用于治疗中枢神经系统疾病的方法和组合物的制作方法

专利名称：用于治疗中枢神经系统疾病的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的方法和组合物。本发明还涉及新的前列腺素化合物。

背景技术：
胞间连接点介导相邻内皮细胞和上皮细胞之间的黏着和通讯。内皮中，连接复合体包括紧密连接、黏着连接和间隙连接。这些复合体的表达和组构取决于血管的类型和被覆盖器官的通透性要求。间隙连接为通讯结构，它允许小分子量的溶质在相邻细胞间通过。紧密连接通过调节旁细胞通透性，维持细胞极性，在膜内以提供“屏障”和“护栏”而发挥其主要的功能目的。黏着连接在内皮细胞生长的接触抑制、旁细胞对循环白细胞和溶质的通透性方面发挥重要作用。此外，它们也是血管生成中新血管正确组构所需要的(Physiol.Rev.84(3)，869-901，2004)。
上皮细胞和内皮细胞通过相互作用形成极化组织的机制对于多细胞生物体是极其重要的。这些屏障在各种疾病中发生调节异常，破坏了正常的细胞环境并导致器官衰竭。
形成血脑屏障(BBB)的大脑微血管内皮细胞呈紧密连接，对维持脑稳态和低通透性十分关键。
血脑屏障(BBB)是中枢神经系统(CNS)中的特化结构，它通过控制营养物质和有毒物质进入中枢神经系统(CNS)，进而参与维持脑脊液稳态的状态。
脉管系统下的基底膜，通过给内皮细胞壁提供结构性支持，在维持BBB完整性方面发挥关键作用(Trends Neurosci.1990；13(5)174-178)。BBB发挥保护中枢神经系统(CNS)不受侵袭成分(例如炎性细胞、细菌以及化学品)影响的作用。
已知多种与BBB受损相关的中枢神经系统(CNS)疾病。这些疾病的实例包括多发性硬化、实验性变应性脑脊髓炎、细菌性脑膜炎、局部缺血、脑水肿、阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、获得性免疫缺陷综合征痴呆复征(Helga E.DE Vries等，Pharmacological Reviews，49(2)143-155，1997)、脑瘤(Davies D.C.等，J Anat.，200(6)639-46，2002)、创伤性脑损伤(Hartl R等，Acta Neurochir Suppl.70240-242，1997)。
还有报道称发生局灶性脑卒中后，BBB遭到破坏，伴有与之相关的血管通透性增加。BBB损伤常常导致出血和水肿，进而引起神经元细胞死亡(Biomedicine.1974；2136-39，Stroke，1998；29(5)1020-1030，Stroke，2003；34(3)806-812，J Neurotrauma.1995；12833-842)。局灶性脑卒中后的脑损伤主要是由于脑血管闭塞而引起的血流量减少和能量耗竭的结果。这些情况加上兴奋性神经毒性、酶活化、水肿和炎症的作用，结果使得神经元组织闭塞(Trends Pharmacol Sci.1996；17227-233，Crit Care Med.1988；16954-963)。
此外，系统性衍生的炎症近来还显示会破坏BBB紧密连接，引起旁细胞通透性增加。BBB能够在细胞骨架水平上快速调节对生理刺激物的反应，这使得它能够保护脑实质，维持稳态环境。
研究表明，BBB被破坏与CNS疾病有关。然而，却几乎没有如何保护BBB的研究。
前列腺素(下文亦称PG)是人体或其它哺乳动物组织或器官中所含有的一类有机羧酸成员，它们显示出多种生理活性。自然界发现的PG(原始PG)通常具有下式(A)所示的前列腺烷酸骨架
另一方面，原始PG的某些合成类似物具有修饰骨架。按照五元环部分的结构，把原始PG分成PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ；根据碳链部分不饱和键的数目和位置，进一步分成以下三种类型 下标113，14-不饱和-15-OH 下标25，6-以及13，14-双不饱和-15-OH 下标35，6-、13，14-以及17，18-三不饱和-15-OH。
此外，根据9位羟基的构型，将PGF分为α型(羟基呈α-构型)和β型(羟基呈β-构型)。
已经知道PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒张、降低血压、胃分泌减少、肠道蠕动增加、子宫收缩、利尿、支气管扩张以及抗溃疡方面的活性。已知道PGF1α、PGF2α和PGF3α具有升高血压、血管收缩、肠道蠕动增加、子宫收缩、黄体素体萎缩以及支气管收缩方面的活性。
某些15-酮基(即在15位为氧代而不是羟基)-PG和13，14-二氢(即在13和14位之间为单键)-15-酮基-PG被认为是在原始PG的代谢过程中由酶促作用天然产生的物质。
美国专利第5,290,811号(Ueno等)介绍了某些15-酮基-PG用于改善脑功能。美国专利第5,290,811号表明，当13位和14位之间为饱和键时，通过11位的羟基和15位的酮基之间形成半缩醛，有时可形成酮基-半缩醛平衡。
美国专利第5,317,032号(Ueno等)介绍了包括存在双环互变异构体在内的前列腺素化合物泻药，而美国专利第6,414,016号(Ueno)则介绍了作为抗便秘药具有很高活性的双环互变异构体。被一个或多个卤原子取代的双环互变异构体，可以小剂量用于缓解便秘。尤其是C-16位的氟原子可小剂量地用于缓解便秘。
发明概述 本发明的发明人进行了深入研究，发现11-脱氧-前列腺素化合物对中枢神经系统疾病具有重要作用，这导致了本发明的完成。
也就是说，本发明涉及用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予有需要的受治疗者有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的组合物，所述组合物包含有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。
此外，本发明涉及11-脱氧-前列腺素化合物在制备用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的组合物中的用途，所述组合物包含有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。
本发明的另一个实施方案涉及用于保护哺乳动物受治疗者脑血管内皮细胞的方法，该方法包括给予有需要的受治疗者有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。
在本发明的另一个方面，本发明提供新的由下式(IV)所表示的化合物
其中L为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基；其中五元环可任选含有至少一个双键； A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B为单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-； Z为

或
其中R4和R5为氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基； X1′和X2′是相同或不同的卤原子； R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃，该脂族烃是未取代的或被以下基团取代卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代； R2为单键或低级亚烷基； R3为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代； 前提条件是式(IV)化合物不是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1。
附图简述

