专利名称：含有吲唑衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有。引唑衍生物作为有效成分的^f见网膜神经细胞保护剂。
背景技术：
视网膜是由内界膜、神经纤维层、神经节细胞层、内丛状层、内 颗粒层、外丛状层、外颗粒层、外界膜、视细胞层及视网膜色素上皮层这样10层构成的、厚度为O.l ~ 0.5mm的组织，其中，存在视细胞、 双极细胞、神经节细胞、水平细胞、无长突细胞及苗勒细胞的视网膜 神经细胞群。视网膜神经细胞在将光刺激转化为电信号、传递给脑的视觉信息 的接受与传递中发挥重要作用。详细叙述该传递机制如下从眼睛进入的视觉信息被视细胞电信 号化，经由水平细胞、双极细胞及/或无长突细胞后，传递至神经节的牙见神经一皮传递至脑。如果该视网膜神经细胞因各种原因受到损害，则无法维持视网膜 神经细胞的恒常性(通过视网膜血流循环向视网膜神经细胞供给氧和 营养的功能等)，阻碍视觉信息向脑传递。例如，众所周知在视网膜 血管阻塞症、糖尿病性视网膜症、缺血性视神经症、青光眼、黄斑变 性症、视网膜色素变性症、Leber病等各种视网膜疾病中视网膜神经 细胞发生功能紊乱(非专利文献l)。最近，人们已经逐渐认识到视网膜缺血导致视网膜神经细胞死亡 是损害视网膜神经细胞的原因之一 ，关于视网膜缺血导致的视网膜神 经细月包死亡，才艮道了下述内容
1 )视网膜缺血导致视网膜神经细胞死亡的机制与脑缺血时的脑神经细力包死亡的才几制相类似；2) 短期的视网膜缺血选择性地损伤视网膜内层(内丛状层)；3) 视网膜缺血时能确认谷氨酸的过剩游离；4) 通过将谷氨酸等兴奋性氨基酸注射入玻璃体内引起视网膜神 经细力包死亡；5) 视网膜的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的过剩 刺激促进钙(Ca)流入细胞内，结果通过一氧化氮(NO)的诱导引 发细胞损伤等(专利文献l、非专利文献2)。根据上述内容，认为谷氨酸神经毒性抑制药、NMDA受体阻断药、 NO合成抑制药等药物对由视网膜神经细胞损伤引起的眼疾病的治疗 是有用的，现在，正在进行各种研究。例如，专利文献2公开了含有作为(3阻断药之一的尼普洛尔 (nipradilol) 为有效成分的一见网膜神经细月包^f呆护剂；专利文献3/>开 了含有白细胞介素1受体拮抗蛋白为有效成分的视神经节细胞保护剂；专利文献4公开了含有盐酸溴莫尼定等od受体阻断药为有效成分 的视神经节细胞保护剂；非专利文献3公开了作为前列腺素衍生物之 一的拉坦前列素(latanoprost)的神经细胞保护作用等。另 一方面，专利文献5中作为Rho激酶抑制剂公开了巧l唑衍生物。 但是，该文献中完全没有记载。引唑衍生物的视网膜神经细胞保护 作用。专利文献l:特开2003 - 146904号公报 专利文献2:特开2001 - 072591号公报 专利文献3:国际公开第Ol/ 056606号说明书 专利文献4:国际公开第03 / 004058号说明书 专利文献5:国际^/^开W02005 / 035506号说明书 非专利文献l: Brain Res Bull.， 62(6), 447-453(2004) 非专利文献2: Nature Rev.， 2, 448 — 459(2003) 非专利文献3: Experimental Eye Res.， 72， 479 — 486(2001)
发明内容发现吲唑衍生物的新医药用途是非常有趣的课题。本发明人等为找出吲唑衍生物的新医药用途而进行了深入研究，结果发现吲唑衍生物在大鼠胎儿视网膜神经细胞中抑制谷氨酸诱发的视网膜神经细胞死亡，即，吲唑衍生物直接作用于视网膜神经细胞，显示视网膜神经细胞保护作用，从而完成了本发明。本发明的"吲唑衍生物"是指下述通式(1)表示的化合物或其盐，本发明为含有该化合物或其盐作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂。<formula>formula see original document page 7</formula>[环X表示苯环或吡，定环； R^和R^目同或不同，表示氢原子或烷基； R'和I^可以 一起形成环烷烃环；W表示羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、烷基氨基、芳基氨基、 硝基、氰基或单环式杂环；上述定义的苯环、吡啶环、环烷烃环、芳氧基、环烷基、芳基氨 基或单环式杂环的环部分可以具有选自卣原子、烷氧基和烷基中的l 个或多个基团作为取代基，另外，上述定义的烷基、烷氧基或烷基氨 基的烷基部分可以具有选自囟原子和烷氧基中的1个或多个基团作为 耳又代基。以下相同。]以下，详细说明本说明书中定义的各环、原子或基团。 "环烷烃环"是指碳原子数为3 8个的环烷烃环。作为具体例， 可以举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等。"单环式杂环"是指在环内具有选自氮原子、氧原子及硫原子中 的l个或多个杂原子、碳原子数为2~ 6个的饱和或不饱和的单环式杂 环。
作为"饱和的单环式杂环"的具体例，可以举出环内具有氮原子 的吡咯烷、吡唑烷、。米唑烷、三唑烷、哌。定、六氢口达。秦、六氢嘧口定、
哌嗪、高哌啶、高哌嗪等；环内具有氧原子的四氢呋喃、四氢吡喃等； 环内具有硫原子的四氢噻吩、四氢噻喃；环内具有氮原子和氧原子的 0唑烷、异(]唑烷、吗啉等；环内具有氮原子和硫原子的噻唑烷、异 p塞唑烷、硫代吗啉等。
作为"不饱和的单环式杂环，，的具体例，可以举出环内具有氮原 子的二氢吡咯、p比咯、二氢吡唑、p比唾、二氢咪唑、咪唑、二氢三唑、 三唑、四氢吡。定、二氩吡。定、口比。定、四氩。达。秦、二氩。达。秦、p达，秦、四 氢嘧啶、二氢嘧，定、嘧啶、四氢吡。秦、二氢吡。秦、吡。秦等；环内具有 氧原子的二氢呋喃、呋喃、二氢吡喃、吡喃等；环内具有硫原子的二 氢漆吩、嚷吩、二氢虔喃、。塞喃等；环内具有氮原子和氧原子的二氢 噁唑、噁唑、二氢异噁唑、异噁唑、二氢噁。秦、噁。秦等；环内具有氮 原子和硫原子的二氢噻唑、噻唑、二氢异噻唑、异噻唑、二氬噻嗪、 噻嗪等。
"卤原子"是指氟、氯、溴或碘。
"烷基"是指碳原子数为l 6个的直链或支链的烷基。作为具体 例，可以举出曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
"烷氧基"是指碳原子数为l 6个的直链或支链的烷氧基。作为 具体例，可以举出曱氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、 正己氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
"芳氧基"是指碳原子数为6 14个的单环式或2环式或3环式的 稠环式芳香族烃氧基。作为具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽氧 基、菲氧基等。
"环烷基"是指碳原子数为3 8个的环烷基。作为具体例，可以 举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
"烷基氨基"是指碳原子数为l ~ 12个的单或二烷基氨基。作为 具体例，可以举出曱基氨基、乙基氨基、乙基曱基氨基、二曱基氨基、
二乙基氨基、二己基氨基等。
"芳基氨基"是指碳原子数为6 28个的单或二芳基氨基。作为 具体例，可以举出苯基氨基、萘基氨基、甲基苯基氨基、乙基苯基氨 基、二苯基氨基等。
""l唑衍生物"具有"游离的羟基"、"游离的氨基"、"游离 的烷基氨基，，、"游离的芳基氨基"或"具有游离的氮原子的单环式 杂环，，作为取代基时，上述基团可以被保护基团保护。
"游离的羟基"的保护基团是指下述广泛用作"游离的羟基"的 保护基团的基团，所述基团为曱氧基甲基、苄基、三苯曱基、4-曱氧基苯基曱基、千氧基曱基、曱基、烯丙基等取代或无取代烷基或 无取代链烯基；3-溴四氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基等取代 或无取代杂环基；三氟乙酰基、乙酰基、4-氯苯曱酰基、苯甲酰基 等取代或无取代烷基羰基或取代或无取代芳基羰基；节氧基羰基、4 -曱氧基苄氧基羰基、9-芴基曱氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰 基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、 4-硝基苯氧基羰基、苯氧基羰基等取代或无取代烷氧基羰基、无取 代链烯基氧基羰基或取代或无取代芳氧基羰基；三甲基甲硅烷基、三 乙基甲硅烷基、三异丙基曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基 二苯基曱硅烷基等取代曱硅烷基等。
"游离的氨基"、"游离的烷基氨基"、"游离的芳基氨基"或 "具有游离的氮原子的单环式杂环"的保护基团是指下述广泛用作
"游离的氨基"、"游离的烷基氨基"、"游离的芳基氨基"或"具 有游离的氮原子的单环式杂环"的保护基团的基团，所述基团为千 基、三苯曱基、二苯基曱基、(4-曱氧基苯基)二苯基曱基、烯丙 基等取代烷基或无取代链烯基；氢羰基即曱酰基；三氯乙酰基、三氟 乙酰基、乙酰基、4-氯苯曱酰基、苯甲酰基、吡啶曱酰基(picolinoyl) 等取代或无取代烷基羰基、取代或无取代芳基羰基或无取代杂环羰 基；2, 2， 2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、 甲氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、3-硝基苯氧基羰基、
苯氧基羰基等取代或无取代烷氧基羰基或取代或无取代芳氧基羰基；
爷基磺酰基、曱苯基磺酰基、甲基磺酰基、4-氯苯基磺酰基、2, 4， 6-三曱基苯基磺酰基、苯基磺酰基等取代或无取代烷基磺酰基或取 代或无取代芳基磺酰基等。
另外，"口引唑衍生物，，的"p引唑环的氮原子"可以被保护基团保护。
吲唑环的氮原子的保护基团是指下述广泛用作"吲唑环的氮原 子"的保护基团的基团，所述基团为千基、三苯甲基、二苯基曱基、 (4 -甲氧基苯基)二苯基曱基、烯丙基等取代烷基或无取代链烯基； 氢羰基即甲酰基；三氯乙酰基、三氟乙酰基、乙酰基、4-氯苯曱酰 基、苯曱酰基、吡啶甲酰基等取代或无取代烷基羰基、取代或无取代 芳基羰基或无取代杂环羰基；2, 2, 2-三氯乙氧基羰基、苄氧基羰 基、二苯基曱氧基羰基、甲氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、 笨氧基羰基、3 -硝基苯氧基羰基等取代或无取代烷氧基羰基或取代 或无取代芳氧基羰基；千基磺酰基、曱苯基磺酰基、曱基磺酰基、4 -氯苯基磺酰基、2, 4， 6-三甲基苯基磺酰基、苯基磺酰基等取代 或无取代烷基磺酰基或取代或无取代芳基磺酰基；3 -溴四氢吡喃基、 四氢吡喃基、四氢呋喃基等取代或无取代杂环基等。
本发明中所说的"多个基团"的各个基团可以相同，也可以不同。 另外，本发明中所说的"基团，，也包含各原子或各环。此处，"多个" 是指具有取代的基团或环上能取代的最大数，优选表示2或3。
本发明中的"盐，，只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。 具体而言，可以与盐酸、氩溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机 酸形成盐；与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己 二酸、乳酸、曱磺酸、三氟曱磺酸、对甲苯磺酸等有机酸形成盐；与 锂、钠、钾等碱金属形成盐；与钩、镁等碱土类金属形成盐，与氨、 碘曱烷等形成季盐，上述盐也包含在本发明中。
"吲唑衍生物"存在几何异构体或光学异构体时，上述异构体也 包含在本发明的范围中。
"口引唑衍生物"可以为水合物或溶剂合物的形态。 并且，"P引唑衍生物"存在质子互变异构时，它们的互变异构体 也包含在本发明的范围中。
(a) 作为本发明优选的"吲唑衍生物"，可以举出通式(l)表 示的化合物中，各基团为如下所示的基团的化合物或其盐。
