀。
①辅料筛选

从上表可以看出,配方2所制成的片子其崩解时间最短,分散均匀性很好,符合分散片的要求。
(2)微丸剂成型工艺微丸直径小于2.5mm,类于颗粒性质,生物利用度高,申请人在研制本发明微丸时,采用经筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解,生物利用度高,性质良好。
取盐酸酚苄明、红禾麻提取物及淀粉,用乙醇溶液适量作润湿剂,湿法制粒法制成软材,使之达到手握成团,捏之能散,备用。研究重点是乙醇浓度对制丸的影响,实验结果见下表。
乙醇浓度考察


结果可见,采用50~85%的乙醇溶液为粘合剂制粒较为理想。
(3)软胶囊剂成型工艺软胶囊在胃肠道中崩解快,囊壳破裂后,药物迅速分散,故药物释放溶出快,显效迅速,生物利用度高;半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用,从而提高不稳定成分的稳定性,所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
①分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀,并能通畅输料及压丸的前提下,尽量减少基质用量。通过多次试验,确定药物量(g)∶基质量(g)=1∶1.2~1.5为宜,实验结果见下表。
基质用量考察表

②胶囊壳配方筛选按下表配料比例配料,放入500ml抽滤瓶中,65±5℃水浴溶化,自动搅拌化胶,同时抽真空,真空度0.095Mpa左右,经3~5小时后保温放置1~2小时,过滤胶液,取一部分胶液测定粘度及其它性能,一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡),放置于次日观察胶皮性能再作评价,将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”,“++”,“+”,“-”表示,结果见表。
胶皮配料筛选结果


经以上筛选,综合评价,考虑到填充物料的特点,选择配方2即明胶100∶甘油45∶水100。
(4)滴丸成型工艺①基质的筛选滴丸载药量较小,如果基质、滴距、熔融药液温度、滴速不适合药物的性质,产品不仅难以成型,而且服用量大,患者使用及其不便。
基质与主药的融合情况比较表

上表结果表明,处方3熔融药液的流动性好,载药量较大,滴丸成型性好,光滑、圆润,丸重差异小,溶散较快,这是由于聚乙二醇类基质酯化而成,是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46~51℃),S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质,改善了难溶性药物的溶解度,有利于药物的吸收。
②滴距、滴速、温度的选择滴头的内径为2mm、外径为2.5mm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和国药典》2005年版一部质量差异要求符合±15%之内。