图1是曲线图，表示化合物A对跨内皮细胞电阻(TEER)恢复的影响。使人血管内皮细胞培养物生长至汇合，如通过跨内皮细胞电阻(TEER)所测。细胞培养物然后在氮气氛下孵育，使之缺氧30分钟。然后细胞用0.1％DMSO处理或者用5nM化合物A与0.1％DMSO处理。药物处理后，将统计显著性标明在所有数据点上。N＝10组细胞。
图2是曲线图，表示化合物A对ATP水平恢复的影响。使人微血管内皮细胞(成人)(HMVEC-AD)生长至汇合。然后细胞用氮气氛处理30分钟，再回复到正常氧环境中。用萤光素-萤光素酶实验系统(ATPlite，Perkin Elmer)，在规定的时间点上监测ATP水平。ATP水平用相对发光率表示。N＝6组细胞(各时间点)。
图3是化合物(6)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例2获得。
图4是化合物(6)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例2获得。
图5是化合物(9)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例3获得。
图6是化合物(9)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例3获得。
图7是化合物(12)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例4获得。
图8是化合物(12)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例4获得。
图9是化合物(15)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例5获得。
图10是化合物(15)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例5获得。
图11是化合物(18)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例6获得。
图12是化合物(18)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例6获得。
图13是化合物(21)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例7获得。
图14是化合物(21)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例7获得。
图15是化合物(23)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例8获得。
图16是化合物(23)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例8获得。
图17是化合物(25)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例9获得。
图18是化合物(25)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例9获得。
图19是化合物(34)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例10获得。
图20是化合物(34)的13C-NMR(50MHz，CDCl3)图，由以下合成实施例10获得。
发明详述 在本发明中，“11-脱氧-前列腺素化合物”(下文亦称“11-脱氧-PG 化合物”)可以包括任何在前列腺烷酸骨架11-位上无取代基的化合物的衍生物或类似物(包括取代的衍生物)，不论五元环的构型、双键的数目、取代基存在与否、或者α链或ω链上的任何其它修饰。
式(A)显示了C-20碳原子的基本骨架，但是本发明不限于具有相同碳原子数的化合物。式(A)中，构成PG化合物基本骨架的碳原子编号始于羧酸(编号1)，α链中的碳原子朝五元环方向编号为2-7，环上的碳原子编号为8-12，ω链中的碳原子编号为13-20。当α链中碳原子数减少时，编号则从2位开始按顺序缺失；而当α链中碳原子数增加时，化合物以在2位替代羧基(C-1)具有相应取代基的取代化合物命名。同样，当ω链中碳原子数减少时，编号则从20位开始按顺序缺失；而当ω链中碳原子数增加时，则20位以外的碳原子命名为取代基。除非另有说明，所述化合物的立体化学结构与上式(A)的立体化学结构相同。
如上所述，11-脱氧-PG化合物的命名法基于前列腺烷酸骨架。然而，在所述化合物具有与前列腺素相似的部分结构的情况下，可以使用缩写词“PG”。因此，α链延伸两个碳原子(亦即在α链中具有9个碳原子)的11-脱氧-PG化合物命名为2-脱羧-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-PG化合物。同样，在α链中具有11个碳原子的11-脱氧-PG化合物命名为2-脱羧-2-(4-羧丁基)-11-脱氧-PG化合物。此外，ω链延伸两个碳原子(亦即在ω链中具有10个碳原子)的11-脱氧-PG化合物命名为11-脱氧-20-乙基-PG化合物。然而，这些化合物也可以依照IUPAC命名法命名。
类似物(包括取代的衍生物)或衍生物的实例包括α链末端的羧基被酯化的11-脱氧-PG化合物；α链被延伸的化合物；其生理上可接受的盐；在位置2-3具有双键或在位置5-6具有叁键的化合物、在位置3、5、6、16、17、18、19和/或20具有取代基的化合物；以及在位置9具有低级烷基或羟基(低级)烷基替代羟基的化合物。
按照本发明，在位置3、17、18和/或19优选的取代基包括具有1-4个碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在位置16优选的取代基包括低级烷基(例如甲基和乙基)、羟基、卤原子(例如氯和氟)和芳氧基(例如三氟甲基苯氧基)。在位置17优选的取代基包括低级烷基(例如甲基和乙基)、羟基、卤原子(例如氯和氟)和芳氧基(例如三氟甲基苯氧基)。在位置20优选的取代基包括饱和或不饱和的低级烷基(例如C1-4烷基)、低级烷氧基(例如C1-4烷氧基)和低级烷氧基烷基(例如C1-4烷氧基-C1-4烷基)。在位置5优选的取代基包括卤原子例如氯和氟。在位置6优选的取代基包括形成羰基的氧代基。在位置9具有羟基、低级烷基或羟基(低级)烷基取代基的PG的立体化学结构可以是α、β或其混合物。
此外，上述的类似物或衍生物可以是在ω链末端具有烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯氧基或苯基的化合物，其中所述ω链比原始前列腺素的短。
本文所用的11-脱氧-PG化合物的命名基于上式(A)所表示的前列腺烷酸的编号系统。
下式(I)表示用于本发明的优选化合物
其中L和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，其中五元环可任选含有至少一个双键； A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃，该脂族烃是未取代的或被以下基团取代卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代； R0为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，该脂族烃残基是未取代的或被以下基团取代卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
下式(II)表示用于本发明更优选的化合物