(al )环X表示苯环或吡啶环；及/或 (a2) !^和R"相同或不同，表示烷基；及/或 (a3)W表示烷氧基、环烷基、烷基氨基、硝基、氰基或单环式 杂环；及/或
(a4)上述(a3)定义的烷氧基的烷基部分可以被l个或多个面原 子取代。
即，该优选化合物为在通式(1 )表示的化合物中，由选自上述 (al) 、 (a2) 、 (a3)及(a4)中的l个或2个以上组合形成的化合
物或其盐。
(b) 作为本发明较优选的"p引唑衍生物"，可以举出通式(l) 表示的化合物中，各基团为如下所示的基团的化合物或其盐。
(bl )环X表示苯环或吡啶环；及/或 (b2) W和r2表示甲基；及/或
(b3)W表示曱氧基、二氟曱氧基、环丙基、二曱基氨基、硝基、 氰基、吡咯烷环或异噁唑环。
即，该较优选化合物为通式(1 )表示的化合物中，由选自上述 (bl ) 、 (b2)及(b3)中的1个或2个以上组合形成的化合物或其盐。
(c) 另外，更优选通式(1 )表示的化合物中，满足上述(a)或 (b)的特征，且环X取代在巧I唑环的5位的"口引唑衍生物"。
(d) 并且，特别优选通式(1)表示的化合物中，满足上述(c) 的特征，且环X与吲唑环键合的位置为1位时，以下通式(2)表示的 取代基取代在环X的4位的"吲唑衍生物"。
R、"
(2)
(e)作为本发明特别优选的"吲唑衍生物"的具体例，可以举出 以下的化合物或其盐。
.5— [4— ( l-氨基-1—甲基乙基)苯基]—4-硝'基—1H-吲口坐。
.5— [4— (1—氨基—1 —曱基乙基)苯基]—4 —二曱基氨基一 1H- 口引唑。
.5- [4- ( 1 -氨基-1 -曱基乙基)苯基]-4-(吡咯烷-1 -基)-1H - 口引唑。
.5- [4- ( 1 -氨基-1 -曱基乙基)苯基]-4-甲氧基-lH-
口引唑。
5— [4— (1—氨基—l一曱基乙基)苯基]—4一氰基—1H—吲
口坐o
.5— [5— ( 1 —氨基一 l一曱基乙基)p比。定—2 —基]—4 —二氟曱 氧基-1H- 口引唑。
5- [4- ( 1 -氨基-1 -曱基乙基)苯基]-4-(异噁唑-5 _基)-1H- 口引唑。
5— [5— ( 1 —氨基一 1 —曱基乙基)p比。定—2 —基]—4 —环丙基 -1H- 口引哇。
本发明的"视网膜神经细胞"是指参与视觉信号向脑传递的神经 细月包。具体而言，表示视细胞、水平细胞、双极细胞、视神经节细胞、 无长突细胞等。
本发明的"眼疾病"表示与视网膜神经细胞损伤或视网膜损伤相 关的眼疾病。具体而言，表示一见野异常、-阮网膜血管阻塞症、糖尿病 性视网膜症、缺血性视神经症、青光眼、黄斑变性症、视网膜色素变 性症、Leber病等，优选表示^L野异常、；现网膜血管阻塞症、糖尿病 性视网膜症、缺血性视神经症、黄斑变性症、视网膜色素变性症、Leber 病，本发明对上述疾病的预防或治疗是有用的。
本发明的"吲唑衍生物"可以根据国际公开WO2005 / 035506号 说明书(国际申请号PCT/JP2004/ 015663说明书)中记载的方法进
行制备。另外，本发明的"吲唑衍生物"的代表性的制备方法如下所示。 需要说明的是，"吲唑衍生物"的各个具体的制备方法在下述实施例 [制备例项]中进行详细i兌明。 合成路线l<formula>formula see original document page 13</formula>合成路线1或合成路线2:通过使化合物A和化合物B或使化合物C 和化合物D在有机溶剂中、金属催化剂及/或碱存在下进行偶联反应， 可以得到"吲唑衍生物"。上述制备方法中，为了方便制备，使用保护基团时，可以用常用 的方法除去该保护基团。环X及/或吲唑环的取代基可以在最初阶段预先导入所希望的取 代基，还可以在通过上述方法制备基本骨架后，使用氧化、还原、烷 基化、酯化、酰胺化、肟化、脱水反应、脱保护反应、乙酰基化、水 解、三氟甲磺酸酯化(triflate)、偶联反应、环化反应及/或组合上 述反应的常用的合成方法，在基本骨架上导入所希望的取代基。"口引唑衍生物"的合成中间体的制备方法在下述实施例[制备例 项]中详细4又述。本发明的"吲唑衍生物"可以经口给药，也可以非经口给药。作 为给药剂型，可以举出片剂、胶嚢剂、颗粒剂、散剂、注射剂、滴眼
剂等，也可以组合使用广泛采用的技术进行制剂化。例如，片剂、胶嚢剂、颗粒剂、散剂等口服制剂可以根据需要在 P引唑衍生物中组合乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸肝、 碳酸钙、磷酸氢钙等赋形剂、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石等润滑剂、淀 粉、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂、 羧曱基纤维素、低取代度羟丙基曱基纤维素、柠檬酸钙等崩解剂、羟 丙基曱基纤维素、聚乙二醇、硅树脂等包衣剂、对羟基苯曱酸乙酯、 卡醇等稳定剂、甜味料、酸味料、香料等矫味矫臭剂等进行制备。另外，注射剂、滴眼剂等非口服制剂可以根据需要在吲唑衍生物 中组合例如甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等等 渗剂、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、冰醋酸、S-氨基己酸、氨丁三醇等 缓冲剂、盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等pH调节剂、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚 乙二醇4000、精制大豆卵磷脂、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30) 二 醇等可溶化或分散剂、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素类 高分子、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等增稠剂、依地酸、依地酸钠等 稳定剂、常用的山梨酸、山梨酸钾、洁尔灭、苄乙铵、对羟基苯曱酸 曱酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等保存或防腐剂、氯丁醇、千醇、 利多卡因等无痛化剂进行制备。需要说明的是，为注射剂或滴眼剂时，pH优选设定在4.0 8.0的 范围内，另外，渗透压比优选设定在1.0附近。本发明涉及包括给与患者有效量的上述化合物或其盐的视网膜 神经细胞的保护方法、包括给与患者有效量的上述化合物或其盐的与 视网膜神经细胞损伤相关的疾病的予防或治疗方法、以及包括给与患 者有效量的上述化合物或其盐的视网膜神经细胞损伤的予防或治疗 方法。"吲唑衍生物"的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当选择 使用。例如，口服制剂通常可以一天l次或分数次给与O.Ol ~ 1000mg、 优选为1 ~ 100mg。
另外，滴眼剂通常1次或分数次给与浓度为0.0001 % ~ 10% (w/ v)、 <尤选0.01%~5% (w/v)的制剂。在下述药理试验项详细地说明本发明的效果，所述药理试验研究 了吲唑衍生物对使用大鼠胎儿视网膜神经细胞的谷氨酸诱发视网膜 神经细胞死亡的效果。结果为吲唑衍生物直接作用于视网膜神经细 胞，抑制谷氨酸诱发视网膜神经细胞死亡。即，。引唑衍生物具有视网膜神经细胞保护作用，对与视网膜神经 细胞损伤或视网膜损伤相关的眼疾病的预防或治疗是有用的。[图l ]是表示添加谷氨酸后的基剂添加组的生存率为100%时受 试化合物添加组的生存率比的图。
具体实施方式
以下给出本发明的"吲唑衍生物"(实施例l ~ 15 )及其合成中 间体(参考例1 27)的制备例、制剂例以及药理试验的结果。需要 说明的是，下述例子是为了更好地理解本发明，并没有限定本发明的 范围。另外，实施例的物性中的Rf值是使用薄层色谱仪(默克公司制， TLC薄层色谱硅胶60F254 (商品名))测定的值，只要没有特别的标 记，化学结构式中的Me表示甲基，Bn表示千基，Ac表示乙酰基，Boc 表示叔丁氧基羰基，Tf表示三氟曱磺酰基，TBS表示叔丁基二甲基甲 硅烷基，THP表示四氬吡喃基。[制备例](参考例l)1一溴—4— ( 1 _氰基—1 —曱基乙基)苯(参考化合物l-l)的合成
<formula>formula see original document page 15</formula>
在100g ( 51Ommo1) 4-溴苯基乙腈的1500ml N, N-二曱基曱
酰胺溶液中，边在氩气流下搅拌边在0。C下分次添加45g (llOOmmol) 氢化钠(60%矿物油分散物)。然后，在搅拌下，于0。C下滴加95ml (1500mmo1 )碘曱烷，在10。C下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液慢慢注入900g饱和氯化铵水溶液中，加 入500ml水后，用2000ml乙酸乙酯萃耳又。用饱和氯化钠水溶液洗涤有 机层，并用无水硫酸钠干燥后，通过减压浓缩，得到110g为棕色油状 物的标题化合物。(收率96 % )Rf值0.78(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质t普(Cl, m/z) :224，226(M++1)，11 NMR光谱(CDC1.' § ppm): 1.71(s,6， 1)，7.32 7.38(rn'2lf),7潜7,54(m,2H)以下，基于参考化合物l - l的制备方法，制备参考化合物1-2。 2 —溴—5- (1 —氰基—1—甲基乙基)。比卩定(参考4匕合物1一2)Rf值0.32(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V))质t普(CI， m/z) :225,227(Iv'r十l)IR光谱(KBr, cm〗:)2243iH-MMK光t普(CDC、， S卯in): U6(s，6H)，7.52(d,J=8.3Hz,lH)，7,67(dcUl=8. 3! I;U2:2.71 Iz,f〗),8.50(dj:2,7f te,lH)(参考例2)4- ( 1-氨基羰基-1 -曱基乙基)-1-溴苯(参考化合物2) 的合成在100g ( 450mmo1) 1 -溴-4- ( 1 -氰基-1 -曱基乙基)苯(参 考化合物l - 1 )的1000ml曱苯溶液中，边在氩气流下搅拌边在室温下 添加250g ( 1800mmo1)三曱基硅醇钾(纯度90% )，在加热回流条 件下搅拌4.5小时。
反应结束后，将反应溶液冷却至室温，滴加500ml水。将混合溶 液在室温下搅拌25分钟后，滤取生成的固体。通过用400ml水洗涤所 得的固体，得到99g为白色粉末的标题化合物。(收率92%) 熔点139-141°CRf值0.23(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质语(CI, m力)242,244(M+ + 1)'H—NMR光语(a)a'， 5卯m) :1.56(s,6H),5.^(bn;，lH)，5.52(bnaH)，7.25-7. 30(m,2H),7.46 7.51(m,2ff)(参考例3)5- ( 1 -氨基羰基-1 -曱基乙基)-2-溴吡啶(参考化合物3) 的合成于0。C下，在1.50g (6.66mmo1) 2-溴-5— (1-氰基-1 —曱基 乙基)吡啶(参考化合物1-2)的15ml二甲基亚砜溶液中加入9.60ml (93.3mmo1) 35 %过氧化氢水溶液和1.86g (13.5mmo1)碳酸钾，搅 拌15分钟。然后，离开冷却浴，在水浴下搅拌2小时。反应结束后，将反应溶液注入200ml水中，用500ml1， 2-二氯乙 烷萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸4美干 燥后，通过减压浓缩，得到1.63g为白色粉末的标题化合物。(收率定 量)Rf值0.17(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质谱(CI, m/z) :243,245(M+十l)、1 —rsTMR光t普(CEK^, 5 ppm): 1.61(s,6H)'5.36(brs'2H)，7.47(dcUl=8,3H2j2KK7卜化,lH)'7,59(dd'』l:8,3Hz,J2UHK,lH)3.42(ddJH.7HzJ2:0,7HzJH)(参考例4)1 -溴-4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基乙基)苯(参考化
