使用氧化氮的血管内、组织间隙或器官内的医疗介入装置及其制造方法

专利名称：使用氧化氮的血管内、组织间隙或器官内的医疗介入装置及其制造方法
技术领域：
本发明总的来说涉及医疗装置领域，包括氧化氮(NO)的使用。更具体的， 本发明涉及血管内、组织间隙、或器官内的医疗介入装置，以及该装置的制造 方法，其中用到氧化氮(NO)。
背景技术：
在医疗领域，许多医疗装置被插入、植入或附着在哺乳动物体上，例如人 体上。这些装置被用于达到不同的医疗目的，例如闭合伤口或手术创伤，通过 导管从例如器官内如胸膜、膀胱、内耳或血管系统等中导出各种体液，以及注 射药剂、药物、盐水等。某些医疗装置仅与哺乳动物身体发生简单接触，例如 结肠造口术袋等，或用于监控血压、血液气体等。当这些医疗装置被插入、植 入或附着在哺乳动物体上时，发生感染的危险大大增加。导管是柔软的橡胶或塑料管，可被插入到身体的不同部分，提供液体流动 或其它医疗装置的通道。导管可例如在尿道切除术后或肺部外科手术后用于将 废弃的液体从体内排出。导尿管，例如福利管或球囊导管被插入到膀胱中排尿。由于导尿管能留在 膀胱中一段之间，其又被称为留置导管。在导管一段的球囊中盛满无菌水或空 气置于膀胱内，以将导管固定于其中。在导管留置的一段时间内，许多副作用， 如细菌感染、发烧、尿脓毒病等均可发生。存在于导管周围的细菌也可是结石 形成的细菌，其可导致导管的堵塞。这些情况目前都是用抗生素进行处理，但 众所周知用抗生素处理可导致对抗生素的细菌的抗药性，其会在感染时导致严 重的并发症。静脉内导管被插入到静脉血管中以助于重复注射、输液、输血和釆血。静 脉内导管包括中央静脉导管(CVC)，周边静脉导管(PVC),和皮下静脉口(SVP)。同样，这类导管也可导致感染，而当今用抗生素处理这种感染会导致上述的副作用。然而，对这种感染的抑制非常重要，否则将发生局部或系统的 感染并发症，包括局部感染、感染性血栓性静脉炎、心内膜炎和其它转移性的 感染，例如肺脓肿、脑脓肿、骨髓炎和眼内炎。现有技术的静脉内导管所带来的其它问题是由于导管内血液凝集所导致的 导管堵塞。因此，现有技术的静脉内导管必须在每次注射、输液、输血和采血 前后用盐水冲洗，以保证输液或注射的顺畅。对于封闭伤口或手术创伤而言，缝线和钉子是用于内部或外部伤口的最常 见的医疗装置。这些钉子和缝线使皮肤或组织的边缘保持封闭。这些钉子和缝线必须在使用14天后移除，否则它们将引发并发症，例如感染。当今主要是用抗生素治疗感染，当会产生上述的副作用。氧化氮(NO)是参与许多细胞功能的非常活泼的分子。实际上，氧化氮在 免疫系统中起重要作用，并由巨噬细胞用作效应分子以保护自身不受多种病原 体例如真菌、病毒、细菌等以及常规微生物入侵的破坏。由于NO能抑制血小 板活化或聚集，并且NO能够在移植部位减轻发炎过程，因此NO能够在一定 程度上促进愈合。另外，还已知NO具有抗病原体的性能，特别是具有抗病毒的效果，此外， 由于在适当的治疗浓度下NO具有细胞毒性和细胞生长抑制性，因此其还具有 抗癌效果，即除了其它效果以外，其还具有破坏瘤和杀菌的效果。例如，NO 对来自白血病或者淋巴瘤患者的人类血液恶性细胞具有细胞毒性，从而即使当 细胞对常规抗癌药物产生抗药性时，NO也可用作治疗这类血液病的化疗药物。 本发明利用NO的这种抗病原体和抗肿瘤并用于美容目的，且不会产生负面效 果。然而，由于NO的半衰期很短，因此至今为止仍很难将NO用于治疗滤过 性病毒、细菌、病毒、真菌或酵母菌引起的感染。这是因为NO在高浓度下是 有毒的，并且用于身体的量太大时会产生副作用。NO实际上还是一种血液扩张剂，当太大量的NO被引入体内时时会引起心血管系统的崩溃。另一方面，NO —旦释放，其半衰期非常短，只有几分之 一秒到几秒。因此，由NO短的半衰期和毒性对施用造成的限制就成为NO在 抗病治疗和抗癌治疗领域中应用的两个限制因素。近年来，对那些在与水接触时能够释放出氧化氮来的聚合物进行了研究。 这些聚合物例如可以是聚环亚胺烷(polyalkyleneimines),如L-PEI (线性聚 乙烯亚胺)和B-PEI (支链聚乙烯亚胺)，这类聚合物的优点是在释放了氧化氣 后与天然产品具有生物相容性。美国专利US5，770,645中给出了另 一类NO洗脱聚合物，其中，该聚合物 在每1200原子质量单元的聚合物中至少派生出一个-NOx基，其中的x为1或 2。其中一例是S-亚硝酰基(S-nitrosylated)的聚合物，其由聚硫醇盐的聚合物(polythiolated polymer )与亚硝酰基(nitrosylating )制剂在适于亚硝酰化(nitrosylate )自由的硫醇基的条件下经反应制得。Akron大学开发出了 NO释放L-PEI分子，其能纳米纺到那些永久性植入 体内的医用装置，如移植物的表面，显示出康复过程的明显改善，并且在植入 这些装置时减少了炎症的发生。在美国专利US6， 737， 447中公开了一种用于 医用装置的涂层，其釆用线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁(diazeniumdiolate) 的纳米纤维来输送氧化氮。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁能够以可控的方 式将氧化氮(NO)输送到组织和器官中从而有助于康复过程，并能防止对组织 的损伤。然而，在美国专利US6， 737， 447中"可控的"仅仅是在一段时间内氧 化氮从涂层中可控地释放出来。因此，在US6， 737， 447中"可控"的意思不同 于本发明"调节"的意思。在本发明中"调节"是指能够改变氧化氮的释放从 而获得不同的释放曲线。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁的电纺纳米纤维将用于美容目的治疗水 平的NO输送到医用装置周围的组织，同时将装置特性的改变减到最小。纳米 涂层，由于其尺寸小并且单位质量纳米纤维的表面积大，因此能够在将装置特
