组合s1p受体激动剂/调节剂和免疫抑制药的抗淋巴细胞抗体诱导的制作方法

文档序号:1108850阅读:396来源:国知局
专利名称:组合s1p受体激动剂/调节剂和免疫抑制药的抗淋巴细胞抗体诱导的制作方法
专利说明组合S1P受体激动剂/调节剂和免疫抑制药的抗淋巴细胞抗体诱导 本发明涉及特别在治疗移植患者的过程中将免疫抑制药、S1P受体调节剂和抗淋巴细胞抗体组合的免疫抑制疗法。
目前的维持免疫抑制疗法、例如肾移植后的维持免疫抑制疗法将钙依赖磷酸酶抑制剂(环胞菌素或他克莫司)与一种或多种免疫抑制药、包括皮质类固醇、硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸吗乙酯、霉酚酸钠或大环内酯免疫抑制剂(依维莫司、西罗莫司)组合。已经作出努力来发展这些组合以尽可能地预防急性排斥发作和将不良作用降到最低或避免不良作用。这些努力已经产生了显著的进展,但是特别在排斥率和副作用方面仍然需要进行改善。
现在已经出人意料地发现S1P受体激动剂与一种或多种免疫抑制药、包括抗淋巴细胞抗体疗法的组合可提供另外的意想不到的益处。特别地,当将其它药物的剂量保持在最低水平时,可降低排斥发作、例如肾脏或心脏移植后的排斥发作,由此可改善耐受性。
因此,本发明提供了在接受者中抑制同种异体移植物排斥的方法,所述方法包括给所述接受者同时或依次施用治疗有效量的S1P受体调节剂以及一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体。
优选根据本发明的该方法可以用于治疗肾移植。
S1P受体调节剂或激动剂是靶向于一种或多种1-磷酸鞘氨醇受体、例如S1P1至S1P5的化合物。术语调节意欲包括S1P受体的激动作用或功能拮抗作用。与S1P受体结合的调节剂或激动剂例如可以使受体活化、内在化或脱敏。这可能与通过G蛋白进行的S1P受体信号传导的调节、不同G蛋白的结合或解离、G蛋白与S1P受体的相互作用的变化、通过RGS(G蛋白信号传导的调节剂)蛋白进行的G蛋白调节的改变、被调节剂占据的受体的磷酸化的增加和/或下游信号传导途径/激酶的活化有关。
可以在下列试验中测定S1P受体激动剂或调节剂与各种人S1P受体的结合亲和力 对人S1P受体S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5测试化合物的S1P受体激动剂或调节剂活性。通过对化合物诱导的GTP[γ-35S]与膜蛋白的结合进行定量评价功能性受体活化,所述膜蛋白由稳定表达适当人S1P受体的转染CHO或RH7777细胞制备。所用的测定技术为SPA(基于闪烁邻近的测定法)。简言之,连续稀释DMSO溶解的化合物,在50mM Hepes、100mMNaCl、10mM MgCl2、10μM GDP、0.1%不含脂肪的BSA和0.2nM GTP[γ-35S](1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表达膜蛋白的S1P受体中(10-20μg/孔)。于RT在96孔微量滴定板中孵育120分钟后,通过离心步骤分离未结合的GTP[γ-35S]。用TOPcount平板读数仪(Packard)对膜结合GTP[γ-35S]引起的SPA珠发光进行定量。使用标准曲线拟合软件计算EC50。在本测定法中,优选S1P受体调节剂或激动剂的与S1P受体的结合亲和力<50nM。
优选的S1P受体激动剂或调节剂例如为除其S1P结合特性外还具有加速淋巴细胞归巢特性的化合物,例如引起由淋巴细胞由循环至次级淋巴组织的再分布、优选可逆的再分布导致的淋巴细胞减少的化合物,不引起全身免疫抑制。分离原初细胞;刺激来自血液的CD4和CD8 T-细胞和B-细胞以迁移入淋巴结(LN)和派尔结(PP)。
可以在下述血液淋巴细胞消减(Blood Lymphocyte Depletion)试验中测定淋巴细胞归巢特性 通过对大鼠管饲口服施用S1P受体激动剂或调节剂或载体。在-1天获得用于血液监测的尾血以得到基线个体值,并在施用后2、6、24、48和72小时获得用于血液监测的尾血。在本试验中,当以例如<20mg/kg的剂量施用时,S1P受体激动剂或调节剂使外周血液淋巴细胞消减例如50%。
适宜的S1P受体调节剂或激动剂的实例例如有 -如EP627406A1中公开的化合物,例如式I化合物,
其中 R1为直链或支链(C12-22)链, -其可以在链上具有选自双键、三键、O、S的键或杂原子、NR6,其中R6为H、C1-4烷基、芳基-C1-4烷基、酰基或(C1-4烷氧基)羰基和羰基;和/或 -其可以具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)-羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基;或者 R1为 -苯基烷基,其中烷基为直链或支链(C6-20)碳链;或 -苯基烷基,其中烷基为直链或支链(C1-30)碳链,其中所述的苯基烷基被如下基团取代 -任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)碳链; -任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)烷氧基链; -直链或支链(C6-20)链烯氧基; -苯基-C1-14烷氧基、卤代苯基-C1-4烷氧基、苯基-C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基-C1-4烷氧基或苯氧基-C1-4烷基; -被C6-20烷基取代的环烷基烷基; -被C6-20烷基取代的杂芳基烷基; -杂环C6-20烷基;或 -被C2-20烷基取代的杂环烷基; 并且,其中 烷基部分可以 -在碳链上具有选自双键、三键、O、S的键或杂原子、亚磺酰基、磺酰基或NR6,其中R6如上定义;和 -具有作为取代基的C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、芳基C1-4烷氧基、酰基、C1-4烷基-氨基、C1-4烷硫基、酰氨基、(C1-4烷氧基)羰基、(C1-4烷氧基)羰基氨基、酰氧基、(C1-4烷基)氨甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基;且 R2、R3、R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基或酰基; 或其可药用盐或水合物; -如EP1002792A1中公开的化合物,例如式II化合物,
其中m为1-9且R’2、R’3、R’4和R’5各自独立地为H、C1-6烷基或酰基; 或其可药用盐或水合物; -如EP0778263A1中公开的化合物,例如式III化合物,
其中 W为H;C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基;未取代或被OH取代的苯基;R”4O(CH2)n;或被1-3个取代基取代的C1-6烷基,所述的取代基选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基; X为H,未取代或被取代的具有p个碳原子的直链烷基,或者未取代或被取代的具有(p-1)个碳原子的直链烷氧基,例如被1-3个取代基取代,所述的取代基选自C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未被取代的苯基和被1-3个选自如下的取代基取代的苯基C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基和卤素;Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、C1-6烷氨基、酰氨基、卤代C1-6烷基或卤素,Z2为单键或具有q个碳原子的直链亚烷基; p和q各自独立地为1-20的整数,条件是6≤p+q≤23,m’为1、2或3,n为2或3; R”1、R”2、R”3和R”4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基; 或其可药用盐或水合物; -如WO02/18395中公开的化合物,例如式IVa或IVb化合物
其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-,该基团未被取代或被1-4个卤素取代;na为1或2,R1s为H或(C1-4)烷基,该烷基未被取代或被卤素取代;R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基,其中烷基未被取代或被1-3个卤素取代;R1b为H、OH或(C1-4)烷基,其中烷基未被取代或被卤素取代;R2a各自独立地选自H或(C1-4)烷基,其中烷基未被取代或被卤素取代;R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基,其中烷基未被取代或被卤素取代;且R3b为H、OH、卤素、(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被羟基取代,或者O(C1-4)烷基且其中烷基未被取代或被卤素取代;Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(=NOH)-、O或S,且R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基; 或其可药用盐或水合物; -如WO02/06268AI中公开的化合物,例如式VII化合物,
其中R1d和R2d各自独立地为H或氨基保护基; R3d为氢、羟基保护基或下式的基团
R4d为C1-4烷基; nd为1-6的整数; Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基,或被至多3个选自如下定义的a组的取代基取代的芳基; Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多3个选自a组和b组的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基,或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的在碳链中部或末端具有O或S的C1-10亚烷基; R5d为氢、C3-6环烷基、芳基、杂环基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的C3-6环烷基、被至多三个选自a组和b组的取代基取代的芳基或被至多三个选自a组和b组的取代基取代的杂环基; R6d和R7d各自独立地为H或选自a组的取代基; R8d和R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基; <a组>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、羟基、低级脂族酰基、氨基、单-低级烷氨基、二-C1-4烷氨基、酰氨基、氰基或硝基;且 <b组>为C3-6环烷基、芳基或杂环基,它们各自任选被至多三个选自a组的取代基取代; 条件是,当R5d为氢时,Yd为单键或直链C1-10亚烷基; 或其药学上可接受的盐、酯或水合物; -如JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物,例如式VIII化合物,