合物4- 1 )的合成在99g (410mmol) 4- ( 1 -氨基羰基-1 -曱基乙基)-1 -溴苯 (参考化合物2)的1000ml ^又丁醇溶液中，边在氩气流下搅拌边在室 温下添加260g ( 600mmo1)[双(三氟乙酰氧基)碘]苯，在加热回 流条件下搅拌30分钟。然后，添加100ml ( 1200mmo1)吡啶，在加热回流条件下搅拌l小时。反应结束后，减压浓缩反应溶液，在所得的残渣中加入500g 10 重量％柠檬酸水溶液，用2000ml甲苯萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶 液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。 在所得的残渣中加入200ml正己烷，滤取生成的固体，用400ml冷正己 烷洗涤，由此得到77g浅棕色粉末的标题化合物。(收率60% ) 熔点92 - 93°CRf值0.56(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V))质镨(f':l, nx/z) ::m,315(M十)^一NIV1R光t普(Ct)a, 8卯m) :1.36(brs，9H)，1.59(s，6H)，4'恥(brs,lH)，7,24-7, 2恥i〗,2H),7.39 7.45(m,2i)以下，基于参考化合物4-l的制备方法，制备参考化合物4-2。 2-溴-5- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)吡啶(参考化合物4 - 2 )熔点100- 103°CRf值0.53(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质T奢(CI, m/z):315'317(M， + l)\H—NMR光谱(CDCI, 5卯m) :1.37(brs,9H),;i.61(s,6H),4,95(brs,lH),7.41(<lci,Jl=OHzJ2=0,7Hz,m)，7,56(<kyi=8.3HzJ2-2.7Hz,lH),8*40(<idJl=2, HzJ2-0.7Hz,〗H)(参考例5)4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)-1- (4， 4， 5, 5 -四曱基[1， 3, 2] 二氧杂硼杂环戊烷基)苯(参考化合物5)的合 成在50g ( 160mmo1) 1 -溴-4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基 乙基)笨(参考化合物4-1)的800ml二乙基醚溶液中，边在氩气流 下搅拌边在-78。C下滴力口370ml ( 350mmo1) 0.95M仲丁基锂/正己烷 溶液，搅拌30分钟。然后，在-78。C下滴加97ml ( 480mmo1) 2-异丙 氧基-4, 4, 5， 5-四曱基[l, 3， 2]二氧杂硼杂环戊烷，在-50。C 下搅拌2小时。反应结束后，在反应溶液中加入300g饱和氯化铵水溶液，然后注 入450ml水，分液。用300ml乙酸乙酯再萃取水层，合并有才几层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水錄u酸钠干燥后，减压浓缩。在所得的残渣中加入100ml正己烷，滤取生成的固体，依次用100ml混合溶剂(正 己烷乙酸乙酯=4: 1 (V/V) ) 、 100ml正己烷洗涤所得的固体， 得到33g为白色粉末的标题化合物。(收率58% ) 熔点142- 144 °CRf值0.38(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V))
质语(CI, m/z) :362(M+ + 1)'II NMR光谱(CDC1, 5 ppra) :1.10.50(tn，21H)，1.61(s，6H),4.93(brs，lH),7. 37-7.42(m,2H),7.74-7.79(m,2H)(参考例6)5-碘-1H-吲唑(参考化合物6)的合成于0。C下，在25.0g ( 188mmo1) 5 -氨基-1H-吲唑的320ml N, N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加95ml ( 570mmo1) 6N盐酸，搅拌20分 钟。然后，在反应溶液温度不超过l(TC的状态下滴力"3.6g( 197mmo1) 亚硝酸钠的75ml水溶液。4觉拌30分钟后，分次添加32.8g ( 198mmo1) 碘化钾，离开冷却浴，慢慢升高至室温。反应结束后，将反应溶液注入1000ml水中，用氢氧化钠水溶液中 和后，用甲笨1500ml、 500mlx2进行萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤 有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣通过硅胶柱 色^脊(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=2: 1 (V/V)),减压浓缩 含有目的物的馏分。在所得的粗结晶中加入50ml乙酸乙酯，加热溶解， 添加300ml正己烷，通过滤取生成的固体，得到5.80g为白色粉末的标 题化合物。(收率13% )Rf值0.45(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V)) 质谱(Ci' m/z) :245 (M+ + 1)MMR光谱'(CI)CI ， S卯m) :7,30(dddJl=8.8HiU2=l,lHiU34), Hz'lH),7 ,63(dd,IJ=8.8!feJ2=1.5H:UII)^01((lJ=l.lHz,lH),8.14(dd,Jl=l-5nz，j2=0,7Uz，l!!) ,10.17(brs，lH)(参考例7)1 -乙酰基-5 -碘-1H -卩引峻(参考化合物7)的合成<formula>formula see original document page 21</formula>在1.02g ( 4.18mmo1) 5 -碘-1H -吲唑(参考化合物6)中加入 10ml乙酸和20ml乙酸肝，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应溶液注入300ml水中，通过滤取生成的固体， 得到1.08g为白色粉末的标题化合物。(收率90。/。)Rf值0.49(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V))质t普(Cl, m/z):287(M十I 1)'II NMR光7普(CDC、， Sppm): 2.78(s,3f I),7.81(ddJl-8.8HzJ2=1.6f Iz，lH), S.05(d,J-0.9Hz, 1H),8.10(ddj 1:1.6Hz,J2二0.7Hz, iH)'8.23(ddd,j i二8.8Hz，J2二0.9Hz,j 3:0,7HUH)(参考例8)5-碘-4-硝基-1H-巧l唑(参考化合物8)的合成在1.57g ( 6.43mmo1) 5-硪-1H-吲哇(参考化合物6 )的25ml 浓硫酸溶液中，在0。C下慢慢滴加12.5ml硝酸，搅拌1小时。然后，离 开冷却浴，慢慢升高至室温。反应结束后，将反应溶液慢慢注入150ml冰水中，用氢氧化钠水 溶液中和后，用乙酸乙酯300mlx3萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有 机层，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱 色谱法精制(洗脱溶剂正己烷乙酸乙酯=3: 1 (V/V)),通过 减压浓缩含有目的物的馏分，得到0.90g为黄色粉末的标题化合物。(收 率48% )Rf值0,32(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质谱(CI, m/z):2恥(M +1)!H — NMR光"^(CDa ， 8 ,雄)7.69(dd，Ji=8，8FfeJ2=L0Hz,lH)，7.98(<U=8,8 Hz, 1 H),8,23(cl，J=I ,OHz， 1 H), 13,8衡s, 1 H)(参考例9)1 -叔丁氧基羰基-5 -硤-4 -硝基-1H -吲唑(参考化合物9 -1 )的合成在898mg (3.11mmo1) 5 -碘-4 -硝基-1H -。引哇(参考化合物 8)中力口入38.0mg (0.31mmo1) 4 _ 二甲基氨基吡啶和18ml四氢呋喃。 然后，边在氩气流下搅拌边添加1.36g (6.23mmo1) 二^_酸二 -井又丁 酯的9ml四氢呋喃溶液，在室温下搅拌l小时。反应结束后，减压浓缩反应溶液，将所得的残渣利用硅胶柱色谱 法精制(洗脱溶剂正己烷乙酸乙酯=20: 1 (V/V))，通过减压 浓缩含有目的物的馏分，得到1.17g为黄色粉末的标题化合物。(收率 97% )Rf值0.33 (正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V))质谱(CI ， m/z): 3恥(M+ + 1)'H-MMR光语(CDCI, 6卯n): 1.73(s,9H),8,li(d，风8HUH)，8,19(cld，jl:8 以下，基于参考化合物9-l的制备方法，制备参考化合物9-2~3。1 -叔丁氧基羰基-5-碘-3 -曱氧基羰基-1H -吲唑(参考化 合物9-2)Rf值0.51 (正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))
质请(CI, m/z):403(M + 1)lH—NMR光i普(CDC1, 5 ppm): 1.73(s,9H)，4.05(s,3H)，7.32(dd,Jl=8.9Hz，J2=l 7Hz,iH)，7.99(d(Ul=8.9Hz,J2=0.7Hz,lH),8,64(dd，Jl=1.7Hz,J2=0.7Hz,lH)1 -叔丁氧基羰基-3 -曱酰基-5 -碘-1H -吲哇(参考化合物9Rf值0.54(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V)) 质谱(CI, m/z):373(M'+l)'H —MMR光谱(CL)C13, 8卯m): 1.76(s,9H)，7.85((W,Jl=9,0H2,J2=1.7HMH),7 ,96(ddJ]=9.mizJ2=〔).7llz,lH),S,7](dd，Jl = ].7HzJ2=CL71l7:lll),l{U(Ks,lH)(参考例IO)5-碘-3-曱氧基羰基-1H-。引哇(参考化合物IO)的合成在17.5g (64.1mmol) 5 -碘靛红中加入2.72g ( 68.0mmo1)氢氧化 钠的120ml水溶液，在室温下搅拌15分钟。然后，在0。C下加入4.96g (71.9mmo1)亚硝酸钠的20ml水溶液，在确保反应溶液的温度不超 过10。C的同时滴加12.2g ( 124mmo1)浓硫酸的120ml水溶液。搅拌30 分钟后，在确保反应溶液的温度不超过10。C的同时滴加30.8g (162mmo1)无水氯化锡(II )的60ml浓盐酸溶液。滴加结束后，撤 掉冷却浴，慢慢升高至室温，搅拌2小时。然后，滤取生成的固体。在所得的22.9g粗结晶中加入300ml甲醇 和1 m 1浓酸，在加热回流条件下搅拌10小时。反应结束后，过滤反应;:容液，减压浓缩滤液，将其注入500ml水 中。用氢氧化钠水溶液中和混合溶液后，用1000ml氯仿萃取。用饱和 氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。 将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂正己烷乙酸乙酯=