其中L和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，其中五元环可任选含有至少一个双键； A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B为单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-； Z为

或
其中R4和R5为氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基； R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃，该脂族烃是未取代的或被以下基团取代卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代 Ra为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，该脂族烃残基是未取代的或被以下基团取代卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
下式(III)表示上述化合物中一组特别优选的化合物
其中L为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，且其中五元环可任选含有至少一个双键； A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B为单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-； Z为

或
其中R4和R5为氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基； X1和X2为氢、低级烷基或卤素； R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃，该脂族烃是未取代的或被以下基团取代卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代； R2为单键或低级亚烷基； R3为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
本发明还涉及下式(IV)所表示的化合物及其制备方法
其中L为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，其中五元环可任选含有至少一个双键； A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物； B为单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-； Z为

或
其中R4和R5为氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基； X1′和X2′为相同或不同的卤原子； R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃，该脂族烃是未取代的或被以下基团取代卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代； R2为单键或低级亚烷基； R3为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代； 前提条件是式(IV)化合物不是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1。
在上述各式中，R1和Ra定义中的术语“不饱和的”是指包含在主链和/或侧链碳原子之间单独、分开或连续存在的至少一个或多个双键和/或三键。按照通常的命名，用指出两个位置中较小的数字表示在两个连续位置之间的不饱和键，并用指出两个位置的数字表示在两个远端位置之间的不饱和键。
术语“低级或中级脂族烃”是指具有1-14个碳原子(对于侧链，优选1-3个碳原子)的直链烃基或支链烃基；且对于R1，优选为1-10个碳原子，尤其优选6-10个碳原子；对于Ra，则为1-10个碳原子，特别为1-8个碳原子。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，否则本说明书中的术语“低级”是指包括具有1-6个碳原子的基团。
术语“低级烷基”是指包含1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。
术语“低级烷氧基”是指低级烷基-O-，其中低级烷基如上定义。
术语“羟基(低级)烷基”是指被至少一个羟基取代的如上定义的低级烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基和1-甲基-1-羟乙基。
术语“低级烷酰氧基”是指式RCO-O-表示的基团，其中RCO-是如上定义的低级烷基氧化而生成的酰基，例如乙酰基。
术语“环(低级)烷基”是指如上定义的、但含有三个以上碳原子的低级烷基环化而生成的环状基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“环(低级)烷氧基”是指环(低级)烷基-O-，其中环(低级)烷基如上定义。
术语“芳基”可包括未取代或取代的芳烃环(优选为单环基团)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的实例为卤原子和卤代(低级)烷基，其中卤原子和低级烷基如上定义。
术语“芳氧基”是指式ArO-表示的基团，其中Ar为如上定义的芳基。
术语“杂环基”可包括单环至三环、优选为单环的杂环基，该杂环基为5-14元环，优选为5-10元环，具有任选取代的碳原子和1-4个、优选1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的一种或两种类型的杂原子。杂环基的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在这种情况下取代基的实例包括卤素和卤素取代的低级烷基，其中卤原子和低级烷基如上所述。
术语“杂环氧基”是指式HcO-表示的基因，其中Hc为如上所述的杂环基。
术语A的“官能衍生物”包括盐(优选药学上可接受的盐)、醚、酯和酰胺。
合适的“药学上可接受的盐”包括按常规使用的无毒盐；例如与无机碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、铵盐；或与有机碱形成的盐，例如胺盐(例如甲胺盐、二甲胺盐、环己胺盐、苄胺盐、哌啶盐、乙二胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、三(羟甲基氨基)乙烷盐、一甲基-一乙醇胺盐、普鲁卡因盐和咖啡因盐)、碱性氨基酸盐(例如精氨酸盐和赖氨酸盐)、四烷基铵盐等。可以用常规方法，例如由相应的酸和碱或通过盐交换，来制备这些盐。
醚的实例包括烷基醚，例如低级烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、异丙基醚、丁基醚、异丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-环丙基乙基醚；中级或高级烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鲸蜡基醚；不饱和醚，例如油基醚和亚麻基醚(linolenylether)；低级烯基醚，例如乙烯醚、烯丙醚；低级炔基醚，例如乙炔醚和丙炔醚；羟基(低级)烷基醚，例如羟乙基醚和羟基异丙基醚；低级烷氧基(低级)烷基醚，例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任选取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯磺酰基醚、叔丁基苯基醚、水杨基醚、3，4-二甲氧基苯基醚和苯甲酰胺基苯基醚；和芳基(低级)烷基醚，例如苄基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的实例包括脂族酯，例如低级烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯和1-环丙基乙酯；低级烯基酯，例如乙烯酯和烯丙酯；低级炔基酯，例如乙炔酯和丙炔酯；羟基(低级)烷基酯，例如羟乙基酯；低级烷氧基(低级)烷基酯，例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；和任选取代的芳基酯，例如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、水杨基酯、3，4-二甲氧基苯酯和苯甲酰胺苯酯；和芳基(低级)烷基酯，例如苄基酯、三苯甲基酯和二苯基甲酯。