结果表明,本发明滴丸的最佳条件滴于二甲基硅油中成丸,滴距4~6cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度75~85℃,冷却液高度65~75cm。
本申请人还进行了一系列实验,以证明本发明提供的药物具有有效的效果。
实验例2药效学研究(一)本发明制剂抗内毒素休克的实验研究1、原理革兰氏阴性菌产生的内毒素其主要成分为脂多糖(LPS),是细菌重要的致病因子之一,在微量时引起发热,大量进入血液则引起循环衰竭,造成厥脱症感染性(内毒素)休克而死亡。LPS具有激活免疫应答的能力,可使外周血管阻力下降,同时LPS可通过直接或间接的途径损伤血管内皮细胞或产生各种缩血管活性物质,或某个阶段有舒血管活动物质减少,引起肺动脉血管收缩、肺动脉高压(PAH)形成或肺组织损伤,而肺组织损伤又增加肺循环阻力,加重PAH。若PAH及肺的炎性损伤不能及时得以控制,便可成为炎性介质的发源地,引起全身性炎症反应综合征,最后导致多器官功能障碍综合征。
2、观察指标内毒素注射后初期,Vpm、+dp/dt、LVP、SAP、DAP、MAP指标下降迅速。15min时,各指标有不同程度回升,60min后,再度出现降低,并维持在休克时的水平,药效可根据给药后上述指标改变情况,观察给药后2h内,2h及3h后,外周血压指标MAP、SAP、DAP升高情况,应与对照组有显著差异。
3、方法选健康SD大鼠32只,体重为200~250g,雌雄不拘,戊巴比妥钠40mg/kg ip麻醉下,尾静脉插入头皮针,肝素全身抗凝(1250μg/kg,iv),左侧颈总动脉插管至主动脉弓处,用特制的动脉导管由右侧颈外静脉插管至肺动脉入口处后,与多导生理记录仪相连,记录平均动脉压(MAP)和肺动脉压(PAP),等MAP及PAP平稳后。
动物随机分为4组NS对照组(8只)注入同实验组等量的生理盐水(NS);醋酸铅组(8只)尾静脉注入醋酸铅25mg/kg;③LPS组(8只)尾静脉注入醋酸铅25mg/kg5min后,再注入LPS0.06mg/kg,可成功复制ES模型;④LPS+本制剂组(8只)尾静脉注入醋酸铅25mg/kg5min后,再注入本制剂300mg/kg,10min后,注入LPS(剂量同LPS组),各组均在注入LPS后,记录MAP及PAP的变化及存活时间。
实验数据以均数±标准差(X±s)表示,均数差异显著性用t检验。
血液有形成分及主要器官形态学变化的观察大鼠32只。不行静脉插管,按上述给药方法分4组,4组动物均在NS世界形势LPS注入后2h经颈动脉放血处死。弃去最初流出的0.5ml血液,收集其后的血液2ml数量。用PC-604自动血球计数仪测定红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、红细胞比容(HCT%)、血小板(Pt)及白细胞(WBC)的数量及分类。取心、肺、肝、脾、肾、肾上腺和小肠各器官的组织,经10%福尔马林固定,石蜡包埋,切片HE染色,置光镜下进行形态学观察。
4、结果(1)MAP、PAP的动态变化NS、醋酸铅、LPS及LPS+本制剂组大鼠手术完成后,基础MAP均在15.0kPa以上,基础PAP均在1.60kPa以下,醋酸铅iv后各时间点的MAP与NS对照组比较无显著性差异,P>0.05。与LPS组比较有显著性差异,P<0.01。LPS iv后,在各时间点动物的MAP与NS对照组比较,均显著降低(见表1),而PAP则显著升高(见表2)。LPS+本制剂组在各时间点MAP均显著高于LPS组,PAP均低于LPS组(见表1,表2)。
表1 各组大鼠平均动脉压(kPa)的动态变化(X±s)

注与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01;与LPS组比较,△△P<0.01。
表2 各组大鼠肺平均动脉压(kPa)的动态变化(X±s)

注与对照组比较,*P<0.05,**P<0.01;与LPS组比较,△P<0.05,△△P<0.01。
(2)大鼠存活时间的变化盐水对照组和醋酸铅组大鼠的存活时间分别为(9.69±1.83)h和(8.63±0.57)h,二者相比无显著性差异,P>0.05。LPS组大鼠存活时间为(5.21±1.55)h,显著缩短,P<0.001。LPS+本制剂组大鼠的存活时间为(7.43±0.49)h,与LPS组比较明显延长,P<0.01,见下表3。
表3 各组的存活时间(h)变化(X±s)

注与对照组比较,**P<0.01;与LPS组比较,△△P<0.01。
(3)血液有形成分的变化LPS组在注入LPS 2h后,RBC、Hb、HCT%、Pt、WBC都较NS对照组明显增加(P<0.01);本制剂+LPS组的以上变化都有所减轻(见表4)。白细胞分类表现为注入LPS后,中性粒细胞比例升高,由对照组的35.70±13.22%增至55.20±11.10%(P<0.01);淋巴细胞比例降低,由对照组的63.70±13.27%降至44.50±0.73%(P<0.01);而本制剂+LPS组,上述改变已好转,中性粒细胞及淋巴细胞分别为48.90±15.00%及49.60±15.00%。
表4 各组大鼠血液有形成分的变化(X±s)