性的改变减到最小的同时提供更大的单位质量的表面积。US 2001/041184披露了能够持续释放氧化氮的生物相容的金属医疗装置。 这些金属装置用含有完全亲核残基的化合物，如氨基官能化的硅烷进行了硅烷 化处理。该工艺中的一预备步骤是将亲核残基结合到金属表面，从而仅在金属 装置上产生了 US 2001/041184的涂层。另外，根据US 2001/041184，从装置中 释放出氧化氮不受任何调节。US 2004/0131753披露了用于医疗装置的涂层，该涂层使用L-PEI的纳米纤 维输送NO。但不清楚US 2004/0131753中氧化氮的释放是如何开始的。事实上， US 2004/0131753强调指出了该涂层是不溶于水的。这可解释为NO的释放是用 非水以外的其它物质引起。另夕卜，US 2004/0131753中从涂层中释放出氧化氮不 受任何调节。WO 02/17880描述了水凝胶释放或产生氧化氮。该水凝胶可制成膜、涂层 或微粒，其可涂在医疗装置如支架(stents )、人造血管和导管上。因此，根据 WO 02/17880,从水凝胶中释放出氧化氮不受任何调节。US 2004/0259840披露了氧化氮释放脂质分子。这些脂质可结合到聚合物基 质中。是这些脂质分子而不是聚合物基质释放出氧化氮。另外，根据US 2004/0259840 ，从脂质中释放氧化氮不受任何调节。US 6, 261, 594披露了壳聚糖基的氧化氮供体组合物，其包含改进的壳聚糖 聚合物用于伤口包扎。根据US 6， 261, 594，从组合物中释放氧化氮不受任何调 节。但是，上述披露的内容均未提及如何对现有技术的医疗装置进行改进，以 及利用NO来防止感染和获得抗血栓形成效果。因此，需要提供一种改进的更 有益的血管内、组织间隙或器官内的医疗介入装置及其制造方法，这将有益于 防止感染、促进伤口愈合，以及获得抗感染、抗菌、抗炎、抗血栓形成，和/ 或抗病毒的效果。 发明内容因此，通过提供本发明权利要求中用于防止感染以及获得抗血栓形成效果 的医疗装置及其制备方法和氧化氣的应用，本发明更适合用于减轻、缓减或消 除以上提及的现有技术中的一个或多个不足和缺点，并且解决上述提及的问题。根据本发明的 一个方面，提供了防止感染以及获得抗血栓形成效果的医疗 装置。该装置包含氧化氮(NO)洗脱聚合物，其靠近哺乳动物组织和体液的区 域，这样治疗量的氧化氮可从所述氧化氮洗脱聚合物释放到所述区域。根据本发明的另一方面，提供了该医疗装置的制造方法，其中，利用该方 法制造的医疗装置具有防止感染以及获得抗血栓形成效果。该方法包括选择多 个氧化氮洗脱聚合物颗粒，例如纳米纤维、纤维、纳米粒子或微球，并将所述 氧化氮释放颗粒展开到所述医疗装置上。本发明相对于现有技术至少具有以下优点其提供了靶向暴露于NO的医 疗装置，从而可防止感染并获得抗血栓形成效果，且可同时获得抗病毒、抗炎 症和抗微生物的治疗。


以下参照附图并结合本发明下面实施例的说明，本发明的这些以及其它方 面、特征和优点将会更加清楚，其中-.图l是本发明实施方式的导管的示意图；图2示出了氧化氮洗脱聚合物以及载体材料的两种不同混合物的两种不同 的释放效果的曲线。
具体实施方式
以下主要描述本发明应用于血管内、组织间隙或器官内的医疗装置时的实 施方式，该装置靶向暴露于NO,从而可防止感染并获得抗血栓形成效果，且 同时提供抗病毒、抗炎症和抗微生物的治疗。对于氧化氮(一氧化氮，NO)来说，其生理和药理作用吸引了广泛的关注，
并对它们进行了研究。NO是以精氨酸作为基质通过氧化氮合酶(NOS)合成而来。NOS分为组成酶cNOS和诱导酶iNOS，前者存在于正常状态的生命体 中，后者对应于一定的剌激而会大量产生。我们都知道，与cNOS产生的NO 的浓度相比，由iNOS所产生的NO的浓度要高出2到3个数量级，即iNOS会 产生非常大量的NO。在NO因iNOS而大量生成的情况下，我们知道NO会与活性氧反应从而 对外来的微生物和癌细胞攻击，但其也会引起炎症和组织损伤。另一方面，在 NO因cNOS而少量生成的情况下， 一般认为NO会通过循环GMP ( cGMP ) 而对生命体形成各种保护作用，如血管扩张、促进血液循环、抗血小板凝聚、 抗菌、抗癌、加速消化道的吸收、调节肾功能、促进神经传递、促进勃起(生 育)、促进学习、增进食欲等。迄今为止，人们一直在对NOS酶活性的抑制剂 进行检验以用于防止炎症和组织损伤，这一点应归因于生命体中大量出现的 NO。然而，人们一直没有从通过促进NOS的酶活性而适量产生NO从而展现 出对生命体的各种保护作用出发，来对NOS (特别是cNOS)酶活性(或显量) 的促进进行检验。