A的酰胺是指由式-CONR’R”表示的基团，其中R’和R”各自为氢原子、低级烷基、芳基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、低级烯基和低级炔基，并且包括例如低级烷基酰胺，例如甲酰胺、乙酰胺、二甲酰胺和二乙酰胺；芳基酰胺，例如N-酰苯胺和N-酰甲苯胺；和烷基磺基酰胺或芳基磺酰基酰胺，例如甲基磺酰基酰胺、乙基磺酰基酰胺和甲苯基磺酰基酰胺。
优选L的实例包括羟基或氧代基，这主要构成了所谓的PGF型或PGE型的5元环结构。
优选A的实例为-COOH、其药学上可接受的盐、酯或其酰胺。
优选B的实例为-CH2-CH2-，这提供了所谓的13，14-二氢型结构。
优选X1和X2的实例为氢，或它们中至少一个为卤素，更优选它们两个都为卤素，尤其为氟，这就提供了所谓的16，16-二氟型结构。
优选的X1′和X2′为二氟原子。
优选的R1为包含1-10个碳原子、优选6-10个碳原子的烃基。此外，脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
R1的实例包括例如下列基团 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-， -CH2-C≡C-CH2-O-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-， -CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-， -CH2-H2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
优选的Ra为包含1-10个碳原子、更优选1-8个碳原子的烃。Ra可具有一个或两个含一个碳原子的侧链。
优选的R2为单键，优选的R3为低级烷基。R3可具有一个或两个含一个碳原子的侧链。
上述式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)中的环及α链和/或ω链的构型可以与原始PG的相同或者不同。然而，本发明还包括具有原始型构型的化合物与非原始型构型化合物的混合物。
本发明化合物典型的实例为11-脱氧-13，14-二氢-16，16-二氟-PGE或PGF化合物、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE或PGF化合物、2-脱羧-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE或PGF化合物、或者11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-甲基或乙基-PGE或PGF化合物及其衍生物或类似物。
本发明化合物优选的实例为11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-16，16-二氟-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1异丙酯、2-脱羧-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1异丙酯、2-脱羧-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-甲基-PGE1异丙酯、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-甲基-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-乙基-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1甲酯、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-乙基-PGE1异丙酯或11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGF1α异丙酯。
在本发明中，任何异构体例如单一互变异构体、互变异构体的混合物、光学异构体、光学异构体的混合物、外消旋混合物和其它立体异构体都可用于相同的目的。
可以通过USP第5,073,569号、第5,166,174号、第5,221,763号、第5,212,324号、第5,739,161号和第6,242,485号(所引用的这些参考文献都通过引用结合到本文中)所公开的方法，来制备本发明所使用的某些化合物。
按照本发明，本发明可以通过给予用于本发明的化合物，来治疗哺乳动物受治疗者。所述受治疗者可以是包括人在内的任何一种哺乳动物受治疗者。可以系统或局部地使用该化合物。一般而言，可以通过口服给药、静脉注射(包括输注)、皮下注射、直肠内给药、阴道内给药、经皮给药等，给予所述化合物。
剂量将取决于动物品种、年龄、体重、待治疗的症状、所需要的治疗效果、给药途径、治疗期等。通过每天1-4次的系统性给药或者按每天0.00001-500mg/kg、更优选0.0001-100mg/kg的量连续给药，可以获得令人满意的效果。
优选化合物可以制成适于常规方式给药的药物组合物。所述组合物可以是适于口服、注射或灌注的组合物，也可以是外用的制剂、栓剂或阴道栓剂。
本发明的组合物还可包含生理上可接受的添加剂。所述添加剂可以包括与本发明化合物一起使用的成分，例如赋形剂、稀释剂、填充剂、溶剂、润滑剂、辅助剂、粘合剂、崩解剂、涂层剂、囊化剂、软膏基料、栓剂基料、气溶胶剂、乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、张度剂、缓冲剂、缓和剂、防腐剂、抗氧化剂、矫味剂、调料、着色剂、功能性材料例如环糊精、生物可降解聚合物和稳定剂。添加剂为本领域所熟知，可选自常用药学参考书籍中的添加剂。
在本发明的组合物中，上述化合物的用量可随组合物的剂型而发生变化，一般可为0.000001-10.0％，更优选0.00001-5.0％，最优选0.0001-1％。
口服给药的固体组合物的实例包括片剂、含片、舌下片、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。可以通过将一种或多种活性成分与至少一种无活性的稀释剂混合，来制备固体组合物。组合物还可含有除无活性的稀释剂以外的添加剂，例如润滑剂、崩解剂和稳定剂。如果需要，片剂和丸剂还可用肠溶衣膜或胃肠溶衣膜包衣。
组合物可以包两层或多层包衣。它们还可吸附在缓释材料上，或可微囊化。另外，组合物还可用易于降解的材料(例如明胶)包入胶囊中。它们还可溶于合适的溶剂中，例如脂肪酸或其甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯成为软胶囊剂。需要速效性能时，则可以使用舌下片。