其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如JP-14316985中所公开; 或其药学上可接受的盐、酯或水合物; -如WO03/29184和WO03/29205中公开的化合物,例如式IX化合物,
其中Xf为O、S、SO或SO2; R1f为卤素、三卤代甲基、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基、环己基甲氧基、吡啶基甲氧基、肉桂氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、CH2-OH、CH2-CH2-OH、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基、苄硫基、乙酰基、硝基或氰基,或苯基、苯基C1-4烷基或苯基-C1-4烷氧基,其中各苯基任选被卤素、CF3、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代; R2f为H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷氧基、C1-7烷基、苯乙基或苄氧基; R3f为H、卤素、CF3、OH、C1-7烷基、C1-4烷氧基、苄氧基或C1-4烷氧基甲基; R4f和R5f各自独立地为H或下式的基团
其中R8f和R9f各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基;且 nf为1-4的整数; 例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1,3-丙二醇、2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1,3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1,3-丙二醇; 或其药学上可接受的盐、酯或水合物; -如WO03/062252A1中公开的化合物,例如式X化合物,
其中 Ar为苯基或萘基;mg和ng各自独立地为0或1;A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基;R1g和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-4烷基;R3g为H或任选被卤素或OH取代的C1-4烷基;R4g各自独立地为卤素或者任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基;且Rg和M各自具有如WO03/062252A1中分别对B和C所示的含义之一; 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物; -如WO03/062248A2中公开的化合物,例如式XI化合物
其中Ar为苯基或萘基;n为2、3或4;A为COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH,其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基,其中所述的苯基或苯基部分是任选被取代的;R1h和R2h各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-6烷基或苯基;R3h为H或任选被卤素和/OH取代的C1-4烷基; R4h各自独立地为卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0,1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳烷氧基,其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代;且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中分别对B和C所示的含义之一; -如WO04/026817A中公开的化合物,例如式XII化合物
其中 R1j为卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基-磺酰基、芳烷基、任选被取代的苯氧基或芳烷氧基,R2j为H、卤素、三卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳烷基或芳烷氧基,R3j为H、卤素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苄氧基,R4j为H、C1-4烷基、苯基、任选被取代的苄基或苯甲酰基,或者低级脂族C1-5酰基,R5j为H、单卤代甲基、C1-4烷基、C1-4烷氧基甲基、C1-4烷硫基甲基、羟乙基、羟丙基、苯基、芳烷基、C2-4链烯基或-炔基,R6j和R7j各自独立地为H或C1-4烷基,或者R7j还可以为下式基团