2: 1 (V/V)),减压浓缩含有目的物的镏分。在所得的粗结晶中加入50ml乙酸乙酯，加热溶解，添加300ml正己烷，通过滤取生成的固体，得到4.93g为棕色粉末的标题化合物。(收率26%)Rf值0.44(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V)) 质谱(CI, m/z):303(M+十l)1H —應Rit谱(CDCl, 5 ppm) :4.06(s，3H),7.38(dd，Jl:8-8H^J2:0.6Hz,lH),7 .72((ldJl=8.8Hz，J2=1.5Hz,lH),8.64(<kUl=1.5HzJ2=0.6H'i,lH),10.70(brs,lH)(参考例ll )3 -羟甲基-5-硤_ 1H -。引唑(参考化合物ll )的合成<formula>formula see original document page 24</formula>在2.41g ( 7.89mmo1 ) 5 -硤-3 -曱氧基羰基-1H -。引。坐(参考 化合物IO)的80ml四氢呋喃溶液中，边在氩气流下搅拌边在-78。C下 滴加32ml ( 32.0mmo1) 1M二异丁基氢化铝/曱苯溶液。在-78。C下搅 拌30分钟后，在0。C下搅拌2.5小时。反应结束后，在0。C下，向反应溶液中慢慢加入饱和氯化铵水溶 液，然后，加入300ml乙酸乙酯，用^i藻土 (商品名)过滤。用无水 硫酸镁干燥滤液后，通过减压浓缩，得到2.31g为黄色粉末的标题化合 物。(收率定量)Rf值0.25(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质谱(Cl, m/z):275(M' + l)!H — NMR光语(DMSO—d , S卯m) :4,75((l,》5,8Hz,2H),5.26(l,户5,8Hz,lH)'7,35(fMJl:8.8H7j2:0.7H'AlH),7.56(ddJ^8.,7"J24.7Hz,lH),&25(ckl,J^1.7H;g2 =0.71-fe，川)'12,奴brs，〗H)(参考例12)3_曱酰基-5-碘-1H-吲唑(参考化合物12)的合成在2.31g (8.43mmo1) 3 -羟甲基-5 -碘-1H -吲峻(参考化合 物ll)的50ml四氢呋喃、50ml二氯甲烷溶液中加入6.94g (79.8mmo1)二氧化锰，在室温下搅拌l小时。反应结束后，过滤反应溶液，减压浓缩滤液。将所得的残渣利用 硅胶柱色语法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))， 通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到1.84g为棕色粉末的标题化合 物。(收率80% )Rf值0.57(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质tf(Cl, m/z):273(M' + l)—MMK光镨(1〕MS0' d > 3卯m) :7.58(dd，Jl:8,8Hz,J2=0,7H;OH)'7.76(ddJJ=8.8l〖z,J2=1.7Hz,lH),8.49((idJl = 1.7Ilz,J2=0.7HK'l!l)，10.n(s,lH),14.30(brs,lH〉(参考例13 )2-,氧基-6-硝基甲苯(参考化合物13)的合成<formula>formula see original document page 25</formula>在30.6g ( 200mmo1 ) 2 -甲基-3 -硝基苯酚中加入41.5g (30Ommo1)碳酸钾和200mlN， N-二甲基曱酰胺。然后，边在氩气 流下搅拌边添加23.8ml ( 200mmo1)节基溴，在室温下搅拌3小时。反应结束后，将反应溶液注入1000ml水中，用800ml、 500ml曱苯 萃取2次。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸 镁干燥后，通过减压浓缩，得到49.3g为黄色粉末的标题化合物。(收 率定量)
Rf值0.48(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V)) 质谱(CI, m/z) :244(M卞+ 1)'H—NMR光语(CDC1, 5 ppm) :2.42(s,3H),5.13(s,2H)，7.08-7.1(ni,lH〉,7.2卜3.7.27(m，lH),7.32-7,44(m,6H) (参考例14)3-千氧基-2-曱基苯胺(参考化合物14)的合成在49.3g ( 203mmo1) 2_千氧基-6-硝基曱苯(参考化合物13) 的400ml曱醇、200ml乙酸溶液中，边在氩气流下搅拌边在(TC下分次 添加52.3g ( 80Ommo1)锌，搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液注入1600ml水中，用1500ml乙酸乙酯萃 取。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥后，通过减压浓缩，得到44.0g为褐色油状物的标 题化合物。(收率定量)Rf值0.22(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V))质错(m, m/z):2〗3(M十)SFT MMR光"t瞽(CDCl3, S卯m) :2.11(s,3H)'3.64(brs,2H),5.05(s'2H),6.36--6.3 9(m,lH)，6,lKd,J二8.3Hs，lH),6.93-6.99(m，lH),7.29-7.46(m,5H)(参考例15)3-节氧基-2-甲基乙酰苯胺(参考化合物15-1)的合成在44.0g ( 206mmo1) 3-千氧基-2-曱基苯胺(参考化合物14) 的400ml乙酸乙酉旨溶液中力口入28.3ml ( 299mmo1)乙酸酐，在加热回流
条件下搅拌30分钟。
反应结束后，将反应溶液注入2000ml己烷中。滤取生成的固体， 用己烷洗涤，由此得到44.9g为白色粉末的标题化合物。(收率85%) Rf值0.24(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质傳(a, m/z):256(M十+l)'H NMR光谱(脂SO d , S卯m) :2,04(s，3lO么06(s'3iO，5.11(s,2II)'6.87(d,』6:7.9Hz,lH),6.96-7.00(m，lH),7.09(dd，Jl=7.9Hz,J2=7.9Hz,lH)，7.29-7.48(m,5H)，9,3l(brs,lH)以下，基于参考化合物15-l的制备方法，制备参考化合物15-2。 3-曱氧基-2-曱基乙酰笨胺(参考化合物15-2)Rf值0.20(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质语(Cl, m/z):180(M'+ 1)'!I MMR光t普(DMSO d, (5卯m) :2力0(s,)'2.03(s，311)'3.78(s，311)，6.78(d,J =8.0Hz'lH),6.93-i97(m'lH),7.07-7.13(m'lH)'9,29(brs,lH)(参考例16)l-乙酰基-4-千氧基-IH-巧I唑(参考化合物16-1)的合成
<formula>formula see original document page 27</formula>
在25.5g ( lOOmmol) 3-节氧基-2-曱基乙酰苯胺(参考化合物 15 - 1 )中力口入1.61g ( 4.99mmo1)四正丁基溴化铵、19.6g ( 200mmo1) 乙酸钾和450ml乙酸乙酯。然后，边在氩气流下搅拌边添加28.4ml (300mmo1)乙酸酐、26.8ml ( 200mmo1)亚硝酸异戊酯，在加热回 流条件下搅拌9小时。
反应结束后，将反应溶液注入500ml水中，分液。依次用饱和碳 酸氢钠水溶液、4t和氯化钠水溶液洗涤有4几层，并用无水碌u酸4美千燥
后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=50: 1~20: 1 (V/V)),减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到17.7g为黄色粉末的标题化合物。(收率66%)Rf值0.41 (正己烷乙酸乙酯=4: 1 (V/V)) 质谱.(CI, m/z) :267(M+ + 1)!H —NMI《光谱(CDa, S ppm) :2.78(s，3H),5.24(s,2H),6.78(d,J=7.9H7"lH),7, 34 7.50(m,6H),8.00 8.03(m,llI),8.24(d，J=l,0liz，川)以下，基于参考化合物16- l的制备方法，制备参考化合物16-2。 1 -乙酰基-4-甲氧基-1H-巧l哇(参考化合物16-2) Rf值0.53(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质傳(C1' m/'z) :191 (M十I l)11 NMR光^昝(a)a , S卯m) :2.78(s，3H),3.98(s'3H),6.71(d'J-8.1Hz，lH)，7. 46(dd,Jl=8.3Hz,j2=8.1Hz,lH),7.98-8.01(m，lH)，8.20(d,J=0.7Hz,lH)(参考例17)4-苄氧基-5-溴-1H-吲哇(参考化合物17-1)的合成在17.7g ( 66.5mmol) 1 -乙酰基-4 -千氧基-1H-吲唑(参考 化合物16-1)的330ml四氢呋喃溶液中，边在氩气流下搅拌边在0。C 下加入13.0g ( 73.0mmol) N-溴琥珀酰亚胺，搅拌30分钟，在室温下 搅拌15小时。然后，在反应溶液中加入300ml曱醇、130ml 1N氢氧化钠水溶液， 在室温下搅拌30分钟。反应结束后，用1N盐酸水溶液中和反应溶液，减压浓缩。用500ml 乙酸乙酯萃取所得的残渣，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠 水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣 利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=6: 1-4: 1 (V/V)),通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到13.6g为微橙色粉末的标题化合物。(收率67% )Rf值0.25(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V)) 质谱(EI, mZz): 302,304 (M1)'H —NMR光谨(CDCI ,Sw5m):5.40(s'2H),7.O(ddJl=8.8Hz,J2=l,0Hz,lH),7 ,33-7'44(ni，3H),7.49-7.55(m,3H),8,06(d，J=l,OHUH),10,14(brs,lH)以下，基于参考化合物17-l的制备方法，制备参考化合物17-2。 5-溴-4-甲氧基-1H-吲峻(参考化合物17-2) Rf值0.17(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质T昝O':l, m/z) :226,228 (M十)'II駕R光谱(CDC1, 5卯m) :4.25(s,3n),7.06(dd,J〗=8,7Hz，J2=i,0Hz'lH),7 .'19(d,J二8.7Hz， 1H),8,23(d J:l,OHz, 1H)， 10.09(brs, 1H)。(参考例18)4 —节氧基_5 —;臭—2—(四氢p比喃—2 —基)—2H—吲卩坐(参考 化合物18- 1 )的合成在13.6g ( 44.9mmo1) 4 -千氧基-5 -溴-1H-吲唑(参考化合 物17-1)中加入3.39g (13.5mmo1)对曱苯磺酸吡啶鑰盐、450ml二 氯甲烷。然后，边在氩气流下搅拌边在0。C下添加12.3ml ( 135mmo1) 3， 4-二氢-2H-p比喃，搅拌30分钟。然后，在室温下搅拌3小时。反应结束后，将反应溶液注入300ml饱和碳酸氢钠水溶液中，分 液。依次用10%柠檬酸水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层， 并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色语法 精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=6: 1 (V/V))，减压浓缩