口服给药的液体组合物的实例包括乳液剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂等。所述组合物还可含有常用的无活性稀释剂，例如纯净水或乙醇。组合物还含有除无活性稀释剂以外的添加剂，例如湿润剂和悬浮剂、甜味剂、调料、香料和防腐剂等辅助剂。
本发明的组合物可以是喷雾形式的组合物，含有一种或多种活性成分，可按已知方法制备。
本发明胃肠外给药的可注射组合物的实例包括无菌水性或无菌非水性的溶液剂、混悬剂和乳液剂。
水性溶液剂或混悬剂中的稀释剂可包括例如注射用蒸馏水、生理盐水和林格液。
溶液剂和混悬剂中的非水性稀释剂可包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)，醇类(例如乙醇)和聚山梨酯。组合物还可包含添加剂例如防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂等。它们可以通过以下方法灭菌过滤(例如细菌滤器)、与杀菌剂进行混合、或者通过气体灭菌或放射性同位素辐射灭菌。
可注射组合物还可以无菌粉针剂组合物的形式提供，临用前将其溶于注射用的灭菌溶剂中。
本发明的外用制剂可以是用于皮肤部位和耳鼻喉部位的任何形式的外用制剂，包括软膏剂、乳膏剂、洗剂和喷雾剂。
组合物的另一种形式是栓剂或阴道栓剂，可通过将活性成分混入常用基料中进行制备，基料例如在体温下软化的可可脂及具有合适的软化温度的非离子表面活性剂，并可用于改善吸收能力。
本文所用术语“治疗”包括例如预防、治愈、缓解病症、减轻病症以及阻止病症进程的任何控制手段。
本文所用术语“中枢神经系统疾病”包括涉及任何类型的病症和/或疾病或与之有关的任何中枢神经系统疾病，或者是由以下情况引起的任何中枢神经系统疾病局部缺血、创伤、感染、炎症、肿瘤、水肿、低血压、低氧血症、血凝块(血栓)、酶活化、动脉阻塞(栓子)、动脉硬化、代谢紊乱、变性、衰老、毒品、药物或外科手术。
“中枢神经系统疾病”的实例包括但不限于脑血管疾病例如脑卒中和脑梗塞(例如脑血栓形成、脑动脉栓塞、脑腔隙梗塞、无症状脑梗塞)；因大脑内出血或蛛网膜下出血引起的血管痉挛；脑血管性痴呆；神经元疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s chorea)、痴呆、皮克病(Pick disease)、脊髓小脑变性、舞蹈病、AIDS脑病、肝性脑病、肌萎缩性侧索硬化、抗癌药物诱发的外周神经病、糖尿病性神经病、外伤性神经疾病和多发性硬化；脑水肿、高血钠性脑病和脑瘤；局部缺血疾病例如血管疾病引起的脑缺血、一过性缺血发作(TIA)、可逆性缺血性神经障碍(RIND)、由偏头痛或可卡因滥用引起的脑血管缺血、脑缺血(包括癫痫症或癫痫性精神病症状)、外科手术期间的脑缺血(缺血组织损伤)、头部损伤引起的脑缺血、低血压、低氧血症或呼吸困难引起的脑缺血和心搏停止引起的脑缺血；炎性脑病例如慢性复发性多发性硬化、脑脊髓炎、脑膜炎、创伤性脑损伤；新生儿窒息和这些疾病的继发性并发症。
按照本发明，本文使用的化合物对恢复脑血管内皮细胞的屏障功能，尤其是血脑屏障的屏障功能有显著效果，因此也用于保护脑血管内皮细胞。
本发明的药物组合物还含有其它药理成分，只要它们不与本发明目的相冲突。
本发明的制剂可含有单一活性成分或者两种或多种活性成分的组合。多种活性成分的组合方面，考虑它们的治疗效果和安全性，可适当增加或减少它们各自的用量。
此外，本发明的制剂可含有其它药理活性成分，只要它们不与本发明的目的相冲突。
将参照下面的实施例详细说明本发明，但是这并不限制本发明的范围。
实施例1 <方法> 将四周龄大的雄性ddY小鼠放入动物室的铝笼内至少7天，动物室控制在温度(24±3℃)、相对湿度(55±10％)、换气速率(～12次/小时)和光照-黑暗周期(日光灯照明8:00-20:00)的情况下。允许动物任意食用颗粒食物和饮用水瓶中的自来水。本研究中使用一般体征无异常的健康动物。
将11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1(下文亦称“化合物A”)溶于溶媒(含0.01％聚山梨酯80和0.5％乙醇的生理盐水)中，经皮下给予动物。按相同的方式给予对照组等量溶媒。
给药后30分钟，动物断头处死，测量喘气动作的持续时间。
<结果> 如表1所示，10μg/kg、30μg/kg、100μg/kg和300μg/kg的化合物A使断头后喘气动作的持续时间呈剂量依赖性延长。结果表明，化合物A具有神经保护活性，因此化合物A可用于治疗局部缺血疾病。
表1.化合物A对小鼠断头后喘气动作持续时间的影响 s.c.皮下，**p<0.01，*p<0.05(与溶媒处理对照组相比(Dunnett多重比较检验))。
实施例2 <方法> 将四周龄大的雄性ddY小鼠放入动物室的铝笼内至少7天，动物室控制在温度(24±3℃)、相对湿度(55±10％)、换气速率(～12次/小时)和光照-黑暗周期(日光灯照明8:00-20:00)的情况下。允许动物任意食用颗粒食物和饮用水瓶中的自来水。本研究中使用一般体征无异常的健康动物。使用前，将动物禁食20小时或更久，但可任意饮水。
将化合物A和11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1甲酯(下文亦称“化合物B”)溶于溶媒(含0.01％聚山梨酯80和0.5％乙醇的生理盐水)中，经口服给予动物。按相同的方式给予对照组等量溶媒。
给药后30分钟，动物断头处死，测量喘气动作的持续时间。
<结果> 如表2所示，按100μg/kg、300μg/kg和1000μg/kg口服给予化合物A和化合物B使断头后喘气动作的持续时间呈剂量依赖性延长。结果表明，通过口服给药，化合物A和化合物B具有神经保护活性，因此化合物A和化合物B可用于治疗局部缺血疾病。
表2. 口服给予化合物A和化合物B对小鼠断头后喘气动作持续时间的影响 p.o.口服，**p<0.01，*p<0.05(与溶媒处理对照组相比(Dunnett多重比较检验))。
实施例3 <方法> 将四周龄大的雄性ddY小鼠放入动物室的铝笼内至少7天，动物室控制在温度(24±3℃)、相对湿度(55±10％)、换气速率(～12次/小时)和光照-黑暗周期(日光灯照明8:00-20:00)的情况下。允许动物任意食用颗粒食物和饮用水瓶中的自来水。本研究中使用一般体征无异常的健康动物。
将11-脱氧-13，14-二氢-16，16-二氟-PGE1(下文亦称“化合物C”)溶于溶媒(含0.01％聚山梨酯80和0.5％乙醇的生理盐水)中，经皮下给予动物。按相同的方式给予对照组等量溶媒。
给药后30分钟，动物断头处死，测量喘气动作的持续时间。
<结果> 如表3所示，300μg/kg的化合物C显著延长断头后喘气动作的持续时间。结果表明，化合物C具有神经保护活性。
表3.化合物C对小鼠断头后喘气动作持续时间的影响 s.c.皮下，**与溶媒处理对照组相比p<0.01。
实施例4 <方法> 将七周龄大的CrjCD(SD)雄性大鼠放入动物室的聚甲基戊烯笼内至少6天，将动物室控制在室温(22-26℃)、相对湿度(47-60％)、换气速率(10-20次/小时)和光照-黑暗周期(照明7:00-19:00)的情况下。允许动物任意食用颗粒食物和饮用水瓶中的自来水。本研究中使用经认定健康状况良好的动物。
通过吸入2％异氟烷和N2O∶O2(＝7∶3)的混合气体使大鼠麻醉，使之仰卧位固定，通过吸入上述混合气体以维持麻醉状态。在外科手术期间，用温度传感器监测动物的直肠温度。当观测到体温下降时，便使用白炽灯使温度维持在37℃左右。使右颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉暴露以闭塞大脑中动脉(下文亦称MCA)。右颈总动脉和颈外动脉用缝线(5-0)结扎，将19mm长、预涂有硅氧烷的一段4-0号尼龙缝线通过颈外动脉和颈内动脉的分叉插入MCA内使MCA闭塞。MCA闭塞后2小时，拆除缝线，MCA的血流量得到恢复。