其中R8j和R9j各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基,Xj为O、S、SO或SO2且nj为1-4的整数,例如2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁烷-1-醇或2-氨基-4-[4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基丁烷-1-醇; -如WO04/103306A、WO05/000833、WO05/103309或WO05/113330中公开的化合物,例如式XIIIa或XIIIb化合物,
其中 Ak为COOR5k、OPO(OR5k)2、PO(OR5k)2、SO2OR5k、POR5kOR5k或1H-四唑-5-基,R5k为H或C1-6烷基; Wk为键、C1-3亚烷基或C2-3亚链烯基; Yk为C6-10芳基或C3-9杂芳基,任选被1-3个基团取代,所述基团选自卤素、OH、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基;卤素取代的C1-6烷基和卤素取代的C1-6烷氧基; Zk为如WO04/103306A中所示的杂环基,例如氮杂环丁烷; R1k为C6-10芳基或C3-9杂芳基,任选被C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-4烷基、C3-9杂芳基、C3-9杂芳基C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C3-8杂环烷基或C3-8杂环烷基C1-4烷基取代;其中R1k的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以被1-5个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷基或-C1-6烷氧基的基团取代; R2k为H、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基;且 R3k或R4k各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基; 及其N-氧化物衍生物或其前药; 或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
根据本发明的另一个实施方案,用于本发明的S1P受体激动剂或调节剂还可以为选择性S1P1受体激动剂或调节剂,例如对S1P1受体的选择性是S1P3受体的至少20倍、例如100、500、1000或2000倍的化合物,正如通过在35S-GTPγS结合试验中评价的S1P1受体的EC50与S1P3受体的EC50之比所测定的,所述化合物的结合S1P1受体的EC50为100nM或更低,如通过35S-GTPγS结合试验所评价的。代表性的S1P1受体激动剂或调节剂例如为WO03/061567中所列的化合物,该文献的内容引入本文作为参考,例如式XIV或XV化合物
当式I至XV化合物在分子上具有一个或多个不对称中心时,本发明应理解为包括各种旋光异构体,并且包括外消旋物、非对映异构体及其混合物。当具有氨基的碳原子为不对称时,式III或IVb化合物优选在该碳原子上具有R-构型。
式I至XV化合物可以以游离或盐的形式存在。式I至XIII化合物的可药用盐的实例包括与无机酸形成的盐,例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐;与有机酸形成的盐,例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐;或如果适当的话,与金属如钠、钾、钙和铝形成的盐;与胺类如三乙胺形成的盐;以及与氨基二酸如赖氨酸形成的盐。本发明的组合中的化合物和盐包括水合物和溶剂化物形式。
如上所述的酰基可以为基团Ry-CO-,其中Ry为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非另作陈述,否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以为直链或支链的。
当式I化合物中作为R1的碳链被取代时,它优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选取代的亚苯基间隔时,碳链优选是未被取代的。当亚苯基部分被取代时,它优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的式I化合物为其中R1为任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基的那些,更优选其中R1为被C6-14-烷基链取代的苯基烷基的那些,其中所述C6-14-烷基链任选被卤素取代且烷基部分为任选被羟基取代的C1-6烷基。更优选R1为在苯基上被直链或支链、优选直链C6-14烷基链取代的苯基-C1-6烷基。C6-14烷基链可以位于邻位、间位或对位,优选位于对位。
优选R2至R5各自为H。
优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-1,3-丙二醇。特别优选的式I的S1P受体调节剂为FTY720,即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙-1,3-二醇(下文称为化合物A),例如所示的盐酸盐