高极性(Rf值0.36(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V)))的馏分， 由此得到15.5g为橙色油状物的标题化合物。(收率89% ) Rf值0.36(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V)) 质语(!':I, m/z):386,388 (M+)ifi—-NMR光"t普(CDCl 5卯m) : 1.66—1.80(m'3H),2.02-2.23(m'3H),3.73-3.81( m,lH),丄09-4.M(m,lH),5.27(s,2H),5.60-5.64(m,lH),7.32—7.43(m,5H),7.5i-7.54(m, 2H),8.07(s,lH)以下，基于参考例18-l的制备方法，制备参考化合物18-2~4。 5-叔丁基二甲基曱硅烷氧基-4-曱酰基-2-(四氢他喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物18-2)Rf值0.63(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质谱(CI' m/z) :361 (M+ t 1)'H—MMK光谱(CI)C1 ， 5 i)pm) :0.30(s，6H)，1.05(s，9H)，1.50-2.30(rri,6H)，3.70-3.85(111,〗f 0,4.05 4.20(m,lH)，5.70 5.80(m, 11 l),6.99(d,J=9,31 k,lH),7.93(d,J=9.31 k,1 H)'8.82(s,lH),10.54(s，lH)5-叔丁基二甲基曱硅烷氧基-4 -甲基羰基-2-(四氢吡喃-2 -基)-2H-吲唑(参考化合物18-3) 性状白色粉末Rf值0,37(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V)) 质语(CI, rn/z) :375(M' +1)1H —NMR光谱(CDC1, S ppm) :0,32(s，6H)丄02(s'9H),1.62-1,82(m,3H),2,00-2,13(m,lH)，2,i5-2,30(tii,2H)，2.69(:s,3H)，3,73-3,82(m,lHM.06-4.15(m,lH),5,65-5,7 3(rn,llI),6,99(dJ=9,b,nf),7.82(d,,N).4fhUI)，8,67(s,ll)5-溴-4-曱氧基-2-(四氬吡喃-2-基)-2H-吲唑(参考 化合物18-4)Rf值0.27(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))
质谨(EI, m/z) :310,312 (M)、1 NMR光"t昝(CDCl, S ppm): 1.68 L81(m,3H)，2.04腸2.29(m,3H),3.75 -3.83 (m，lH),4.08-4.36(m，4H),5.63-5.68(m，lH),7.31(dd,Jl=9.0Hz,J2=1.0Hz,lH)，7,36(d,J=9她,iH),8,28(tU=l她,1H)(参考例19)4-千氧基-5-溴-1-(四氩处喃-2-基)-1H-吲唑(参考 化合物19)的合成<formula>formula see original document page 31</formula>在参考例18-l的合成中，通过减压浓缩低极性(Rf值0.52 (正 己烷乙酸乙酯=2: 1 (V/V)))的馏分，得到1.18g为黄色油状 物的标题化合物。(收率7 % ) Rf值0.52(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V)) 质谱(r:I, m/z): 386,388 (M+)'H —NMR光谱(CDC1, 6叩m): 1.66—1.79(m,3H),2.(M--2,15(m,2H),2.49—2.55( m,丄H)'3,69-3,78(m,lH),3.98-4,(M(r"，lH),5,36(s,2H),5,64-5,68(〖n,lH),7.20((ldJl:8. 9Hz,J2=0.9Hz，lH),7.:〗i-7.43(m,3H),7.49 7.60(rn，3H),7.99(d,J=().9Hz,lH)(参考例20)1-乙酰基-5- (4， 4, 5, 5-四甲基[l， 3， 2]二氧杂硼杂 环戊烷基)-1H-。引唑(参考化合物20-1 )的合成<formula>formula see original document page 31</formula>在l.lg ( 3.8mmo1) 1 —乙酰基—5 —硪—1H— 口引哇(参考化合物7)
中加入270mg (0.38mmol) 二氯双(三苯基膦)钯、18ml 1， 4 - 二氧 杂环己烷。然后，边在氩气流下搅拌，边添加1.7ml ( 12mmol) 4, 4， 5, 5-四甲基[l， 3, 2]二氧杂硼杂环戊烷、1.6ml ( 12mmol)三乙基胺，在80。C下搅拌1小时。反应结束后，将反应溶液注入50ml水中，用200ml乙酸乙酯萃取。 依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁千燥后， 减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色语法精制(洗脱溶剂；正己烷 乙酸乙酯-10: 1 (V/V))，通过减压浓缩含有目的物的馏分，得 到0.70g为黄色粉末的标题化合物。(收率64% ) Rf值0.41 (正己烷乙酸乙酯=4: 1 (V/V)) 质"t瞽.(Cl，'II NMR光t瞽(CDC!, S卯m): 1.37(s,12H),2.79(s,3H)'7.9S(dd,Jl=8.3nz，J2=1.0H'UH)，8.12(d，J=0.7Hx,lH),8,22-8,24(jiUH)，8,42(tMcUl=8,3Hig2=1.0H'z'J3以下，基于参考例20-l的制备方法，制备参考化合物20-2。 4 —千氧基—1—(四氢p比喃—2 —基)—5— (4， 4， 5， 5 —四曱基[1, 3， 2] 二氧杂硼杂环戊烷基)-1H -吲唑(参考化合物20-2)Rf值0.31 (正己烷乙酸乙酯=4: 1 (V/V))质傳(CI, m/z) :435(M' +1)，H—NMR光"ff"(CDCd, 3卯m):.36(s,12H)， 1,65-1,79(ni,3H),2.02-H8(in,2 H),2,49—2,63(tn，lH)，3.70—3.79(m,lH),4.01—4,07(m,l,H),5.37(s,2H),5,66-5.71(m,lH) ，7,24(dd,Jl=8.4IfzJ2=0.7ll7nlH),7,29 7Jl(m,3H),7,57 7J2(m,2H),7,72((l,凤4Hz ，1H)，8.09(d,J:0.7Hz,lHL(参考例21 )5-羟基-4-甲基羰基-1H - 口引哇(参考化合物21 )的合成
在10g ( 67mmol ) 5 -曱氧基-1H -吲唑(参见R.A.Bartsch等 Journal.of'Heterocyclic.Chemistry 21巻、1063页、1984年发行 [R.A.Bartschetal丄HeterocyclicChem.， 21， 1063 ( 1984)])的200ml 1, 2-二氯乙烷溶液中，在氩气流中、于室温下加入30g ( 220mmo1) 氯化铝，搅拌30分钟。然后，在室温下加入12ml ( 170mmo1)乙酰基 氯，在6(TC下搅拌2.5小时。反应结束后，将反应溶液放冷，加入水，用氯仿萃取。依次用饱 和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水;危酸镁 干燥后，减压浓缩。用氯仿洗涤所得的残渣，得到3.6g为黄色粉末的 标题化合物。(收率30% )。 熔点188-191 。CRf值0.14(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质谱(CI, m./z) :177(M'+1)^H —NMK光语(DMSOiJ , 6卯m) :2.79(s，3H),7.0f)(d,》8.9H "lH),7.81(dd，jl =8.9Hz，J2=0,9Hz,in),8,25(d，J=0.91.Iz,lH)，〗.2,61(l>re，lH)，13.38(brs，lH)(参考例22)4-曱酰基-5-曱氧基-1H-卩引哇(参考化合物22)的合成在25.0g( 169mmo1) 5-曱氧基-1H-。引唑的500ml二氯甲烷溶液 中，在氩气流下加入45.0g( 337mmo1)氯化铝，在室温下搅拌30分钟。 冷却至-10。C,用20分钟滴加17.5ml ( 193mmo1) 二氯曱基曱基醚，在 (TC下搅拌2小时。反应结束后，在反应溶液中，于(TC下，慢慢注入300ml甲醇水
=1: 1 (v/v)的混合溶液，滤耳又生成的固体。用氯仿洗涤滤:取物后，在所得的固体中加入300ml氯仿、150ml甲醇、150ml饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下搅拌l小时。用150ml氯仿曱醇=2: 1(V/V)的混合溶剂萃取所得的混合溶液，用无水硫酸镁干燥有机层后，减压浓缩。在生成的固体中加入氯仿，超声波处理后，过滤，用氯仿洗涤，由此得到7.20g为绿色粉末的标题化合物。(收率24% )Rf值0.50 (乙酸乙酯) 质谱(CI, m/z):177(M+十l)iH-NMR光请(DMSO-de, § ppm) :4,00OaH)'7,40(dJ-9.OHz，lH)，7.93(d(Ul 79.mi7j2=1.0H7"m),8-43(dJ=l,OIk,lH)JO,57(s,H)，H32(brs,l{)(参考例23)4-曱酰基-5_羟基-1H-吲唑l氢溴酸盐(参考化合物23)的 合成在10.1g (57.3mmo1) 4-曱酰基-5 -甲氧基-1H-。引唑(参考 化合物22)的50ml二氯曱烷溶液中，加入25.0g ( lOOmmol)三溴化硼 的50ml二氯曱烷溶液，在室温下搅拌2小时。然后，追加50.0mll.0M 三溴化硼/二氯曱烷溶液，在室温下搅拌7小时。反应结束后，将反应溶液冷却至(TC，慢慢加入曱醇。减压浓缩 后，加入二乙基醚甲醇=9: 1 (V/V)的混合溶剂，滤取生成的 固体，由此得到11.2g为灰白色粉末的标题化合物。(收率81%)Rf值0.35 (氯仿曱醇28%氨水=10: 1: 0.1(V/V/V))质谱(CI' m/z) : 163 (M ' +1)'H —NMR光语(副SOii , S p,) :7-09((i,J=9,0Hz,lH)，7.78(dcUl=9,0Hz,J2= 〗.()H ,, 111),8.:柳，》1.01lz., j H), 10.53(s, I 10.6玩brs,2H)