将化合物A溶于溶媒(含1％聚山梨酯80的生理盐水)，按2ml/kg的体积，在MCA闭塞再灌注后立即及MCA闭塞再灌注后30分钟后于静脉内给予动物。按相同的方式给予对照组等体积的溶媒。
在MCA闭塞24小时后，动物断头处死，立即分离出脑。用组织切片机(Micro-3D；The Mickle Laboratory Engineering Co.，Ltd.)，连续切成厚度为2mm的脑切片。按照Paxinos和Watson脑图谱，将脑组织切片定位在包括前囟前4mm、前囟前2mm、前囟、前囟后2mm、前囟后4mm和前囟后6mm的冠状平面。脑切片在1％TTC溶液中染色，并拍照。用图解分析法(Adobe PhotoshopTM，3.0版J；AdobeSystems Incorporated，Color Count 0.3b；K&M Software Corporation)对照片进行分析，测量梗塞面积。根据这些结果，用下列公式计算梗塞体积(前囟前4mm至前囟后6mm)。
V＝2(a+b)/2+2(b+c)/2+2(c+d)/2+2(d+e)/2+2(e+f)/2＝a+2(b+c+d+e)+f V梗塞体积 a前囟前4mm横切片的梗塞面积 b前囟前2mm横切片的梗塞面积 c前囟横切片的梗塞面积 d前囟后2mm横切片的梗塞面积 e前囟后4mm横切片的梗塞面积 f前囟后6mm横切片的梗塞面积 <结果> 如表4所示，与溶媒组相比，0.05mg/kg和0.5mg/kg的化合物A以剂量依赖性的方式，显著减少脑缺血后大脑的梗塞体积。结果表明，化合物A可用于治疗脑血管疾病，例如脑梗塞。
表4. 化合物A在大鼠一过性局灶性脑缺血后对大脑梗塞体积的影响 在MCA闭塞后24小时摘出脑。每个数值都表示10只大鼠的平均值±S.E.。MCA闭塞再灌注后立即和MCA闭塞再灌注后30分钟于静脉给予化合物。*P<0.05，**P<0.01；溶媒组和化合物A组有显著性差异(Dunnett多重比较检验)。
实施例5 <方法> 通过大鼠基底神经节鹅膏蕈氨酸的两侧损害建立阿尔茨海默病模型动物。简单地讲，将大鼠用戊巴比妥钠麻醉，放在小型动物立体定位仪上。通过注射泵和不锈钢套管(外径0.5mm)，按0.1μl/分钟的速率将5μg/0.5μl的鹅膏蕈氨酸经两侧输注到基底神经节中。立体定位坐标如下从前囟后-0.8mm，从中线两侧2.6mm和从头骨表面纵深7.4mm。假手术组的动物只接受麻醉。在余下的研究中，依然将动物放入在可任意进食和饮水的笼内。
手术后14天经口服给予模型动物化合物A。给予对照组相同量的溶媒。
进行Morris水迷宫试验(Morris water maze test)以评价试验化合物的作用。水迷宫是一个圆形水池(漆成灰色，直径1.48m，高0.33m)。水池中的水温保持在17-18℃。在进行水迷宫试验时，将直径为12cm的一个平台放入水池中四个位置之一(第4区)2cm的水面下，距墙边约38cm。水池旁装有一支电灯泡，提示迷宫的外部。动物在开始给予化合物A或溶媒后10天起，每天接受2次试验。训练大鼠找出隐藏的逃逸平台，这个平台在整个试验中都保持在固定位置。试验最多持续90秒。记录找到沉在水下平台的潜伏期，用来衡量任务的完成。动物用这种方法试验4天(共计8次试验)，然后在第5天接受探测。探测时，从水池中移开平台，然后将动物放入与本应摆放平台所在象限相对的象限中。试验长度为90秒，90秒后将大鼠从水池抓出。记录大鼠在训练象限(第4区)，也就是在之前摆放平台的位置寻找平台时所用的时间，用作记忆指标。
<结果> 如表5和表6所示，溶媒组显示，空间认知严重受损。用化合物A治疗则使学习和记忆的缺陷发生明显好转。这些结果提示化合物A可用于治疗神经元疾病，例如阿尔茨海默病。
表5.Morris水迷宫学习试验中化合物A对目标潜伏期的影响 ##与假手术组相比p<0.01，**与溶媒组相比p<0.01。
表6. Morris水迷宫学习试验中，化合物A对在之前平台摆放位置象限(第4区)中所用时间的影响 ##与假手术组相比p<0.01，*与溶媒组相比p<0.05。
实施例6 <方法> 使人血管内皮细胞培养物生长至汇合，如通过跨内皮细胞电阻(TEER)所测。细胞培养物然后在氮气氛下孵育，使之缺氧30分钟。细胞最后再用0.1％DMSO处理或者用5nM化合物A与0.1％DMSO处理。
<结果> 所图1所示，DMSO处理的细胞显示TEER的恢复非常小。化合物A处理的细胞则显示TEER立即恢复。
结果表明，经化合物A处理后，TEER(衡量内皮细胞屏障功能)快速从损害中恢复。
实施例7 <方法> 使人微血管内皮细胞(成人)(HMVEC-AD)生长至汇合。然后，细胞用氮气氛处理30分钟，再回复到正常氧环境中。用萤光素-萤光素酶实验系统(ATPlite，Perkin Elmer)，在规定时间点监测ATP水平。
<结果> 如图2所示，当细胞暴露在氮气氛下30分钟，ATP水平下降。与仅用0.01％DMSO处理的细胞相比，5nM化合物A处理细胞中的ATP水平恢复得更快。
结果表明，化合物A可用于治疗中枢神经系统疾病。
合成实施例1 16，16-二氯-PGA1苄酯(2)的合成
将16，16-二氟-PGE1苄酯(1)(457.8mg，0.95mmol)溶于乙酸(13.7ml，0.24mol)中，溶液在80℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温。将10ml甲苯加入到溶液中，减压浓缩。这一操作重复5次以除去乙酸。残余物用硅胶柱色谱法纯化(硅胶FL60D(70g)，FujiSilysia，己烷/乙酸乙酯(2∶1))，得到化合物(2)，为黄色油状物。产量391.6mg(88.9％)。
11-脱氧-13，14-二氢-16，16-二氟-PGE1(3)的合成 在室温、大气压下，在10％钯-碳(57.4mg，用50％(重量/重量)的水湿润)存在时，使16，16-二氟-PGA1苄酯(化合物(2))(382.5mg，0.83mmol)在乙酸乙酯(10ml)中氢化2小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，然后减压浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱法纯化(硅胶BW-300SP(50g，用50％(重量/重量)的水湿润)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(1∶1))，得到粗制的化合物(3)(298.5mg，95.7％)。
粗制的化合物(3)与其它许多粗制化合物混合在一起。因此，将总共约350mg粗制的化合物用制备型HPLC纯化(YMC-Pack D-SIL-5-06 20×250mm，己烷/2-丙醇/乙酸(250∶5∶1)，20ml/分钟)，得到化合物(3)，为无色油状物。产量297.3mg(HPLC纯化回收率83.5％)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ 0.94(3H，t，J＝7.1Hz)，1.22-2.29(28H，m)，2.34(2H，t，J＝7.3Hz)，3.65-3.81(1H，m) 13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ 13.70，22.40，23.25，24.32，26.28，26.63)，27.18，27.58，28.49，29.09，30.39，31.77(t，J＝24.4Hz)，33.67，37.63，41.05，54.76，72.73(t，J＝29.0Hz)，124.09(t，J＝244.3Hz)，179.07，220.79. 合成实施例2
按照合成实施例1中描述的类似方法，通过上述两步反应，得到11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1异丙酯(化合物(6))，为无色油状物。产量0.285g(第一步96.2％，第二步97.6％，HPLC纯化回收率81.0％)。化合物(6)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)分别如图3和图4所示。