近年来，研究一直针对的是那些在与水接触时能够释放出氧化氮的聚合物。 这类聚合物例如可以是聚环亚胺烷，如L-PEI (线性聚乙烯亚胺)和B-PEI (支链聚乙烯亚胺)，这类聚合物的优点是具有生物相容性。其另一个优点是在 释放出NO后不会产生导致不期望的负面效果的次级产物。根据本发明的聚合物可通过电纺、空气纺、气纺、湿式纺、干式纺、熔融 纺或者是凝胶纺制造。电纺是使悬浮的聚合物带电的一种工艺。在特征的电压 下，响应于所加电压与喷嘴所带电荷相互作用所产生的张力， 一股细的喷射而 出的聚合物会从表面释放出来。这种方法会产生一束聚合物纤维，如纳米纤维。 这种聚合物纤维可喷射到待处理处理的表面上。此外，美国专利US6,382，526、 US 6， 520， 425和US 6， 695， 992公开了用 来生产这类聚合物纤维的方法和装置。这些技术通常是基于可形成纤维的液体 和/或溶液的气流纺，在纤维成形工业中也叫做空气纺。
美国专利US5，770，645中给出了另一类NO洗脱聚合物，其中，该聚合物 在每1200原子质量单元的聚合物中至少派生出一个-NOx基，其中的x为l或 2。其中一例是S-亚硝酰基的聚合物，其由聚硫醇盐的聚合物与亚硝酰基制剂 在适于亚硝酰化自由的硫醇基的条件下经反应制得。Akron大学开发出了 NO释放L-PEI分子，其能纳米纺到那些永久性植入 体内的医用装置，如移植物的表面，显示出对复过程的明显改善，并且在植入 这些装置时减少了炎症的发生。在美国专利US 6, 737, 447中公开了 一种用于医 用装置的涂层，其釆用线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁的纳米纤维来输送氧 化氮。线性聚(乙烯亚胺)-二醇二氮烯翁能够以可控的方式释放出氧化氮(NO)。然而，在美国专利US6， 737,447中"可控的"仅仅是在一段时间内氧化 氮从涂层中可控地释放出来，也即氧化氮不是一次释放完。因此，在US6，737， 447中"可控"的意思不同于本发明"调节"的意思。在本发明中"调节或可 控"是指能够改变氧化氮的释放从而获得不同的释放曲线。包括O-亚硝酰基的聚合物也有可能是一种氧化氮洗脱聚合物。因此，在本 发明的一种实施方式中，氧化氮洗脱聚合物包括二醇二氮烯翁基、S-亚硝酰基 和O-亚硝酰基，或者是它们的组合。在本发明的另一种实施方式中，所述氧化氮洗脱聚合物是一种聚(烷基亚胺)-二醇二氮烯翁，如L-PEI-NO (线性聚(乙烯亚胺)二醇二氮烯翁)，这里所述氧化氮洗脱聚合物通过二醇二氮烯翁基携载氧化氮，并且其在布置上能够将氧化氮释放到治疗部位。其它一些合适的氧化氮洗脱聚合物的例子均选自于下面的材料氨基纤维素、氨基右旋糖酐(dextrans)、壳聚糖、氨化壳聚糖、聚乙烯亚胺、PEI纤维 素、聚丙烯亚胺、聚丁烯亚胺、聚亚安酯、poly(buthanediol spermate)、聚(碳 酸亚氨)、多肽、羧甲基纤维素(CMC)、聚苯乙烯、聚氯乙烯以及聚二甲基硅 氧烷，或者是它们的组合，上述聚合物接枝到惰性主链上，如多聚糖主链或者 是纤维素的主链上。在本发明的另一个实施方式中，该氧化氮洗脱聚合物可以是O-衍生的聚
物。这类聚合物通常需要酶的反应才能释放出氧化氮。换句话说，那些适用作氧化氮洗脱聚合物是那些含有二级胺基(-N-H)的 聚合物，如L-PEI,或者是含有二级胺基(=N-H)作为侧基(pendant)的聚合物，如氨基纤维素。该氧化氮洗脱聚合物可如前所述包括仲胺，其或者是在主链中或者是作为 侧链。这样能得到更好的氧化氮洗脱聚合物。该仲胺应带有很强的负电荷从而 更易于负载上氧化氮。如果仲胺旁边有一个配位体，如在氮原子旁边的一个原 子如碳原子上，其比氮(N)具有更高的电负性，那么就很难使聚合物负载上 氧化氮。另一方面，如果仲胺旁边有一个正电配位体，例如在氮原子旁边的一 个原子如碳原子上，那么胺的电负性会增加，从而能够增加氧化氮洗脱聚合物 负载氧化氮的能力。在本发明的一实施方式中，该氧化氮聚合物可由盐来稳定。由于氧化氮释 放族如二醇二氮烯翁族，通常带负电，因此正的反离子如阳离子可用来稳定氧 化氮释放。该阳离子例如可选自于下面这一组离子 一种选自于周期表中族1 或族2的阳离子，如Na+、 K+、 Li+、 Be2+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+，和/或Sr2+。 同一种氧化氮洗脱聚合物的不同盐具有不同的特性。因此，可出于不同的目的 而选择出合适的盐(或阳离子)。阳离子稳定聚合物例如可以是L-PEI-NO-Na, 如用钠稳定的L-PEI 二醇二氮烯翁，以及L-PEI-NO-Ca,即用钙稳定的L-PEI 二 醇二氮烯翁。本发明的另一实施方式包括将氧化氮洗脱聚合物或者是氧化氮洗脱聚合 物与载体材料的混合物与吸收剂进行混合。该实施方式的优点是氧化氮的释 放更快，这是因为聚合物，或者是聚合物的混合物，通过吸收剂能够更快地吸 收活化流体如水或体液。在一示例中，将80% (w/w)的吸收剂与氧化氮洗脱 聚合物或者是氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物进行混合，在另一个实施 例中，将10到50% (w/w)的吸收剂与氧化氮洗脱聚合物或者是氧化氮洗脱聚 合物与载体材料的混合物进行混合。