注与对照组比较,**P<0.01;与LPS组比较,△P<0.05,△△P<0.01。
(4)器官组织形态学改变LPS组大鼠的肺、脾及肝脏都出现了明显的毛细血管扩张淤血,间质水肿及中性白细胞,单核细胞甚至淋巴细胞的浸润。肾、肾上腺、心脏及肠道的病变较轻。LPS+本制剂组大鼠的上述脏器的病理变化明显改善。
(二)本发明制剂对鼠类前列腺增生影响的实验研究1、原理BPH的发病机理及原因十分复杂,至今尚未完全阐明,但可以肯定的是正常的睾丸功能和年龄增生是BPH发生的必不可少的条件。由于前列腺是雄激素依赖性器官,睾丸去势后前列腺发生明显萎缩,性激素显然在BPH的发病中起着重要的作用。根据前列腺增生由体内性激素失衡有关理论,添加外源性激素可使前列腺迅速增生。
2、方法选用健康SD雄性大鼠,体重300~350g,在乙醚麻醉下经阴囊行无菌手术摘除双侧睾丸,经1w恢复后,再行SC丙酸睾酮4ml/kg,1次/d,于给药10d,20d,30d时分别处死大鼠,每组各处死3、3、4只,称取大鼠重量及前列腺重量,制作光镜标本,观察前列腺组织细胞结构变化。
按上述方法造模后,将50只大鼠进行随机分为对照组,模型组,盐酸酚苄明组(阳性对照组),本制剂主药不同比例组,然后按剂量组给予本制剂灌胃,A组每日300mg/kg,中剂量每日200mg/kg,小剂量组每日100mg/kg,模型组给予生理盐水,盐酸酚苄明组给予盐酸酚苄明每日200mg/kg。给药容量按等量不同给药浓度。1月后,放血处死,剥离前列腺周围组织,取出前列腺检测。

3、指标观察前列腺指数、体积、腹叶、背叶干重、湿重检测将取出的前列腺,从腹叶和背叶交界处切开,用电子天平分别称取总重、腹叶、背叶重量。分别将上述组织放入含有生理盐水的计量管中称量体积。切取腹叶、背叶部分组织称重,并将该组织放入80℃烤箱中24h,取出称取干重,通过部分干重计算总体干重,取出少量腹叶组织,-80℃保存,用作DNA含量测定。另外,对腺体上皮细胞高度,腺腔管径,酸性磷酸酶水平,DNA含量观察。
4、结果(1)本制剂对取势大鼠前列腺指数、前列腺湿重、干重、体积,腹叶湿重、干重及其体积,前列腺体积、背叶湿重、干重的作用,结果见下表5、表6、表7。
表5 本制剂对去势大鼠前列腺指数、前列腺湿重、干重、体积的影响(X±s)


表6 本制剂对去势大鼠前列腺腹叶湿重、干重、体积的影响(X±s)

表7 本制剂对去势大鼠前列腺体积、背叶湿重和干重的影响(X±s)