优选的式II化合物为如下定义的化合物其中R’2至R’5各自为H且m为4,即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙-1,3-二醇(下文称为化合物B),例如盐酸盐。
优选的式III化合物为如下定义的化合物其中W为CH3,R”1至R”3各自为H,Z2为亚乙基,X为庚氧基,且Y为H,即游离形式或可药用盐形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-甲基-丁醇(下文称为化合物C),例如盐酸盐。特别优选R-对映异构体。
优选的式IVa化合物为FTY720-磷酸酯(R2a为H,R3a为OH,Xa为O,R1a和R1b为OH)。优选的式IVb化合物为化合物C-磷酸酯(R2a为H,R3b为OH,Xa为O,R1a和R1b为OH,Ya为O且R4a为庚基)。
优选的式VIII化合物为(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己氧基丁基)-苯并[b]噻分6-基]-2-甲基丁-1-醇。
优选的式IX化合物为如下定义的化合物其中Xf为S或O,R1f为苄氧基,R2f、R4f和R5fj各自为H,R3f为Cl且nf为2。
优选的式XII化合物为如下定义的化合物其中Xj为S或O,R1j为苄氧基,R2j、R4j、R6j和R7j各自为H,R3j为Cl,R5j为羟乙基或羟丙基且nj为2。
优选的式XIIIa化合物例如为1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基]-2-乙基-苄基}-氮杂环丁烷-3-甲酸或其前药。
与S1P受体调节剂或激动剂组合的免疫抑制药例如为钙依赖磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、霉酚酸、其盐或前药如霉酚酸钠或霉酚酸吗乙酯或者类固醇如泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松、曲安奈德等。
如本文所用的术语“钙依赖磷酸酶抑制剂”例如包括环孢菌素如环孢菌素A或ISA tx 247或FK506(他克莫司)。
如本文所用的术语“mTOR抑制剂”包括雷帕霉素或其衍生物,它们被认为具有相同的作用机制(例如抑制mTOR活性)并且具有免疫抑制性质。适宜的雷帕霉素衍生物例如包括式A化合物
其中 R1aa为CH3或C3-6炔基, R2aa为H或-CH2-CH2-OH、3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基-丙酰基或四唑基,且 Xaa为=O、(H,H)或(H,OH), 条件是当Xaa为=O且R1aa为CH3时,R2aa不为H, 或其前药(当R2aa为-CH2-CH2-OH时),例如其生理学上可水解的醚,例如其中R2aa为-CH2-CH2-O-Alk且Alk为任选在链内被1或2个氧原子间隔的C1-9烷基的化合物。
式A化合物例如在WO94/09010、WO95/16691、WO96/41807、USP5,362,718或WO99/15530中被公开,它们被引入本文作为参考。它们可以按照公开的方法或通过类似于这些参考文献中所述的方法来制备。
优选的雷帕霉素衍生物为32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32-去氧雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-雷帕霉素、16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素及更优选的40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的另外的实例例如包括如USP5,362,718中所公开的CCI779或40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸盐]-雷帕霉素或其可药用盐、例如WO99/15530中所公开的ABT578或40-(四唑基)-雷帕霉素、特别是40-表-(四唑基)-雷帕霉素。雷帕霉素衍生物还可以包括例如在WO98/02441、WO01/14387和WO03/64383中公开的所谓的rapalogs,例如AP23573、AP23464、AP23675或AP23841。雷帕霉素衍生物的其它实例为在名称TAFA-93、biolimus-7或biolimus-9下公开的那些。
根据本发明,抗淋巴细胞抗体可以在移植接受者的免疫抑制治疗过程中的不同时间点如在移植后数周、数月或甚至数年和/或在移植前施用和/或在移植后立即施用来引起免疫反应的改变以增强移植物接受。抗淋巴细胞抗体例如包括多克隆抗体,例如抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白(″ATGs″),例如无论是来自兔还是来自马的ATGAM和Thymoglobulin;单克隆抗体制剂,例如对白细胞受体如CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD27、CD28、CD40、CD45、CD80、CD86、ICOS、OXA40或对其配体如CD154的嵌合抗体、人源化抗体或人抗体,例如OKT3、莫罗单抗-CD3、巴利昔单抗(Simulect;Novartis AG,CH)和达克珠单抗(Zenapax;Roche AG,CH);或者具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外域的重组结合分子,例如与非-CTLA4蛋白序列结合的CTLA4或其突变体的至少细胞外部分,例如CTLA4-Ig(例如指定的ATCC68629)或其突变体,例如LEA29Y(belatacept)。特别优选的单克隆抗体为嵌合的(例如在EP449769中有详细描述,其内容被引入本文作为参考)或人源化的(例如在WO90/07861中有详细描述,其内容被引入本文作为参考)抗CD25。