由于氧化氮的释放是由质子供体如水活化的，因此其优点就是能将氧化 洗脱聚合物或者是氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物与所述质子供体保持 接触。如果在释放期间需要对氧化氮的释放进行指示，那么系统最好能够使质 子供体与氧化氮洗脱聚合物或者是氧化氮洗脱聚合物与载体材料的混合物保持接触。因此，在本发明的另一个实施方式中，氧化氮的释放可通过吸收剂的加 入来调节。其中的吸收剂吸收质子供体，如水，并使质子供体与氧化氮洗脱聚 合物在释放期间始终保持紧密接触。所述吸收剂可选自下面的一组材料聚丙 烯酸酯、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素、微晶纤维素、棉、和淀粉。该吸收剂还 可用作填充剂。此时，所述填充剂可使氧化氮洗脱聚合物或者是所述氧化氮洗 脱聚合物与载体材料的混合物具有的所需的紋理。如图1，在实施方式中的装置的一个实施例是导管的形式，该导管适合用 于从例如胸膜、膀胱、血液系统、耳等中导出各种不同的体液，以及注射药剂、 药物和盐水等。本发明的导管的芯材料可以是任何适宜的现有技术中的材料，例如聚乙烯、 聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚安酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸、淀粉、纤维素、 聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、可生物降解的聚合物、棉、乳胶、硅酮、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)、聚丙烯酸酯、聚烯烃、聚苯乙烯、橡胶， 和/或它们的任意组合。然后，在所述芯材料的表面涂布本发明的NO洗脱聚合物。这可通过电纺、 空气纺、气纺、湿式纺、干式纺、熔融纺以及凝胶纺所述NO洗脱聚合物到所 述芯材料上而实现。在本发明的另一实施方式中，本发明的NO洗脱聚合物被结合到芯材料中。 该实施方式的优点是更容易使NO洗脱聚合物呈现在导管面对体液，如血液的 表面，从而获得导管的该侧获得抗血栓形成的效果。这可在模塑所述导管之前将本发明的NO洗脱聚合物的纤维、纳米颗粒或 微球结合到芯材料中实现。
这些纤维、纳米颗粒、或微球可由本发明中涉及的NO-洗脱聚合物制成，例如聚环亚胺烷，如L-PEI (线性聚乙烯亚胺)和B-PEI (支链聚乙烯亚胺)， 这类聚合物的优点是在释放出NO后具有生物相容性。它们也可以封装到以任何适当载体材料形成的胶囊中，这些载体材料如可 以是聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚安酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸、 淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙 烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基 聚合物、凝胶、可生物降解的聚合物、棉、乳胶，或者是它们的任意组合。当 需要调节NO释放时，进行上述这种封装。在本发明的叙述中，术语"封装，，意指将氧化氮洗脱聚合物固定在三维基 质中，例如泡沬、膜、无纺垫或纳米纤维或纤维、其它的能够固定NO洗脱聚 合物的材料中，或者将氧化氮洗脱聚合物封装到任何适合的材料中。在控制和调节氧化氮从氧化氮洗脱聚合物中的释放有三个重要的因素如 何使质子供体，如水或体液与氧化氮洗脱聚合物，如二醇二氮稀翁 (diazoliumdiolate )组快速地进行接触；氧化氮洗脱聚合物周围的酸度；以及 氧化氮洗脱聚合物周围的环境温度(高温有利于氧化氮的释放)。在本发明的一个实施例中，氧化氮洗脱聚合物如L-PEI-NO与载体聚合物 混合从而降低或延长氧化氮释放的速度。此外，在另一实施例中，该氧化氮洗 脱聚合物还可与多种载体聚合物混合，由此将释放或释放调节得正好适于特定 的需要。这种需要例如可以是当氧化氮洗脱聚合物的周围是憎水时其慢速释 放的第一时间段；以及当氧化氮洗脱聚合物的周围变成亲水时的快速释放的第 二时间段。这一点例如可利用能生物降解的聚合物来实现，由此在第一时间段 获得低速的释放，之后当憎水聚合物溶解时，由亲水聚合物提供快速释放的氧 化氮。这样，釆用更为憎水的载体聚合物会得到更慢释放的氧化氮，因为活化 质子供体如水或体液会以更慢的速度穿透载体聚合物。另一方面，亲水聚合物 的作用正好相反。亲水聚合物的一个例子是聚环氧乙烷，憎水聚合物的一个例 子就是聚苯乙烯。这些载体聚合物可与氧化氮洗脱聚合物混合，然后电纺成合