注n=10,与模型比较1)P<0.05,2)P<0.01;与对照组比较3)P<0.05,4=P<0.01;与盐酸酚苄明组比较5=P<0.05,6=P<0.01;(2)大鼠前列腺组织病理变化对照组未见明显异常,模型组腺体排列明显密集,部分腺体扩张,部分呈乳头壮突向腔内,有时腔内可见粉染物质,上皮细胞呈腹层或假复层,细胞呈柱状,浆少,核圆或立方形,可见核仁,部分组织间质小血管扩张充血,盐酸酚苄明组,不同比例组与模型组比较也有程度不等的增生,但增生的上皮乳头减少,腺腔扩大,上皮细胞呈立方或扁平,胞浆透明,核圆居中,间质减少。
通过实验,本制剂主药的比例优选为盐酸酚苄明∶红禾麻提取物=1∶25,实验例3临床研究(1)自2003年1月~2005年12月,实验组50例,已婚38例,未婚12例,年龄22~50岁,平均29岁。病史20天~8年,平均21个月。其中原发15例,继发45例。所有病例均诉阴茎勃起困难,或勃起不坚,或勃起不持久而无法性交。其中伴早泄18例,所有病例均排除慢性前列腺炎、BPH、糖尿病、内分泌功能紊乱(血清FSH、LH、T、PRL、E2检查证实)、以及阴茎血管病变(药物注射及阴茎海绵全彩色多谱勒超声检查证实)等器质性病变。
口服本发明片剂10mg,每日2次,2周为1个疗程,2个疗程后统计结果。近期治愈8例,显效12例,有效25例,无效5例。总有效率90%。伴有早泄的18例中,早泄明显改善6例(性交时间>5min),有改善8例(性交时间>3min),无改善4例。
结论使用本发明制剂治疗心因性勃起功能障碍(ED)50例,效果满意。
具体实施例方式本发明的实施例1取红禾麻2500g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、100g盐酸酚苄明及300g淀粉;另按重量比取5%的羧甲基淀粉钠,2%的低取代羟丙基纤维素,混匀,取其3/5与前述物料混匀,用浓度4%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合剂,40目筛制湿粒、整粒,按重量比外加0.8%的硬脂酸镁、2%的微粉硅胶及剩余2/5的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素混合粉于制好的颗粒中,混匀,压片,即得分散片。本产品口服,开始一次1片,一日2~3次,维持量一次2~4片,一日2次或遵医嘱。
本发明的实施例2取红禾麻2000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、450g盐酸酚苄明及500g淀粉;另按重量比取5%的羧甲基淀粉钠,2%的低取代羟丙基纤维素,混匀,取其3/5与前述物料混匀,用浓度3%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合剂,40目筛制湿粒、整粒,按重量比外加0.5%的硬脂酸镁、1%的微粉硅胶及剩余2/5的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素混合粉于制好的颗粒中,混匀,压片,即得分散片。
本发明的实施例3取红禾麻1000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、100g盐酸酚苄明及100g淀粉;另按重量比取5%的羧甲基淀粉钠,2%的低取代羟丙基纤维素,混匀,取其3/5与前述物料混匀,用浓度5%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合剂,40目筛制湿粒、整粒,按重量比外加1%的硬脂酸镁、3%的微粉硅胶及剩余2/5的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素混合粉于制好的颗粒中,混匀,压片,即得分散片。
本发明的实施例4取红禾麻4000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、200g盐酸酚苄明,另取1000g乳糖、100g羧甲基淀粉钠、30g甜菊糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得颗粒剂。本产品口服,开始一次1袋,一日2~3次,维持量一次2~4袋,一日2次或遵医嘱。
本发明的实施例5取红禾麻5000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、300g盐酸酚苄明,另取2000g乳糖、200g羧甲基淀粉钠、50g甜菊糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得颗粒剂。
本发明的实施例6取红禾麻1000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、300g盐酸酚苄明,另取500g乳糖、50g羧甲基淀粉钠、10g甜菊糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得颗粒剂。
本发明的实施例7取红禾麻1500g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、500g盐酸酚苄明,加入300g淀粉,用浓度为70%乙醇溶液制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过18目筛选丸,即得微丸剂。本产品口服,开始一次10丸,一日2~3次,维持量一次20~40丸,一日2次或遵医嘱。
本发明的实施例8取红禾麻2500g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、350g盐酸酚苄明,加入100g淀粉,用浓度为50%乙醇溶液制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16目筛选丸,即得微丸剂。
本发明的实施例9取红禾麻3000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、400g盐酸酚苄明,加入500g淀粉,用浓度为85%乙醇溶液制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过20目筛选丸,即得微丸剂。
本发明的实施例10取红禾麻4000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、150g盐酸酚苄明,另取100g的PEG400、50g山梨醇与前述物料混匀;按药物量∶基质量=1∶1.3加入大豆油,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为称量配料,投入化胶罐中,冷浸75分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌4小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥3小时,干燥温度25±5℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间在36小时,即得软胶囊剂。本产品口服,开始一次1丸,一日2~3次,维持量一次2~4丸,一日2次或遵医嘱。