(参考例24)5-叔丁基二曱基曱硅烷氧基-4-曱酰基-1H-吲唑(参考化合 物24- 1 )的合成在955mg (3.93mmo1) 4-甲酰基-5 -羟基-1H -吲唑l氢溴酸 盐(参考化合物23)的15ml四氢呋喃溶液中，在0。C下加入1.50ml (8.61mmol)N， N-二异丙基乙基胺、700mg ( 4.64mmo1)叔丁基二曱基曱硅烷基氯，在室温下搅拌15小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯 化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的 残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=2: 1~ 1: 1 (V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到964mg为白 色固体的标题化合物。(收率88% ) Rf值0.45(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V)) 质谱(CI， m/z) :277 (M"」1)'H—NMR光谱(CDC1' S叩m) :0.31(s'6H)，1.06(s,9H)，7.lKd,J4.1Hz,lH),7.82(d,J=9,lHz,lH),8.59(s,iH),10,63(s,lH)以下，基于参考化合物24- l的制备方法，制备参考化合物24-2。 5-叔丁基二曱基曱硅烷氧基-4-曱基羰基-1H-吲唑(参考化 合物24 - 2)Rf值0.28(正己垸乙酸乙酯=2: 1(V/V))质谱(CI, m/z) :291(M十+ 1)'H — MMR光T普'(CDa , S卯m〉 0.35(s,6H), 1 .(M(s,9H)，2.73(s，3H),7.28(d,J二9. 4Hz，lH),7.8&(dd,Jl-9.4HzJ2-0.8Hz,lH),8.83(d,J-0.8Hz，lH)(参考例25)
4-曱酰基一5-羟基一2- (四氬p比喃一2-基)—2H-口引哇(参 考化合物25- 1 )的合成于0。C下，在10.1g (28.0mmo1) 5 -叔丁基二曱基曱硅烷氧基_ 4 -曱酰基-2-(四氢他喃-2-基)-2H-吲唑(参考化合物18-2) 的150ml四氢呋喃溶液中加入34.0ml ( 34.0mmo1) l.OM四丁基氟化铵 /四氢呋喃溶液，在0。C下搅拌1.5小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用氯仿萃取。用饱和氯化钠 水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得的残 渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=6: 1 ~ 3: 2(V/V)),通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到4.5g为黄色泡 状物的标题化合物。(收率65 。/。) Rf值O.IO(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V)) 质谱(C!, m/z) :247 (M+ +1)'H MMR光语(CDCl，J卯m):1.60 1.90(m,3n),1.97 2,30(m,3H)，170 3.85( m,lH),4.05-4.20(m,lH),5.60--5.75(m，lH),7,00(d,J-9.3Hz,lH)'7.92(dd'Jl=9,3Hz，J2= LOHz'丄H),8,3Kd'J:l,OHz,iH),丄0.25(s，lH),12.iO(brs,lH)以下，基于参考化合物25- l的制备方法，制备参考化合物25-2。 5 _羟基一 4 —曱基,炭基—2 — (四氢处喃—2 -基)—2H -卩引峻(参考化合物25-2)性状黄色粉末Rf值0.28(正己烷乙酸乙酯=2: 1 (V/V))质谱(CI' m力)261 (M++1)H — NMR光谱(CDC1 , S叩m)丄62-1.84(m,3H)，2.CH—2.i2(m,iH),2.〗3-2.25(m,2H)，2.74(s,3H),3.71-3.82(m,IH),4.08--4,16(m,m),5.62--5.67(in,lH),7.0l((U:9.4 f化,I H),7.89(dd,J 1 :9.朴化J2:0,9Hz, 1 H),8.07(d'户0.9H7" I H), 14.09(s, 1 H)(参考例26)4—甲酰基—2—(四氢p比喃一2 —基)—5-三氟曱石黄酰氧基—2H -巧l唑(参考化合物26 - 1 )的合成在4.50g ( 18.3mmo1) 4-曱酰基-5 -羟基-2 -(四氢吡喃-2 -基)-2H-口引唑(参考化合物25-1 )的100ml二氯甲烷溶液中，在 氩气流下加入9.80g( 27.4mmo1 )N -苯基双(三氟曱磺酰亚胺)、15.0ml (108mmo1)三乙基胺，在室温下搅拌l小时。反应结束后，在反应溶液中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁 干燥有机层，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱 溶剂；正己烷乙酸乙酯=6: 1 ~ 4: 1 (V/V)),通过减压浓缩 含有目的物的馏分，得到6.00g为白色粉末的标题化合物。(收率87 % )Rf值0.30(正己烷乙酸乙酯=4: 1(V/V))质-潜(Cl, m/z) :379(M' + 1)-- NMK光傳(CI)C1 , S卯m):].60-1.恥0ri,3H),2力O 2.14(ni'lH),2.15 -2.30( m,21 !)，3.74 3.87(m,lH),4.10 4.22(ra,IH)'5.70 5.80(nUH),7.30(clJ=9.3Hz,lII),8.12 (dd，Jl:9.3Hz，J2:1.0Hz，lH),8.96(d,J:1.0Hz,lH),10.49(s,lH)以下，基于参考化合物26 - l的制备方法，制备参考化合物26-2。 4_曱基羰基-2-(四氬p比喃-2-基)-5 -(三氟甲磺酰氧基) -2H-吲哇(参考化合物26-2) 性状淡黄色油状物Rf值0.74(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质T害(Cl, m/z):393(M +1)lil MMR光谱(CDCl3' S ppm) :1.65-1.8 (m,3H),1.9T 2.29(m,3H),2.76(s,3H) ，3.74-3.肪(m,lH),4.10-4.18(肌1H),5.67-5.73(m，lH)，？.26(dJ=^.3Hz,lH),7.96(dd,Jl=9,3HzJ2=1.0Hz,lH)，8,65(d,J=l,0Hz,lH) (参考例27)3-氨基-2-曱基苯曱醚(参考化合物27)的合成在30.7g ( 184mmo1) 2-甲基-3 _硝基苯甲醚的300ml乙醇溶液 中加入9.98g 5%4巴-炭(含水)的100ml乙醇悬浊液，在氢气氛中、 室温下搅拌3小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液，由此得到 25.5g为微紫色油状物的标题化合物。(收率定量)Rf值0.38(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质谱(EI' m/z):137《M+)'H—NMR光t普(CDa, S卯ni) :2.04-2.05(m,3H)，3.60(brs,2H),3.80(s,3H),6,3 3 6.37(rn'2『),6.94 7.01(m,〗H)(实施例l )l-乙酰基-5- [4- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基) 苯基]-1H-口引唑(化合物l - 1 )的合成在500mg ( 1.74mmo1) 1 -乙酰基-5 -碘-1H-卩引唑(参考化合
物7)中加入1.26g (3.49mmol) 4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 _曱 基乙基)-1- (4， 4, 5， 5-四甲基[1, 3, 2]二氧杂硼杂环戊烷 基)苯(参考化合物5 )、 792mg( 5.21mmo1 )氟化铯、400mg( 0.346mmo1) 四(三苯基膦)钯和20ml 1， 2-二甲氧基乙烷，在氩气流下，在加 热回流条件下搅拌2小时。反应结束后，将反应溶液注入50ml水中，用100ml乙酸乙酯萃取。 依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后， 减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷 乙酸乙酯=5: 1 ( V/V))，减压浓缩含有目的物的馏分，得到385mg 为白色粉末的标题化合物。(收率56% )Rf值0.48(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质谱(CI, m/z) :394 (VI+ I 1)'H — NMR光谱(CDC1，， S叩m): L40(brs，9H),1.67(s'6H)'2.81(s,3H),4.98(brs, 1H),7.48-7-52(m，2H),7.57-7,61(in，2H),7.80(dd,Ji二8.8Hz,J2二1.7Hz,m),7,91(d(U丄二 i.7Hz,J2:0,8Hz,lH),8.17((U:0.8Hz,lH),8.46-8.50(ni,lH)以下，基于化合物l - l的制备方法，制备化合物1-2~9。其中， 化合物1-4的合成中，使用三(二亚千基丙酮)二钯-氯仿加合物代 替四(三苯基膦)钇，在化合物l-5~9的合成中，使用2M碳酸钠水 溶液代替氟化铯。l-叔丁氧基羰基-5- [4- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基 乙基)苯基]-3 -曱氧基羰基-1H-吲唑(化合物1-2)Rf值0.30(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V)) 'H — MMR光1昝(0)(:13, §卯m): 1.40(旨s，9H),.朋(s,6H),〗.7秋s，9H),4.06(s，3H),4,97(brs,lH),7.48—7.52(m,2H),7.6i-7.65(m,2H),7.83(dd,Jl=8.8HzJ2=1.7Hz，lH)，8.24(dd,Jl=8.8HK,J2=0,7Hz,lH),8.44(cltUl=l,7Hz，J2=0,7Hz,iH)l-叔丁氧基羰基-5- [4- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基 乙基)苯基]-3 -甲酰基-1H -吲唑(化合物l - 3 )
Rf值0.48(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))l-叔丁氧基羰基-5- [4- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)苯基]—4_》肖基-1H—吲。坐(4匕合物1 一4)Rf值0.36(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V)) 质"^ (FAB， m/z):496(M')hi NMR光谗(Cl)Cl, 5 ppm): 1.3柳rs,9H),1.67(s,附),1.75(s，9H),4.9r)(brs' 1H),7.31'-7.34(m,2H)'7.46，7.51(m,2H),7.60(d'J-8.7Hz'lH)'8-42(dJ^).7Hz,lH),8. 4 5(ddJl=8,7Hz,J2=0,7Hz,lH)4- 爷氧基-5- [5- (1-叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基) 口比口定—2 —基]—1—(四氢p比喃—2 —基)—1H—口引口坐(4匕合斗勿1 — 5 )Rf值0.36(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质谱(CI, m/z) : 543 (M+ + 1)'H — N鍾光谱(CD(:I ， §卯m): 1.38(brs,9H),〗说-l.&'2(ffi,9H)'2.06-2.22(m, 2H)，2.50 2,65(m,〗H),3.69 3.m(m,lH),4.0！ 4.08(ni,川),4.96(brs,川),5,3](s,211),5. 69-5.74(m,H),7.26--7.33(ui,5H),7.38(dcUl:8.8Hz,J2=0.9Hz.,lH),7.67(ddJi=8.4Hz, J2=2. 