适的纤维。本领域技术人员均知道其它可实现同样的功能的聚合物。图2展示了两种不同聚合物混合物的两条释放曲线(NO浓度与时间)； 一条是在酸性环 境下混合有亲水载体聚合物的氧化氮洗脱聚合物(A),另--条是在中性环境下 混合有憎水载体聚合物的氧化氮洗脱聚合物(B)。在一实施方式中，该载体聚合物由另一种具有憎水或亲水特性的材料来代 替。因此，术语"载体材料"在本文应理解为包括载体聚合物以及其它具有亲 水或厌水特性的材料。在本发明的另一实施方式中，由氧化氮洗脱聚合物如L-PEI-NO释放氧化 氮的操作会受到质子存在的影响。这就意味着环境的酸性越强，氧化氮释放得 越快。用酸性流体如抗坏血酸溶液活化氧化氮洗脱聚合物，或者是氧化氮洗脱 聚合物与载体材料的混合物可以加速氧化氮的释放。上述的载体聚合物和载体材料除了能够调节氧化氮的释放之外还能影响到 其它的特性。其中一例就是机械特性。对于载体聚合物或载体材料来说，在本发明的所有实施例中，NO洗脱聚 合物均能结合到这些材料中，或者与它们纺在一起，或者纺到这些材料的表面 上。其中的纺包括电纺、气纺、湿式纺、干式纺、熔融纺以及凝胶纺。这样， 就能制造出聚合物混合物纤维，该纤维中包括有氧化氮洗脱聚合物和载体聚合 物，或者是载体材料，其具有预先确定的氧化氮的释放特性。这些特性可根据 不同的应用进行调整，从而具有不同的释放曲线。在另一实施方式中，氧化氮洗脱聚合物，例如粉末、纳米颗粒或微球可结 合到泡沬中。该泡沬可具有开放的单元结构，其有利于将质子供体传输给氧化 氮洗脱聚合物。该泡沬可以是由任何适合的聚合物制成，例如聚乙烯、聚丙烯、 聚丙烯腈、聚亚安酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂 肪酸酯、聚酯、聚已内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚 酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、可生物降 解的聚合物、棉、聚烯烃、乳胶，或者是它们的任意组合。该装置被用于如尿道、血流、胸膜、咽、气管等处。
当使用该装置时，NO的释放始于包含本发明的NO洗脱聚合物的装置与 哺乳动物身体附近组织中的湿气或水接触时。当NO洗脱聚合物在使用区域释放出NO时，所述使用区域即获得治疗效 果，从而产生抗菌、抗炎、抗血栓形成和抗病毒的效果。在本发明的另一实施方式中，增加的血液灌注和血管舒张当与其它活性成 分相结合时，能增进效果。因此，NO和其它活性成分的协同效果也包含在本 发明的范围中。Seldinger技术也被称为经皮血管导流术(catherization )，是一种用于经皮 的对动脉系统的刺穿和导流方法。该方法是以瑞典放射学家Sven-Ivar Seldinger 命名。该方法是基于在局部麻醉和小面积皮肤切开后，使用薄壁的针，(例如 1.0到1.2mm外径的有或无心轴)刺穿动脉。针以约45度的角度进入到动脉里。 在除去心轴后，将针抽回，待见到脉动的回流。然后一具有柔软肩部的导线(通 常是一 J-导线)插入到血管中。在人工挤压下，将针取出，进而导管通过导线 引导而进入到动脉中，并固定在理想的位置。然后抽回导线，并检查导管的回 流，以及仔细用盐水润洗。Seldinger技术包括以下步骤l)用薄壁的经皮进入 针刺穿血管，如动脉，2)移除心轴，导线通过进入针的腔而有部分长度进入到 血管中，3)抽出所述针，4)可选择地用解剖刀扩充刺穿部位，5)例如通过扭 转运动，导管通过导线而进入血管，6)在导管归位后，移除导线，至此，导管 可以使用了。相同的技术也可用于对其它的管状结构进行导流，例如对胆管、肾脏的收 集洗脱以及脓肿排出等。根据本发明的介入装置的 一些实施方式，用于Seldinger技术的导管中掺入 了这里描述的NO洗脱聚合物。在本发明的实施方式中，所述装置可选自由以下组成的组venflones;导 管，例如导尿管、中央静脉导管(CVC)，周边静脉导管(PVC)，和皮下静脉 口 (SVP);引流管，例如用于胸膜的引流管和其它伤口的引流管；用于监控血 压和/或血气的装置；以及静脉内敷料(intravenous dressings )。 当所述装置是导尿管的形式时，所述导尿管具有抗菌、抗炎、抗血栓形成 和抗病毒的效果。因此，导尿管可置于体内相当长一段时间，同时克服现有技 术中的绝大多数的负面作用，例如来自细菌的感染、发烧、尿脓毒病，和/或细 菌性结石的生成。另外，还消除了用抗生素进行治疗的需要。当所述装置是venflone、中央静脉导管、周边静脉导管、和皮下静脉口的 形式时，所述装置具有抗菌、抗炎、抗血栓形成和抗病毒的效果。因此，所述 装置可置于体内相当长一段时间，同时克服现有技术中的绝大多数的负面作用， 例如来自细菌的感染、发烧、尿脓毒病，和/或细菌性结石的生成。因此，没有 必要按现有技术那样在每次注射、输液、输血和釆血前后用盐水冲洗，以保证 输液或注射的顺畅。当所述装置是引流管的形式时，所述引流管具有抗菌、抗炎、抗血栓形成 和抗病毒的效果。因此，引流管可置于体内相当长一段时间，同时克服现有技 术中的绝大多数的负面作用，例如来自细菌的感染、和由于引流管内血液凝集 所导致的引流管的堵塞。当所述装置是用于监控血压和/或血气的装置时，所述装置具有抗菌、抗炎、 抗血栓形成和抗病毒的效果。因此，所述装置可置于体内相当长一段时间，同 时克服现有技术中的绝大多数的负面作用，例如来自细菌的感染、和由于导管 内血液凝集所导致的装置堵塞。在其它的实施方式中，装置为缝线或钉子的形式。本发明的锋线或钉子具 有抗菌、抗炎、抗血栓形成和抗病毒的效果。因此，所述缝线或钉子可置于体 内相当长一段时间，同时克服现有技术中的绝大多数的负面作用，例如来自细 菌的感染。因此，本发明的锋线或钉子不用像现有技术中那样在使用后14天内 从体内除去。由于本发明的锋线或钉子具有抗炎效果，因此大大减小了用抗生 素进行治疗的需要。当所述装置为静脉内敷料的形式时，围绕在静脉内导管周围的区域提供了 抗菌、抗炎、抗血栓形成和抗病毒的效果。该实施方式具有的优点是对高度暴 露于感染材料的区域得到了保护。