本发明的实施例11取红禾麻4000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、250g盐酸酚苄明,另取50g的PEG400、10g山梨醇与前述物料混匀;按药物量∶基质量=1∶1.2加入大豆油,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为称量配料,投入化胶罐中,冷浸60分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌3小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2小时,干燥温度25±5℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间在24小时,即得软胶囊剂。
本发明的实施例12取红禾麻4500g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、400g盐酸酚苄明,另取200g的PEG400、100g山梨醇与前述物料混匀;按药物量∶基质量=1∶1.5加入大豆油,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为称量配料,投入化胶罐中,冷浸90分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌5小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥5小时,干燥温度25±5℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间在48小时,即得软胶囊剂。
本发明的实施例13取红禾麻5000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、500g盐酸酚苄明;另取前述两种主药2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40,混合均匀,水浴上熔融,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距5cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80℃,冷却液高度70cm,即得滴丸剂。本产品口服,开始一次10丸,一日2~3次,维持量一次20~40丸,一日2次或遵医嘱。
本发明的实施例14取红禾麻1000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、500g盐酸酚苄明;另取前述两种主药2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40,混合均匀,水浴上熔融,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距4cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度75℃,冷却液高度65cm,即得滴丸剂。
本发明的实施例15取红禾麻3000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、250g盐酸酚苄明;另取前述两种主药2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40,混合均匀,水浴上熔融,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距6cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度85℃,冷却液高度75cm,即得滴丸剂。
本发明的实施例16取红禾麻2000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、50g盐酸酚苄明,加入300g淀粉、150g硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得胶囊剂。本产品口服,开始一次1粒,一日2~3次,维持量一次2~4粒,一日2次或遵医嘱。
本发明的实施例17取红禾麻2000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、250g盐酸酚苄明,加入100g淀粉、50g硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得胶囊剂。
本发明的实施例18取红禾麻3500g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、300g盐酸酚苄明,加入500g淀粉、300g硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得胶囊剂。
本发明的实施例19取红禾麻3000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、100g盐酸酚苄明,加入500g淀粉,另按重量比加入4%的羧甲基淀粉钠,混匀,用30%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加2%的羧甲基淀粉钠、0.8%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得片剂。本产品口服,开始一次1片,一日2~3次,维持量一次2~4片,一日2次或遵医嘱。
本发明的实施例20取红禾麻1000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、50g盐酸酚苄明,加入100g淀粉,另按重量比加入3%的羧甲基淀粉钠,混匀,用20%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加1%的羧甲基淀粉钠,0.5%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得片剂。