6Hz,lH),7,85-7,91(〖ri,2H),8.09(d,J=0,9Hz,lH),8,75(ci(Ul=2JHz,J2=0.9Hz'lH)5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 _曱基乙基)苯基]_4-曱酰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲。坐(化合物1-6)性状白色粉末Rf值0.46(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V)) 质7普(KI, m/z) :463(M+) 'H —NMt《光？普(CDCI 6卯m) : L40(br s,9H),1.62—1.84(m,9H),2,02—2,37(m, 3H)/3J5-3.87(m,lH),4,1 i—4.19(m,lH),4.98(br s,lH),5,70-5.77(m,lH),7.35-7.44(m,3H),7.48—7.54(m,2H),8.02(dd,Jl=9.0Hz,J2=0,9 H " 1 H),8,95(d，J=0-9Hz.， ！ H), 10.06(s,] H)5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 _曱基乙基)苯基]-4-曱基羰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-口引哇(化合物l-7) 性状淡黄色粉末熔点196 - 198°CRf值0.46(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质语(E1， m/z):477(M十)NMR光"^(CDC、， S ppm): 1.37(brs'9H),1.58 1,86(m,9H),l,94(s,3H),2.0 1，2,35(m,3H)'3.74-3,83(m'lH),4.10-4.17(m,lH)'4-97(brs，lH),5,66-5.7r(m'lH)'7,3 3—7.39(m,3H),7.45—7,51(m,2H),7.86(dd，Jl=8.8Hz,J2=0,9Hz'lH),8,42(d,J=0.9Hz,iH)4- 苄氧基-5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基乙基) 苯基]-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-口引。坐(化合物l - 8)Rf值0.40(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质谱(K1， m/z):541(M+)'n MMR光t普(CDCI, § ppni):〗.39(brs,9H),1.60丄8Km,9H.),2.04 2.17(m, 2H)，2.51-2.63(m,lH)，3.73-3,80(m'lH),4.03-4.14(m,lH),4.86(brs,lH),4.97(s'2H)'5. 68-5,73(m,lH),7.i8-7.31(m,5H》,7.35(dd,J丄8.5H2g2UHz,丄H),7.39-7.46(m,3H)， 7,5-？.55(m,2H)，8,07(d,户0.7Hz,lH)5- [4- (l-叔丁氧基羰基氨基-1-曱基乙基)苯基]-4-曱氧基-2_ (四氢吡喃-2_基)-2H-吲哇(化合物l-9)Rf值0.44(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质谱(EI, m/z):465(M十)lH—NMR光i普(C)a 8卯m): 1.38(brs,9H)'1.68-1,82(m，9H),2.04-2.26(m' 3H),3.76-3.8.4(m,'lH),'U3-"U8(m,lH)，4.M(brs,lH),5.66-5.7Kni,lH),7.30(d,》8.脂 z, iH),7.42-7.55(m,5H),8,30({J,J=L0Hz,lH)(实施例2)5 - [4- (1-叔丁氧基羰基氨基-1-甲基乙基)苯基]-1H-。引唑(化合物2)的合成
<formula>formula see original document page 42</formula>
在350mg (0.89mmol) 1 -乙酰基-5- [4- (1-井又丁氧基羰基 氨基-1 _甲基乙基)苯基]-1H -吲唑(化合物l - 1 )中加入5ml 四氢呋喃、5ml甲醇和0.5ml 1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅4半10分钟。反应结束后，将反应溶液注入50ml水中，用氯仿50mlx3萃取。依 次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后，减 压浓缩。在所得的粗结晶中加入5ml曱醇和20ml二乙基醚，洗涤，由 此得到209mg为白色粉末的标题化合物。(收率67% )Rf值0.32(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质傳(CI, m/2) :352(M十+ 1)，H — MMR光语(DMSO-d , 6卯m): 1.35(brs'9H)，1.53(s,6H),7.21(brs,lH),7.4 0(d，J=S.5ik,2!l),7.59 7,63(m，3H)'7.66(ddJl=€.8Hz，J2=.7Hz'in),8.00(dd,.n = 1.7H z'J2-1.0Hz'lH),8.11(d,J:1.0Hz'lH),13,10(brs，lH)(实施例3 )5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基乙基)苯基]-3-甲氧基羰基-1H-吲唑(化合物3- 1)的合成
<formula>formula see original document page 42</formula>
在70mg (0.14mmo1) 1 - 7k丁氧基羰基-5- [4- (1-^又丁氧基 羰基氨基-1 -曱基乙基)苯基]-3-曱氧基羰基-1H-吲唑(化合 物1-2)中加入2ml四氢呋喃、2ml甲醇和0.2ml 1N氢氧化钠水溶液， 在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将反应溶液注入50ml氯仿中，依次用水、饱和氯化
钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=2: 1 ( V / V ))， 减压浓缩含有目的物的馏分，得到51mg为白色粉末的标题化合物。(收 率91 % )Rf值0.24(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质谱(CI' m/z) :"0(M+ + 1)'H—鹿R光谱(CDCI, 5 pprn):.42(bra，9H)，1.68(s，6H)，4.07(s，3H),5,05(brs, 1H)工45 7,61(m，6H),8.38 41(nUH),11.09(brs,lH)以下，基于化合物3 - l的制备方法，制备化合物3-2。 5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)苯基]-3-曱酰基-1H-口引唑(化合物3-2)Rf值0.45(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质t普(CI， m/z) :380(M十i 1)1h — nMR光谗(cdc1, s ppm):.'M(brs,9h),.68(s,6h),5.12(bre,lH),7.41-7,48(m,6H),8,45-8.47(m，lH),10,31(s，lHUl,26(bnUH)(实施例4)5- [ 4- ( 1 _氨基-1 -曱基乙基)苯基]-1H -吲唑2盐酸盐 (化合物4- 1 )的合成在285mg ( 0.63mmo1) 5 — [ 4 — ( 1 -叔丁氧基羰基氨基—1 _曱 基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物2)中加入4ml甲醇和8ml4N盐酸 /1, 4-二氧杂环己烷溶液，在氩气流中，于室温下搅拌2.5小时。反应结束后，减压浓缩反应溶液。在所得的残渣中加入1.5ml甲醇 使其溶解后，加入10ml 1， 4-二氧杂环己烷，滤取生成的固体，通
过用二乙基醚洗涤，得到130mg为白色粉末的标题化合物。(收率63 % )熔点268 - 270"(分解)。Rf值0.30(氯仿曱醇28%氨水=5: 1: 0.01(V/V/V))质谱(CI, m/2) :252(M+ + 1)—NMR光谱(DMSO-d , 6 ppm): L68(s,6H),7.62-7,66(m，3H)，7.69(dd，J14.81kJ24.7i化，:i1〖)，7.77(d,J=8.8Hz,2H),8,06(dcU〗=1.7Hz,J2=:L01Iz,lH),8.14(d,JH.0Hz'lH)'8.67(brs,3H)以下，基于化合物4-l的制备方法，制备化合物4-2~9。 5- [4— ( 1-氨基—1 —曱基乙基)苯基]-4 —硝基—1H-吲 唑l盐酸盐(化合物4-2)熔点255 - 261°C (分解)Rf值0.33 (氯仿曱醇28%氨水=5: 1: 0.01(V/V/V))IR光谱(KBr' cm—'):〗516,1332 质谱(CI, m/z) : 297 (M+ + 1)'H-MMR光谱.(副S0 --《，3卯rri): 1.69(s,6H),7,47-7,5J(m,3H),7.65-7.68(rn, 2H)，8,00(dd,J 1:8.5Hz'j2二l.OHz, 1 H)，8.3l(d'J二l.OHz, 1 H),8.66(brs,3H)，i3.93(brs, 110 。5- [4— (1—氨基—1 —曱基乙基)苯基]—4 —二曱基氨基-1H-。引唑3盐酸盐U匕合物4-3) 熔点219- 224°C (分解)。Rf值0.46 (氯仿曱醇28%氨水=5: 1: 0.01(V/V/V))质谨(Ci， m/z) :295 (M1 + 1.)41 画R光傳(!駕O《,5 ppm): L69(s，610'2.84(s，611)，7.14(d，J=8,5H7,,n〉 ,7.2卜7.25(m'lH:)'7.49(d,》8.5Hz，2H)'7.61(d'^8.5Hz,2H),8.34(s,lH),8.64(brs,3H)。5- [5- ( 1 —氨基—1 _曱基乙基)p比口定-2-基]_4-环丙基 -1H-吲唑3盐酸盐U匕合物4-4) 熔点209 - 213°C (分解)Rf值0.47 (氯仿曱醇28%氨水=5: 1: 0.01(V/V/V))质谱(CI， m/2):293 (M十+1)!H—MMR光语(DMSO-d , 5卯m) :0*47-0,53(rii，2H)，0.86-0.93(m,2H),i.78(s， 6H)'2.4i-2.50(m,lH),7,47(d,》8.5HzJH)'7,52-7,56(m,lH),8,02(dJ:8,3他,lH),8,25 (d，,H眉fe， 11{)，8.43 S.46(m， 1H),8.99 9.]0《m,4H)5- [4— ( 1 —氨基一 1 —甲基乙基)苯基]—4 —氰基—1H-叼I 唑l盐酸盐(化合物4 - 5) 性状白色粉末 熔点270- 272°CRf值0.38 (氯仿甲醇28%氨水=10: 1: 0.1 (V/V/V)) 质谱(CI, m/z) :277(M'+1)'H — NMR光谱(DMSO-d , 5 pp『n): L7i(s,6H),7,6丄((U二&8H^iH)，7.69-7.81( m,4H)A02(d'J:8.8H7',!H),8,31(s,lH),8.68-8,85(m'3H)，，3,都(brs'lH)5— [4— ( 1 —氨基一 1 —曱基乙基)苯基]—4— (p比卩各烷一 l一 基)-1H-吲唑3盐酸盐(化合物4-6) 熔点218 - 224。C (分解)Rf值0.44 (氯仿曱醇28%氨水=5: 1: 0.01(V/V/V))质"^"(EI, in/z):320(M+)1H—NMR光7瞽(DMSO- ，S卯m): i.67(s,6H),1.7上一i.柳(m,4H)'3.18-3.34(ni, 4H)，6,91(dJ=8.2Hz，lH)'7.01(d'J=8.2Hz,H),7,41(dJ=8.4Hz，2H)，7,54((g=8,4Hz,2H ),8,30(s,U)'8,飾、s,3H)5- [4- ( 1 -氨基-1 -甲基乙基)苯基]-4-甲氧基-lH-吲唑2盐酸盐(化合物4-7) 熔点258 - 261°C (分解)Rf值0.34(氯仿曱醇28%氨水=5: 1: 0.01(V/V/V))