在本发明的所有实施例中，该NO洗脱聚合物均能结合到这些装置中，或 者与它们纺在一起，或者纺到它们的表面上。优选的，上述实施方式应用再有NO的L-PEI材料。当本发明所有实施方 式的装置与哺乳动物周围组织的湿气和/或水接触时，即可获得NO释放的活化。在另一实施方式中，这些纤维、纳米颗粒或微球可结合到可溶解的薄膜中， 该薄膜在本发明装置的内侧离解，从而当可溶解的薄膜与哺乳动物周围组织的 湿气或水分接触时，NO释放到相关的部位处。在本发明的另一个实施方式中，所述装置只允许NO朝一个方向释放。在 这类实施方式中，本发明装置的一侧对NO具有不透性。这一点可通过在套体/ 壳体或带子/涂层的一侧加上一种不透NO的材料来实现。这类材料可从下面的 一组材料中选取，其包括通常的塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚安 酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚 已内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、聚 丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、胶体、可生物降解的聚合 物、棉、和乳胶，或者是它们的组合物。本实施方式制造起来也非常容易，因 为NO洗脱聚合物如L-PEI纳米纤维可电纺或气喷纺到套体外壳如上述的塑料、 胶体或棉的表面。这可在包装、运输以及在使用之前对NO洗脱聚合物进行保 护，防止其受到外界的影响，如机械的(聚合物的磨损)、化学的(在使用前湿 气使装置失效)等的影响。在本发明的另一个实施方式中，NO释放装置用作药物释放片的强化剂， 即，该装置还包括其它的辅助制剂，例如药物，维生素，烟碱，硝化甘油，双 氯芬酸等。该实施方式提供的装置的优点是将有益的两种治疗组合在一项治疗 中。因此，当NO从装置中释放出来时，通过该装置可获得协同效果。NO具 有血管扩张的作用。血管扩张后的组织更容易接受某些药物，因此更容易由药 物制剂进行治疗，且NO除此之外还具有消炎、抗菌、抗血栓、抗病毒等效果。 因此，能够得到意外的治疗效果。
导管通常是通过挤出制造的。当制造本发明的导管和venflone时，NO洗 脱聚合物可结合到聚合物共混体中进行挤出。该制造工艺使得导管和venflone 具有向液体、体液中由所述导管/venflone洗脱出NO的能力。在本发明的另一制造方法中，导管和venflone是经过两步制造而成的。在 第一步中，导管/venflone被挤出。在第二步中，通过电纺、空气纺、气纺、湿 式纺、干式纺、熔融纺或凝胶纺而将NO洗脱聚合物覆盖在导管/venflone的内 外表面上。该装置从所述洗脱聚合物中洗脱出的治疗剂量的氧化氮(NO)在0.001到 5000ppm之间,例如0.01到3000ppm,例如O.l到1000ppm，例如1，2，3，4, 5， 6， 7, 8, 9， 10, 11， 12, 13, 14， 15, 16， 17， 18， 19， 20, 21， 22， 23, 24, 25， 26, 27, 28， 29, 30， 31, 32， 33, 34， 35， 36， 37, 38， 39， 40, 41， 42， 43, 44， 45， 46， 47, 48， 49, 50, 51， 52， 53， 54, 55, 56, 57， 58, 59, 60, 61， 62, 63， 64, 65, 66, 67， 68, 69, 70, 71, 72, 73， 74， 75, 76， 77， 78, 79, 80, 81, 82， 83, 84， 85, 86, 87， 88， 89， 90 91, 92, 93, 94, 95, 96， 97， 98,99,或100ppm。浓度随测量的处所而改变。如果是在靠近实际的NO洗脱 聚合物的地方测量，则浓度可高达数千ppm,如果浓度是在组织内部测量，则 通常非常地低，例如在1到1000ppm之间。本发明的装置中的NO洗脱聚合物可与银结合，如经水活化的银。将银结 合到本发明的装置中能额外增进康复过程。优选的，优选的，该银是以银离子 的形式从装置中释放出来。将银结合到装置中具有许多优点。其中一个优点是 银能使装置自身免受细菌或病毒的影响，同时氧化氮洗脱聚合物将治疗剂量的 氧化氮释放到目标部位处。本发明的装置例如可通过下面的方法制造由L-PEI或者是其它包括有 L-PEI的聚合物或与L-PEI组合的聚合物经电纺而成。在L-PEI上施加特征电压， L-PEI精细喷出形成一東L-PEI聚合物纤维。聚合物纤维的喷射可朝着需处理 的表面进行。需处理的表面例如可以是任何一种适于本装置的材料。然后将 L-PEI的电纺纤维附着到所述材料上，并在本发明装置上形成一L-PEI涂层/层。当然还能将其它的NO洗脱聚合物根据上述实施方式电纺到本发明的装置200680009570.0说明书第16/16页上，这些依然在本发明的构思范围之内。