本发明的实施例21取红禾麻5000g,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物;取红禾麻提取物、50g盐酸酚苄明,加入1000g淀粉,另按重量比加入5%的羧甲基淀粉钠,混匀,用50%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加3%的羧甲基淀粉钠,1%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得片剂。
权利要求
1.一种α受体阻断的中西复方制剂,其特征在于按照重量组份计算,它是用盐酸酚苄明5~50份和红禾麻提取物100~500份,再加适量辅料制成片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、浸膏剂、煎膏剂、口服液体制剂或其它药学上可以接受的剂型。
2.按照权利要求1所述α受体阻断的中西复方制剂,其特征在于按照重量组份计算,它是用盐酸酚苄明10份和红禾麻提取物250份,再加适量辅料制成颗粒剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、散剂、冻干粉针剂、微丸剂、滴丸剂或口服液体制剂。
3.如权利要求1或2所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法,其特征在于取红禾麻,加水煎煮3次,第一、二次煎煮2小时,第三次煎煮1.5小时,合并煎液,滤过,滤液减压浓缩至相对密度为1.15~1.25的清膏,得红禾麻提取物,然后加入盐酸酚苄明及适量辅料,按常规方法制成不同的制剂。
4.按照权利要求3所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法,其特征在于所述制剂中的分散片这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明及10~50重量份的淀粉;另按重量比取5%的羧甲基淀粉钠,2%的低取代羟丙基纤维素,混匀,取其3/5与前述物料混匀,用浓度3~5%聚乙烯吡咯烷酮的水溶液作粘合剂,40目筛制湿粒、整粒,按重量比外加0.5~1%的硬脂酸镁、1~3%的微粉硅胶及剩余2/5的羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素混合粉于制好的颗粒中,混匀,压片,即得。
5.按照权利要求3所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法,其特征在于所述制剂中的颗粒剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,另取50~200重量份的乳糖、5~20重量份的羧甲基淀粉钠、1~5重量份的甜菊糖,混匀,制粒,干燥,整粒,分装,即得。
6.按照权利要求3所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法,其特征在于所述制剂中的微丸剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,加入10~50重量份的淀粉,用浓度为50~85%乙醇溶液制软材,制好的软材用微丸机制丸,湿料挤压过0.8mm筛孔,条状湿粒切断滚圆,50~60℃干燥成型,过16~20目筛选丸,即得。
7.按照权利要求3所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法,其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,另取5~20重量份的PEG400、1~10重量份的山梨醇与前述物料混匀;按药物量∶基质量=1∶1.2~1.5加入大豆油,混匀;胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛=100∶45∶100∶2,配料化胶条件为称量配料,投入化胶罐中,冷浸60~90分钟后逐渐升温至65±5℃,搅拌3~5小时并同时抽真空除气泡,待胶料均匀后放料,滤过后装入胶囊机之胶料桶中;调试压丸机,明胶盒温控65℃,喷体温控45℃,滚模转速2.0,胶皮厚度0.8mm,室内温度18~25℃,相对湿度小于40%,压丸;干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合,滚动定型干燥2~5小时,干燥温度25±5℃,干燥相对湿度应低于40%,干燥时间在24~48小时,即得。
8.按照权利要求3所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法,其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明;另取前述两种主药2倍重量的聚乙二醇4000、1倍重量的聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40,混合均匀,水浴上熔融,搅匀,滴于二甲基硅油中成丸,滴距4~6cm,滴口径2.5mm/2mm,混合药膏温度80±5℃,冷却液高度70±5cm,即得。
9.按照权利要求3所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法,其特征在于所述制剂中的胶囊剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,加入10~50重量份的淀粉、5~30重量份的硫酸钙混合均匀,用乙醇制粒,充填,即得。
10.按照权利要求3所述α受体阻断的中西复方制剂的制备方法,其特征在于所述制剂中的片剂这样制备取红禾麻提取物、盐酸酚苄明,加入10~100重量份的淀粉,另按重量比加入3~5%的羧甲基淀粉钠,混匀,用20~50%乙醇制粒,干燥,整粒,按重量比外加1~3%的羧甲基淀粉钠、0.5~1%的硬脂酸镁,混匀,压片,包衣,即得。
11.如权利要求1、2或3所述α受体阻断的中西复方制剂的应用,其特征在于所述的制剂用于制备缓解周围血管痉挛性疾病、嗜铬细胞瘤引起的高血压,治疗嗜铬细胞瘤和术前准备,改善前列腺增生患者的尿频、尿急和排尿困难等症状,以及治疗心因性勃起功能障碍、早泄,延长性交时间的药物。
全文摘要
本发明提供了一种α受体阻断的中西复方制剂及其制备方法和应用,它是用盐酸酚苄明和红禾麻提取物,再加适量辅料制成的;本发明制剂用于外周血管痉挛性疾病、感染性休克、嗜铬细胞瘤、良性前列腺增生、心因性勃起功能障碍、早泄的治疗。与现有技术相比,本发明所提供的制剂品种丰富,崩解性好,吸收快,生物利用度高,疗效确切,稳定性好,无毒副作用、安全可靠,服用方便,病人易于接受。
文档编号A61P43/00GK1872107SQ20061020037
公开日2006年12月6日 申请日期2006年4月21日 优先权日2006年4月21日
发明者张芝庭, 郭宗华, 雷蕾, 杨科 申请人:贵州神奇集团控股有限公司
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