合成实施例3
按照合成实施例1中描述的类似方法，得到2-脱羧-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1异丙酯(化合物(9))，为无色油状物。产量0.402g(第一步94.9％，第二步92.2％，HPLC纯化回收率83.1％)。化合物(9)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)分别如图5和图6所示。
合成实施例4
按照合成实施例1中描述的类似方法，得到2-脱羧-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1(化合物(12))，为无色油状物。产量0.696g(第一步95.6％，第二步99.3％，HPLC纯化回收率87.4％)。化合物(12)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)分别如图7和图8所示。
合成实施例5
按照合成实施例1中描述的类似方法，得到11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-甲基-PGE1异丙酯(化合物(15))，为无色油状物。产量0.271g(第一步91.4％，第二步97.3％，HPLC纯化回收率79.0％)。化合物(15)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)分别如图9和图10所示。
合成实施例6
按照合成实施例1中描述的类似方法，得到11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-甲基-PGE1(化合物(18))，为无色油状物。产量0.637g(第一步93.3％，第二步96.6％，HPLC纯化回收率73.9％)。化合物(18)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)分别如图11和图12表示。
合成实施例7
按照合成实施例1中描述的类似方法，得到11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-乙基-PGE1(化合物(21))，为无色油状物。产量0.401g(第一步90.6％，第二步92.7％，HPLC纯化回收率29.2％)。化合物(21)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)分别如图13和图14表示。
合成实施例8
用重氮甲烷使化合物(22)酯化，得到11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1甲酯(化合物(23))，为无色油状物。产量0.860g(72.9％，硅胶柱色谱法纯化后)。化合物(23)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)如图1 5和图16所示。
合成实施例9
将化合物(24)(0.67g，1.66mmol)溶于DMF(13ml)中，加入K2CO3(460.1mg，3.33mmol)和2-碘丙烷(831μl，8.32mmol)。溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用冰冷却，加入水(10ml)和盐水，用乙酸乙酯(30ml)萃取。有机层用盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(硅胶FL60D(50g)，FujiSilysia，己烷/乙酸乙酯(5∶1))，得到粗制的11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-乙基-PGE1异丙酯(化合物(25))(0.70g，94.6％)。粗制的化合物(25)用制备型HPLC纯化，得到化合物(25)，为无色油状物。产量245.8mg(35.1％)。化合物(25)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)分别如图17和图18所示。
合成实施例10

将化合物(26)(8.71g，20.2mmol)溶于1，2-二氯乙烷(70ml)中，加入1，1’-硫羰基二咪唑(5.41g，30.3mmol)。溶液在70℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(硅胶BW-300SP(650g)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(1∶1))，得到化合物(27)，为浅黄色油状物(10.61g，97.0％)。
将Bu3SnH(11.21g，38.5mmol)溶于甲苯(224ml)中，通过加热回流。在回流温度下，70分钟内，将化合物(27)(10.41g，19.2mmol)的甲苯(208ml)溶液滴加到反应混合物中。然后，将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，得到粗制的化合物(28)，为浅黄色油状物。
将粗制的化合物(28)(19.2mmol)溶于THF(52ml)中，在10分钟内，滴加TBAF溶液(1.0M的THF，38.5ml，38.5mmol)。1小时后，向溶液中滴加TBAF溶液(1.0M的THF，19.2ml，19.2mmol)。共搅拌3.5小时后，减压浓缩反应混合物。残余物用硅胶柱色谱法纯化(硅胶BW-300SP(1,000g)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(1∶1))，得到化合物(29)，为黄色油状物(4.01g，69.3％)。
经Swern氧化并引入ω链，由化合物(29)得到化合物(31)。
在10％钯-碳存在时，使化合物(31)(807.4mg，1.88mmol)在乙酸乙酯(8ml)中于室温氢化2小时。使反应混合物通过硅藻土垫过滤，减压浓缩滤液，得到粗制的化合物(32)，为浅褐色油状物。
将粗制的化合物(32)(1.88mmol)溶于EtOH(8ml)中。在室温下，10分钟内，向溶液中滴加1N NaOH溶液(7.4ml，7.4mol)。反应混合物在室温下搅拌10小时，然后用冰冷却。向反应混合物中滴加1N HCl(7.1ml)，调节pH至约3-4。然后，反应混合物用TBME(30ml)萃取。有机层用水(10ml)和盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(硅胶含15％水的FL-60D(80g)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(2∶1))，得到化合物(33)，为浅黄色油状物(481.4mg，68.8％)。
按照合成实施例9描述的类似方法，由化合物(33)得到11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGF1α异丙酯(化合物(34))，为无色油状物。产量166.6mg(反应步骤91.9％HPLC纯化回收率55.4％)。化合物(34)的1H-NMR(200MHz，CDCl3)和13C-NMR(50MHz，CDCl3)分别如图19和图20所示。
权利要求
1.11-脱氧-前列腺素化合物在制备用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的组合物中的用途，所述组合物包含有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。