在一实施方式中，本发明的NO洗脱聚合物还可通过电纺而获得纯的NO 洗脱聚合物纤维。将NO洗脱聚合物与其它合适的一种或多种聚合物一同电纺也在本发明的构思范围之内。将所述NO洗脱聚合物在装置上进行气流纺、空气纺、湿式纺、干式纺、 熔融纺以及凝胶纺也在本发明的保护范围之内。本发明的制造方法的优点是NO洗脱聚合物纤维与需要处理的部位的接触 面积更大，对NO洗脱聚合物的利用更为有效，并且装置的制造成本更为低廉。本发明可以任何适合的形式实施。本发明的实施方式的部件和构件可釆用 任意一种合适的方式在物理上、功能上以及逻辑上实现。实际上，该功能可实 现于一个单元中，多个单元中或者是作为其它功能单元的一部分。尽管本发明是参照特定的实施方式进行的描述，但本领域技术人员均清楚 这些实施方式并非形成限定。此外，本发明的保护范围仅由其权利要求来限定。 同时，上述特定实施例之外的其它实施例同样可能落在权利要求的保护范围之 内。在权利要求中，术语"包括/包含"并不排除其它部件或步骤的存在。此外， 尽管是单独列出，但也可实现多个装置、部件或方法步骤。此外，尽管不同的 权利要求中包括有不同的特征，但这些特征也可组合起来，不同权利要求中包 括的内容并不意味着特征的组合不可能和/或不好。此外，单项引用并不排除多 项引用。术语"一"、"第一"、"第二"等并不排除多个的情况。权利要求中的 附图标记仅用来澄清实施例，其不构成对权利要求的任何限定。2权利要求
1、一种血管内、组织间隙或器官内的医疗介入装置，其能防止感染和/或获得抗血栓形成，其中，所述装置包含氧化氮(NO)洗脱聚合物，其释放出治疗剂量的氧化氮(NO)，且当所述聚合物在使用中释放出氧化氮(NO)时，所述装置使哺乳动物的组织的临近区域暴露于所述氧化氮；其特征在于所述氧化氮(NO)洗脱聚合物结合在载体材料中，这样所述载体材料在使用中调节和控制氧化氮(NO)的所述治疗剂量的释放。
2、 根据权利要求1所述的医疗装置，其中，所述氧化氮(NO)洗脱聚合 物包含二醇二氮烯翁基、S-亚硝酰基和O-亚硝酰基，或者是它们的任意组合。
3、 根据权利要求l或2所述的医疗装置，其中，所述氧化氮(NO)洗脱 聚合物是L-PEI (线性聚乙烯亚胺)，该聚合物通过所述二醇二氮烯翁基、S-亚 硝酰基或O-亚硝酰基、或它们的任意组合携载氧化氮(NO)，并向临近的哺乳 动物组织释放出氧化氣(NO)。
4、 根据权利要求1的装置，其中，所述氧化氮洗脱聚合物选自包含以下材 料的组氨基纤维素、氨基右旋糖酐、壳聚糖、氨化壳聚糖、聚乙烯亚胺、PEI 纤维素、聚丙烯亚胺、聚丁烯亚胺、聚亚安酯、poly(buthanediol spermate)、聚(碳酸亚氨)、多肽、羧甲基纤维素(CMC)、聚苯乙烯、聚氯乙烯以及聚二甲 基硅氧烷，或者是它们的任意组合，上述聚合物接枝到惰性主链上，如多聚糖 主链或者是纤维素的主链上。
5、 根据权利要求l所述的医疗装置，其选自由以下组成的组venflones; 导管，包括导尿管、中央静脉导管(CVC),周边静脉导管(PVC),和皮下静 脉口 (SVP);引流管，包括用于胸膜的引流管和其它伤口或器官的引流管；用于监控血压和/或血气的装置；用于结肠造口术带的垫圈；用于咽和气管的管； 以及静脉内敷料。
6、 根据权利要求5所述的医疗装置，包括所述NO洗脱聚合物与芯材料的 混合，所述芯材料如聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚安酯、聚乙烯醋酸纤维 素、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、凝胶、可生物降解的聚合物、棉、乳胶、硅酮、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(ABS)、聚丙烯酸酯、聚烯烃、聚苯乙烯、橡胶，和/或它们的任意组合。
7、 根据权利要求l所述的装置，其中，所述装置当遇到湿气或水时，发生 部分解离。
8、 根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述装置包含银，以用 于对所述哺乳动物组织进行治疗。
9、 根据前述权利要求中任一项所述的装置，其中，包含所述聚合物的装置 的形式为纤维、纳米颗粒或微球。
10、 根据权利要求9所述的装置，其中，所述纳米颗粒或微球结合到，优 选封装到选自以下一组材料，该组材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚 亚安酯、聚乙烯醋酸纤维素、聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、 聚已内酯多元醇、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、 聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、蛋白质基聚合物、胶体、可生物降解的聚 合物、棉、和乳胶，或者是它们的任意组合。