在一系列另外的具体或供选的实施方案中,本发明还提供了 1.1.在接受者中抑制同种异体移植物排斥的方法,所述方法包括给所述接受者例如同时或依次施用治疗有效量的S1P受体调节剂以及一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体。
优选该方法用于在实体器官移植接受者中预防或治疗器官移植排斥。
优选的S1P受体调节剂为化合物A、B或C、(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇或式IX化合物(其中Xf为S或O,R1f为苄氧基,R2f、R4f和R5fj各自为H,R3f为Cl且nf为2,或式XIIIa化合物。
用于本发明的方法的优选的免疫抑制药例如为 -钙依赖磷酸酶抑制剂、例如环孢菌素A或FK506,其任选与类固醇、例如皮质类固醇如泼尼松组合;或 -mTOR抑制剂、例如依维莫司或西罗莫司,其任选与类固醇、例如皮质类固醇如泼尼松组合;或 -mTOR抑制剂、例如依维莫司或西罗莫司,其任选与钙依赖磷酸酶抑制剂、例如环孢菌素A或FK506以及类固醇、例如皮质类固醇如泼尼松钮合;或 -霉酚酸或其盐或前药,其任选与钙依赖磷酸酶抑制剂、例如环孢菌素A或FK506以及类固醇、例如皮质类固醇如泼尼松组合;或 -霉酚酸或其盐或前药,其任选与类固醇、例如皮质类固醇如泼尼松组合。
1.2在接受者中抑制同种异体移植物排斥的方法,所述方法包括给所述接受者同时或依次施用治疗有效量的S1P受体调节剂以及一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体,其中抗淋巴细胞抗体在移植前施用和/或在移植后立即施用。
对于所谓的诱导疗法可以施用抗淋巴细胞抗体,即作为在进行移植的非常早的时期内、例如在移植前不久和在移植后最多3个月一次或多次施用的短期治疗。优选的S1P受体激动剂或调节剂和优选的免疫抑制药例如如上所说明。
1.3.在接受者中抑制同种异体移植物排斥的方法,所述方法包括给所述接受者同时或依次施用治疗有效量的S1P受体调节剂以及一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体诱导,抗淋巴细胞抗体诱导包括至少在移植前施用抗CD25化合物或具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外域的重组结合分子。
2.S1P受体调节剂以及一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体在制备用于如以上1.1至1.3中所定义的任意方法、例如在接受者中抑制同种异体移植物排斥的方法的药物中的用途,由此所述的药物同时或依次施用。
3.一种组合,例如用于如以上1.1至1.3中所定义的任意方法、例如用于治疗同种异体移植物移植接受者的药盒,该组合包含S1P受体调节剂、一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体。
本发明的方法例如在实体器官移植、例如肾脏、心脏、肺或肝移植、优选肾移植中有说明。
本发明的方法中所用的各组合组分的有效量可以根据所用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗病症的严重性而改变。具有普通技术的医师或临床医师可以容易地确定并开出所需的单一活性成分的有效量。
S1P受体调节剂的日剂量可以在0.5至15mg之间改变。优选的剂量为口服1至15mg/日,更优选2至5mg/日,包括在移植前施用的剂量。更优选S1P受体调节剂在移植前以5mg/日的剂量口服施用,然后以2.5mg/日的剂量口服施用。
Cys A的剂量可以为口服0.5-10mg/kg/日,这取决于移植后的时间以及有无血液水平监测。
FK506的剂量可以为口服0.05至0.2mg/kg/日。
当抗体为巴利昔单抗或达克珠单抗时,其可以以约2mg/kg的单次剂量或以4×约1mg/kg的剂量施用,例如以移植前2mg/kg、然后以4次另外的1mg/kg剂量以每周2次间隔来施用。胸腺球蛋白(thymoglobulin)或淋巴球蛋白(lymphoglobulin)可以以1-3mg/kg的剂量施用。抗淋巴细胞抗体的施用例如可以在每周或每月的基础上、例如每周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周或每8周、定期或不定期地按需要进行。LEA29Y可以以变化的剂量以周期性间隔来施用,例如在移植前以10mg/kg的剂量施用,在第5天和每2周施用3个月,然后在第7个月以减少到例如5mg/kg的剂量每月施用。
mTor抑制剂可以以约0.5至30mg的日剂量、任选以分开剂量来施用。霉酚酸、其盐或前药可以以约150mg至3g的日剂量、任选以分开的形式来施用。