2.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是由以下通式(I)表示的化合物
其中L和N为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，其中五元环可任选含有至少一个双键；
A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃，所述脂族烃是未取代的或被以下基团取代卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R0为饱和或不饱和的低级或中级脂族烃残基，所述残基是未取代的或被以下基团取代卤素、氧代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；低级烷氧基；低级烷酰氧基；环(低级)烷基；环(低级)烷氧基；芳基；芳氧基；杂环基；杂环氧基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代。
3.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-前列腺素化合物。
4.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-15-酮基-前列腺素化合物。
5.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-16-一卤代-前列腺素化合物或11-脱氧-16-二卤代-前列腺素化合物。
6.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-16-一卤代-前列腺素化合物或11-脱氧-13，14-二氢-16-二卤代-前列腺素化合物。
7.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-15-酮基-16-一卤代-前列腺素化合物或11-脱氧-15-酮基-16-二卤代-前列腺素化合物。
8.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16-一卤代-前列腺素化合物或11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16-二卤代-前列腺素化合物。
9.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16-一氟-前列腺素化合物或11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16-二氟-前列腺素化合物。
10.权利要求1的用途，其中所述11-脱氧-前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16-一卤代-前列腺素E或F化合物或者11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16-二卤代-前列腺素E或F化合物。
11.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16-一氟-前列腺素E或F化合物或者11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16-二氟-前列腺素E或F化合物。
12.权利要求1的用途，其中所述前列腺素化合物是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-前列腺素E1化合物。
13.权利要求1-12中任一项的用途，其中所述中枢神经系统疾病是脑血管疾病。
14.一种用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的组合物，所述组合物包含有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。
15.一种用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的方法，该方法包括给予有需要的受治疗者有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。
16.11-脱氧-前列腺素化合物在制备用于保护哺乳动物受治疗者脑血管内皮细胞的组合物中的用途，所述组合物包含有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。
17.权利要求16的用途，其中所述脑血管内皮细胞是血脑屏障的内皮细胞。
18.一种由下式(IV)表示的化合物
其中L为氢、羟基、卤素、低级烷基、羟基(低级)烷基、低级烷酰氧基或氧代基，其中五元环可任选含有至少一个双键；
A为-CH3、-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；
B为单键、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-CH2-或-CH2-C≡C-；
Z为
或
其中R4和R5为氢、羟基、卤素、低级烷基、低级烷氧基或羟基(低级)烷基，其中R4和R5不同时为羟基和低级烷氧基；或
X1′和X2′是相同或不同的卤原子；
R1为饱和或不饱和的二价低级或中级脂族烃，该脂族烃是未取代的或被以下基团取代卤素、烷基、羟基、氧代基、芳基或杂环基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
R2为单键或低级亚烷基；
R2为低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰氧基、环(低级)烷基、环(低级)烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基，且脂族烃中至少一个碳原子任选被氧、氮或硫取代；
前提条件是所述化合物不是11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1。
19.权利要求18的化合物，所述化合物选自11-脱氧-13，14-二氢-16，16-二氟-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1异丙酯、2-脱羧-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1异丙酯、2-脱羧-2-(2-羧乙基)-11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-甲基-PGE1异丙酯、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-甲基-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-乙基-PGE1、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1甲酯、11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20-乙基-PGE1异丙酯和11-脱氧-13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGF1α异丙酯。
全文摘要
本发明提供用于治疗哺乳动物受治疗者中枢神经系统疾病的方法和组合物，该方法包括给予有需要的受治疗者有效量的11-脱氧-前列腺素化合物。本发明还提供新的11-脱氧-前列腺素化合物。
文档编号A61K31/5575GK101146541SQ20068000942
公开日2008年3月19日 申请日期2006年1月26日 优先权日2005年1月27日
发明者上野隆司 申请人:苏坎波公司