专利名称：：格隆溴铵的结晶和纯化的制作方法
技术领域：
：本发明涉及抗毒覃碱药格隆溴铵的结晶和纯化方法。
背景技术：
：格隆溴铵(Glycopyrrolate,美国药典)是两种可能的非对映异构外消旋体中熔点较高(193.2'C-194.5°C)的一种，即赤型外消旋体。通过在US-A-2956062中公开的方法，使用N-曱基吡咯烷-3-醇(NMP)与曱基羟基环戊基扁桃酸酯(MCPM)制^^格隆溴铵，如下所示OHMCPM步骤21)MeBr/溶剂2)MEK/MeOH重结晶15-20%格隆溴铵来自在甲基乙基酮(MEK;步骤3)中的甲基化反应的初始产物以两种可能的非对映异构体对的约50:50的混合物被分离。为得到所期望的药物，即非对映异构体的i，S和5;i对的外消旋混合物，通过将粗产物在曱醇和MEK混合物中重结晶而除去i，i/5^对。在已建立的生产方法中，没有提供对药用物质的粒径控制。大的和不一致的粒径带来了物理不稳定的药用物质及随后的微粉化。物质难于被配制成适于^l^的药物产品。此外，除控制熔点以夕卜，美国药典未规定测定活性药物成分中及,i和非对映异构体对的量。可商业购买的MCPM会包含高水平的杂质。这些杂质在步骤2中竟争性地反应而在格隆铵碱(glycopyrroniumbase)中、然后在最终的盐中产生高水平的携带杂质。
发明内容本发明涉及使用新的结晶方法(方案1中的步骤3)制备格隆溴铵。除了高纯度以外，通过溶剂控制一致和细小的粒径，例如式RtOI^或R^OOI^的溶剂，其中W和I^各自均为18个C原子的烷基。此外，本方法优选也包括在最终结晶步骤中慢的冷却速率。通过此方法产生的格隆溴铵的粒径保证了物理稳定的微粉化药用物质，适于将其配制成最适合吸入递送的药物产品。在本发明的一个优选实施方案中，在丙酮中进行甲基化反应保证了非对映异构体对的比例为60:40,所期望的i，S和5;i对占优势。这确保了为除去if，i/5^对所需要的重结晶步骤数的减少。具体实施方式基于本文提供的信息，本领域的普通技术人员能容易地确定适合用在本发明中的溶剂。而丙酮是用于举例说明的，其它的可发现的适合的溶剂包括酯，例如乙酸的酯比如乙酸乙酯，以及其它的酮例如甲基异丁基酮(MEK)。在给定的式中，1^和112优选为Cw烷基，且R1优选为甲基。对重结晶而言优选比丙酮更高级的酮。与MEK相比，通过在丙酮中进行曱基化反应有效地减少杂质。从MEK/甲醇中连续重结晶系统地消除这些与非对映异构体i，iS/5;51对共存的杂质。格隆溴铵作为曱基化反应的产物和随后纯化步骤的总产率通常为20-30%。如果来自任何给定重结晶的物质不符合优选的不大于0.2%及，J2/5^的恥格，则可增加另外的重结晶步骤。以下实施例(以上显示的3步法的步骤3)i兌明本发明。"冷，，意为010'C的温度。步骤3:在丙酮中的曱基化反应将W^li^碱(13.0kg;42.8mol)在丙酮(130L)中的溶液用溴甲烷气(4.5kg;47.4mol)处理30分钟以上同时保持温度在-5。C到5。C之间。然后将混合物温热到15。C25。C并保持在此温度2小时以保ii^隆溴铵已完全结晶。将产物通过离心过滤，以冷丙酮(40-60L)洗涤并收集(15kg)。步骤3.1:第一次重结晶将原料(15kg)在回流下溶于曱醇(13.0L)和MEK(卯L)的混合物中。加入另外的MEK(135L)并保持回流(75~85。C)30分钟。然后以30。C/小时的速率将此混合物冷却至-10。C到0。C之间，使纯化产物进4亍控制结晶，通过离心过滤，以冷MEK(30-50L)洗涤并收集(7kg)。通过此第一次重结晶的产品纯度通常不低于99%并且非对映异构体纯度通常为94-95%(HPLC测定)。步骤3.2:第二次重结晶将原料(7kg)在回流下溶于甲醇(10.2L)和MEK(45L)的混合物中。加入另外的MEK(65L)并保持回流(7585。C)30分钟。然后以30。C/小时的速率将此混合物冷却至-10。C到0。