S1P受体调节剂、免疫抑制药和用于诱导的抗体的组合在治疗如上文所说明的疾病和病症中的功效可以在标准动物或临床试验中、例如按照下文所述的方法来证明。
研究 将患者随机分成两个治疗组中的一组 第1组FTY720 5mg*,然后2.5mg QD+环孢菌素A 8-10mg/kg/日(进行调整以获得靶血液水平)+皮质类固醇** 第2组FTY720 5mg*,然后5mg QD+环孢菌素A 3-4mg/kg/日(进行调整以获得靶血液水平)+皮质类固醇** *FTY720的首剂量在肾同种异体移植物血管再生成之前2至12小时施用。将第0天定义为研究药物的首剂量的施用日。
**除了以上治疗方案中的一种外,所有患者在移植前例如以2mg/kg的剂量接受抗体诱导(抗CD25)。患者还可以以每周2次间隔接受4次另外的1mg/kg剂量的抗CD25。
第1组的Cys A靶范围 第2组的Cys A靶范围 在移植物血管再生成后开始用FTY720进行维持治疗,移植物血管再生成在第0天或第1天、在首剂量后12至24小时之间发生。
被随机分到第1组的患者以2次分开剂量开始施用环孢菌素A8-10mg/kg/日(进行调整以获得靶血液水平),被随机分到第2组的患者以2次分开剂量开始施用环孢菌素A 3-4mg/kg/日(进行调整以获得靶血液水平)。
在12个月的治疗期间内,在第0、1、3、5、7(或出院的那天,如果早于7天的话)、14和28天以及在第2、3、6、9和12个月访视患者。
当所有患者完成3个月的研究时,进行暂时性安全分析。当所有患者已经完成12个月的研究时,进行安全和效能的最终分析。
主要的安全评价 不良事件/严重不良事件 感染/严重感染 由不良事件(包括感染)或实验室异常引起的研究药物中断 其它评价 所治疗的被活组织检查证明的急性排斥的发生率 移植物损失发生率 死亡发生率 恶性发生率 HCV病毒载量 BK多瘤病毒载量 与标准免疫抑制方案相比,本研究的剂量方案具有有益的作用。根据本方案,药物水平的监测变得越来越不具有强制性,固定剂量治疗可成为可能。
可以例如在第2组中使用不同日剂量的环孢菌素A、例如以2次分开剂量施用3-6mg/kg的环孢菌素A来重复以上临床试验。
可以使用不同的S1P受体激动剂或调节剂、例如式IX化合物或式XIIIa化合物来重复以上临床试验。
可以使用依维莫司代替环孢菌素A来重复以上临床试验。
可以使用LEA29Y代替抗CD25来重复以上临床试验。
权利要求
1.与一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体组合的S1P受体调节剂的用途,用于制备在接受者中抑制实体器官同种异体移植物排斥的药物,由此所述药物同时或依次施用。
2.根据权利要求1的用途,其中抗淋巴细胞抗体在移植前施用和/或在移植后立即施用。
3.根据权利要求2的用途,其中抗淋巴细胞抗体在移植前施用,抗淋巴细胞抗体选自抗CD25化合物和具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外域的重组结合分子。
4.根据权利要求1的用途,其中实体器官同种异体移植物为肾脏。
5.在接受者中抑制实体器官同种异体移植物排斥的方法,所述方法包括给所述接受者同时或依次施用治疗有效量的S1P受体调节剂以及一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体。
6.在接受者中抑制实体器官同种异体移植物排斥的方法,所述方法包括给所述接受者同时或依次施用治疗有效量的S1P受体调节剂以及一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体,其中抗淋巴细胞抗体在移植前施用和/或在移植后立即施用。
7.根据权利要求6的方法,其中抗淋巴细胞抗体在移植前施用,抗淋巴细胞抗体选自抗CD25化合物和具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外域的重组结合分子。
8.在接受者中抑制实体器官同种异体移植物排斥的组合,该组合包含S1P受体调节剂、一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体。
9.根据权利要求1的用途、根据权利要求5或6的方法或者根据权利要求8的组合物,其中S1P受体调节剂选自游离形式或可药用盐形式的如上文定义的式I至XV化合物。
10.根据权利要求1的用途、根据权利要求5或6的方法或者根据权利要求8的组合物,其中免疫抑制药选自钙依赖磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂、霉酚酸、其盐或前药和类固醇。
11.根据权利要求1的用途、根据权利要求5或6的方法或者根据权利要求8的组合物,其中抗淋巴细胞抗体为抗CD25抗体、抗淋巴细胞球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白或者具有至少一部分CTLA4或其突变体的胞外域的重组结合分子。
全文摘要
在治疗移植接受者的过程中将S1P受体调节剂、一种或多种免疫抑制药和抗淋巴细胞抗体组合的免疫抑制疗法延长移植同种异体移植物的存活。
文档编号A61P37/02GK101111259SQ200680003305
公开日2008年1月23日 申请日期2006年2月6日 优先权日2005年2月8日
发明者S·阿拉德耶 申请人:诺瓦提斯公司
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1