11、 根据权利要求l所述的装置，其中，所述载体材料选自以下一组材料， 该组材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯腈、聚亚安酯、聚乙烯醋酸纤维素、 聚乳酸、淀粉、纤维素、聚羟基脂肪酸酯、聚酯、聚已内酯多元醇、聚乙烯醇、 聚苯乙烯、聚醚、聚碳酸酯、聚酰胺、聚烯烃、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、 蛋白质基聚合物、胶体、可生物降解的聚合物、棉、和乳胶，或者是它们的任 意组合。
12、 根据权利要求1所述的装置，其中，所述氧化氮洗脱聚合物在其主链 上包含仲胺，或该仲胺作为侧链。
13、 根据权利要求12所述的装置，其中，所述正电配位体位于仲胺的临近原子上。
14、 根据权利要求1或11所述的装置，包含吸收剂。
15、 根据权利要求14所述的装置，其中，所述吸收剂选自以下一组材料， 该组材料包括聚丙烯酸酯、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素(CMC)、微晶纤维 素、棉、或淀粉，或它们的任意组合。
16、 根据权利要求l， 11,或14所述的装置，包含阳离子，所述阳离子稳 定氧化氮洗脱聚合物。
17、 根据权利要求16所述的装置，其中，所述阳离子以下一组阳离子，该 组阳离子包括Na+、 K+、 Li+、 Be2+、 Ca2+、 Mg2+、 Ba2+，和/或Sr2+,或它们 的任意组合。
18、 一种制造根据权利要求1所述的装置的方法，该装置是血管内、组织 间隙或器官内的医疗介入装置，其能预防感染和/或获得抗血栓形成，该制造方 法包括选择氧化氮(NO)洗脱聚合物，在用于所述预防感染和/或获得抗血栓形 成时释放出治疗剂量的氧化氮(NO);选择载体材料，该载体材料用于调节和控制所述治疗剂量的氧化氮(NO) 的释放；将NO-洗脱聚合物和所述载体材料结合到氧化氮(NO)洗脱材料中，使得 所述载体材料在该装置投入使用时调节和控制所述释放出治疗剂量的氧化氮 (NO)，并使得所述氧化氮洗脱材料具有适当的形式，或作为涂层涂布在载体上，以 形成所述装置的至少一部分，这样，当所述NO-洗脱聚合物在使用中释放出氧 化氮(NO)时，所述装置就将临近所述装置的部位暴露于所述氧化氮。
19、 根据权利要求18所述的制造方法，其中，所述展开包括对NO-洗脱聚 合物进行电纺、空气纺、气纺、湿式纺、干式纺、熔融纺或者是凝胶纺。
20. 根据权利要求18或19所述的制造方法，其中，所述选择所述氧化氮 (NO)洗脱聚合物包括选择多个氧化氮(NO)洗脱聚合物颗粒，优选为纳米纤维、纳米颗粒或微球。
21. 根据权利要求18或19所述的制造方法，其中，所述将NO-洗脱聚合 物结合到所述载体中包括将所述NO-洗脱聚合物结合到所述载体材料中，将所 述NO-洗脱聚合物和所述载体材料纺在一起，或将所述NO-洗脱聚合物纺在所 述载体材料上，以使所述装置的氧化氮具有预先确定的释放特性。
22. 根据权利要求18所述的制造方法，进一步包括在所述装置中掺入银。
23. 氧化氮(NO)洗脱聚合物在制造权利要求1的血管内、组织间隙或器官 内的医疗介入装置中的应用，其巾，所述氧化氮加载到所述装置中，当用于临近的哺乳动物组织时，该装置从 所述洗脱聚合物中释放出治疗剂量的氧化氮(NO)。
24. 根据权利要求23所述的应用，其中，所述治疗剂量是0.001到5000ppm, 例如0.01到3000 ppm，例如0.1到1000 ppm,例如1, 2， 3， 4， 5, 6, 7, 8, 9， 10, 11， 12, 13, 14， 15, 16， 17， 18, 19, 20， 21， 22, 23， 24, 25, 26, 27， 28, 29, 30， 31， 32， 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39， 40, 41, 42, 43， 44， 45, 46, 47, 48， 49, 50, 51， 52， 53， 54， 55， 56, 57， 58, 59, 60, 61， 62, 63, 64, 65， 66， 67， 68， 69, 70, 71， 72, 73, 74, 75， 76， 77， 78， 79, 80, 81， 82, 83， 84, 85, 86, 87, 88， 89, 90 91, 92, 93, 94, 95， 96， 97, 98, 99,或100 ppm。
25. 使用血管内、组织间隙或器官内的医疗介入装置预防感染和/或获得抗 血栓形成效果的治疗方法，包括将权利要求1到17中任一项的血管内、组织间 隙或器官内的医疗介入装置配置在哺乳动物体内的部位，在使用该装置时，将 哺乳动物体组织的临近区域暴露于由所述装置的聚合物中释放出的氧化氮。
全文摘要
本发明提供了血管内、组织间隙或器官内的医疗介入装置以及该医疗装置的制造方法，以提供预防感染和获得抗血栓形成的效果。该装置包含氧化氮(NO)洗脱聚合物位于临近的哺乳动物组织，这样，其向所述哺乳动物组织释放出治疗剂量的氧化氮。该氧化氮(NO)洗脱聚合物结合在载体材料中，这样所述载体材料在使用中调节和控制氧化氮(NO)的所述治疗剂量的释放。另外，还披露了所述装置的制造方法。
文档编号A61L27/54GK101151055SQ200680009570
公开日2008年3月26日 申请日期2006年2月13日 优先权日2005年3月24日
发明者托尔·彼得斯 申请人:诺拉布斯有限公司