C之间，使纯化产物进行控制结晶，通过离心过滤，以冷MEK(20-30L)洗涤并收集产物(5.3kg)。通过此次重结晶的产品纯度通常不低于99.9。/。并且非对映异构体纯度通常不低于".5%(HPLC测定)。步骤3,3:第三次重结晶将原料(5.3kg)在回流下溶于甲醇(4.2L)和MEK(33L)的混合物中。加入另外的MEK(47L)并保持回流(75~85。C)30分钟。然后以30。C/小时的速率将此混合物冷却至-10。C到O'C之间，使纯化产物进行控制结晶，过滤，以冷MEK(20L)洗涤并进行烘箱干燥。药用物质为细小白色结晶固体(4.9kg)。通过此第一次重结晶的产品纯度通常不低于99.95%并且非对映异构体纯度通常不低于99.8%(HPLC测定)。分析方法本方法使用带有PDA996检测器、柱加热炉和WatersEmpower数据系统或等效物的WatersAlliance2695HPLC系统柱AstecCyclobondI2000;250mmx4.6mmID<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>本方法的检测限为0.03%，定量限为0.1%。所述的本方法能重复制^^有不大于0.2%的及，72/5^对的药用物质。已开发并發汪了HPLC方法，其提供内部过程检查和控制药用物质各批次间此杂质水平至小于0.2%的检测方法。由于需要结晶的效率满足此技术要求，因此所有其它的杂质都被除去。随不纯的MCPM带入的杂质能容易地在重结晶步骤中被除去。步骤l,MCPM的纯度<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>ND-未检测到该实施例证实了纯化过程，证明了即使很差质量的MCPM也能被制备成质量优良的药用物质。这些杂质的去除显然是控制重结晶的结果。未控制的结晶导致具有不一致粒径分布的不纯产品。令人惊奇地发现采用控制的冷却速率不仅限定了高水平的杂质，而且提供了粒径分布的控制以及一致的形态学状态，如成像技术所见。该产品的随后微粉化提供了物理稳定的药用物质，其适于配制成最适合吸入递送的药物产品。权利要求1.一种制备结晶格隆溴铵的方法，其包括格隆铵碱与溴甲烷在溶剂中的反应，其中对所述溶剂进行选择以便所述产物的非对映异构体中非对映异构体R，S和S，R的比例相对于非对映异构体R，R和S，S的比例占优势，并通过一个或多个控制结晶步骤分离所期望的非对映异构体。2.根据权利要求l的方法，其中所述反应溶剂以及在其中进行所述结晶的溶剂各自包含式RtOI^或！^COOI^的相同或不同的化合物，其中W和I^独立地为d-8烷基。3.根据权利要求2的方法，其中所述反应溶剂为丙酮。4.根据权利要求2或权利要求3的方法，其中所述结晶溶剂包含甲基乙基酮或甲基异丁基酮。5.根据权利要求4的方法，其中所述结晶溶剂为甲基乙基酮和曱醇的混合物。6.根据任一前述权利要求的方法，其中所述产物的非对映异构体纯度大于99.8%i，5/5;i。7.根据任一前述权利要求的方法，其中所述产物的粒径小于100jim。8.根据权利要求7的方法，其中所述粒径小于50nm。9.根据任一前述权利要求的方法，其中所述非对映异构体的比例为至少60:40，7，5XS;W对占优势。10.通过根据任一前述权利要求的方法可获得的结晶格隆溴铵，其具有窄分布的粒径。全文摘要一种制备结晶格隆溴铵的方法，包括格隆铵碱与溴甲烷在溶剂中的反应，其中对所述溶剂进行选择以便所述产物的非对映异构体中非对映异构体R，S和S，R的比例相对于非对映异构体R，R和S，S的比例占优势，并通过一个或多个控制结晶步骤分离所期望的非对映异构体。该方法提供具有窄分布粒径的产品。文档编号A61P1/06GK101133021SQ200680006901公开日2008年2月27日申请日期2006年3月3日优先权日2005年3月3日发明者安德鲁·道格拉斯·巴克斯特,斯特凡·克莱内贝克尔,肯尼思·沃尔特·辛登申请人:索塞R&D有限公司