质谱(CI, m/z):282(M++l〉'H —NMR光语(DMSO-d , 8 ppm): 1.68(s,6H),4,07(s,3H),7,24(dd,Jl-8.5H'iU 2=0.7Hz,lH),7.29(d，J=8,5H7"lH),7.53-7.62(m'4H)'8.37(dJ=O.7Hz,!H),8W—8,73(m，3H)5- [5_ (1—氨基-l—曱基乙基)p比"定—2 —基]—4-二氟曱 氧基-1H-巧1唑3盐酸盐(化合物4-8) 熔点170- 173°CRf值0.37(氯仿甲醇28%氨水=5: 1: 0.01(V/V/V))质i普(CI, ra/z) :319(M十十1)，H — NMR光谱(DMSO—(J , 5 ppm) : 1.73(s,6H),7.3丄(t力 :73,7HMH)'7,60(d dJl=8,8Hz,J2=0,7Hz,lH)'7,78(dJ=8.8HUH),7.88(ckl,Jl=8,3Hz,,|2=0.7Hz,lH),8.10 (ddj 1=8,3Hz',j 2=2,41 b',川),8.18(d,.|=0.7Hz,lH),8.69(brs,3il),8.90(dd,Jl=2.4HzJ2= 0.7Hz,川)5— [4— ( 1 —氨基一 1 _甲基乙基)苯基]—4—(异卩惡口坐一 5 — 基)-1H-吲唑2盐酸盐(化合物4-9) 性状淡黄色粉末 熔点256 - 258°C (分解)Rf值0.41 (氯仿甲醇28%氨水=10: 1: 0.1 (V/V/V))质T普(C!, m/z) :319(VI十+1)，11 NMR光谨(DMSO d , 6卯m) :l,68(s，6H)，6.24(d,J=2.0Hz,lH),7.31 7.37( m,2H)'7.42(d'J:8.5Hz,lH),7,56-7.62(m，2H)，7.79(dd'Jl=8.5Hz,J2=1.0Hz,lH),8.21(d J二l,0Ffe'iH),8,59(d卞2.0HUH),8,63-8,8O(m,3H)(实施例5)4-氨基-1 -叔丁氧基羰基-5- [4- (1-叔丁氧基羰基氨基 -1 -曱基乙基)苯基]-1H -吲唑(化合物5)的合成在336mg (0.68mmol ) 1 -叔丁氧基羰基-5- [4- (l-叔丁氧 基羰基氨基-1 -曱基乙基)苯基]-4-硝基-1H-吲唑(化合物l -4)中加入10ml 1， 4-二氧杂环己烷、20ml乙醇、672mg 5%钇-炭(含水)的10ml乙醇悬浊液，在氢气氛中，于室温下搅拌l小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液。将所得的 残渣利用硅胶柱色i普法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=2: l(V /V))，减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到225mg为白色粉末 的标题化合物。(收率81 % )Rf值0.45(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V)) 质语(FAB, m/z) :466(M ' -+1)'H —MMK光谱(CDCI, 6 ppin):丄,40(brs,9H)丄68(s,6H)，i.73(s,9H),4,98(brs,川)，7.30(dJ4.5Hz,11 D,7.40 7.43(m,2n)'7.祸751(m,2n),7.56(d,,Hi5Hz，in),8. 1(实施例6)5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基乙基)苯基]-3-羟基亚氨基甲基-1H -吲唑(化合物6 - 1 )的合成在114mg (0.30Ommo1) 5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱 基乙基)苯基]-3-曱酰基-1H-p引哇(化合物3-2)的25ml乙醇 溶液中，边在氩气流下搅拌边加入194mg ( 1.50mmol) N, N-二异丙 基乙基胺的lml乙醇溶液。然后，添加83.0mg ( 1.29mmo1)羟胺一盐4(.s，lH) 酸盐，在室温下搅拌7小时。反应结束后，减压浓缩反应溶液，加入50ml饱和氯化铵水溶液， 用100ml乙酸乙酯萃耳又。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有才几层， 并用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法 精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=2: 1 (V/V)),减压浓缩 含有目的物的馏分，由此得到105mg为白色粉末的标题化合物。(收 率89% )Rf值0.40(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质T昝(CI, m/z) :395(M' +1)^ —MMK光谱(DMSO-(1 , 6 ,i): 1,35(brs'9H),l,53(s，6H),7.19(brs，lH),7. 4 3(d，J=8.5Hz,2n),7.f)7(dJ=8-51 l'/,,2H),7.64(dd,j〗^，l;U2=0.7H:Ul 1),7.72(dd,Jl:8. 8nz,j2:1.7Iiz,lH)'8.26 8.27(m'lH),8.39(s'lH),11.42(s,lH:),13.38(brs，川〉以下，基于化合物6- l的制备方法，制备化合物6-2。 5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 _曱基乙基)苯基]-4-羟基亚氨基曱基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-。引哇(化合物6-2) Rf值0.36(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质语(Cl, m/z): 479 (M十+ 1)'II NMR光谨(CDa ' 5 ,): 1.39(brs,9〖1),1.63.85(m，9n),2.02 '2.13(m， 1H)，2.18-2.3Km,2H)，3.76-3.85(m,lH)，4.11-4.19(m,m),4.96(brs,lH),5.68-5.73(m, iH),7.25(dJ=8.8Hz,lH),7.2&-7,35(m,2H),7,13-7,50(m,2H),7.79(dcU丄8.8Hz,'I2二0. 9Hz,lH》'8.30(s，lH)，8.71(d，』O.9Hz,lH)(实施例7)5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基乙基)苯基]-3-氰基-1H -吲唑(化合物7- 1 )的合成 <formula>formula see original document page 49</formula>在45mg (O.Ummol) 5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基 乙基)苯基]-3 -羟基亚氨基甲基-1H-吲唑(化合物6- 1 )的5ml 四氢呋喃溶液中，边在氩气流下搅拌边在0。C下加入220mg( 1.7mmo1) N， N-二异丙基乙基胺的0.5ml四氢呋喃溶液和240mg ( l.lmmol)三 氟乙酸酐的0.5ml四氢呋喃溶液。在0。C下搅拌2小时后，加入100mg (0.77mmo1) N, N - 二异丙基乙基胺的0.5ml四氢呋喃溶液和100mg (0.48mmo1)三氟乙酸酐的0.5ml四氢呋喃溶液，在0。C下搅拌1小时。 然后，加入5ml28。/。氨水，撤掉冷却浴，慢慢升高至室温。反应结束后，将反应溶液注入50mR包和氯化铵水溶液中，用50ml 乙酸乙酯萃取。依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水 硫酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗 脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=2: 1 (V/V))，减压浓缩含有目的 物的馏分，由此得到25mg为白色粉末的标题化合物。(收率58%)Rf值0.43(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))质谱(CI, m/z) :3n(M++l)n NMR光谱(DMSO d , 6卯m) :1.35(brs,911),1.54(s'6ll:),7.2(brs'lil),7. 464((U=8.4Hz,2H),7,71(dJ=8,4Hz,2H)，7,8l-7.88(m,2H),8.06-8.07(nUH)以下，基于化合物7-l的制备方法，制备化合物7-2。 5- [ 4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 _曱基乙基)苯基]-4-氛基一2— (四氛p比喻一2 —基)一2H—口引口坐(^f匕合物7 —2) Rf值0.55(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))
质谱'(EI, m/z):4朋(M+)H—MMR光谨(CDCl3, 5叩ra): 1.39(brs,9H),1.63-1.88(m,9H),2.CU-2.32(m, 3H) ,3,78-3*87(m, 1H) ，4,12-4.23(m, 1H),4,97(brs， 1H),5.72-5.77(m, 1 H),7.45(d，,9.0H 7,, 1H),7.50-7.64(m,4H),7.98(ddJl=9.0H7j2=0.9H JH),8.41(dJ=0.9Hz，lH)(实施例8)1-叔丁氧基羰基-5- [4- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 _曱基 乙基)苯基]-4-二曱基氨基-1H-吲哇(化合物8)的合成<formula>formula see original document page 50</formula>
在470mg ( l.Olmmol) 4-氨基_ 1 -叔丁氧基羰基-5 - [4- (1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)苯基]-1H -吲唑(化合物5) 的60ml曱醇溶液中，力口入4.00m1( 50.6mmo1) 38%曱酸水溶液、940mg 5%钯-炭(含水)的10ml乙酸乙酯悬浊液，在氢气氛中，于室温下 搅拌4小时。反应结束后，过滤反应溶液，减压浓缩滤液。在所得的残渣中加 入200ml乙酸乙酯，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫 酸镁干燥后，减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色i普法精制(洗脱 溶剂；正己烷乙酸乙酯=4: 1 (V/V)),减压浓缩含有目的物 的馏分，由此得到408mg为白色粉末的标题化合物。(收率82% )Rf值0.44(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质语(CI' m/z) :4%(M+ + 1)—NMR光谱(CDC1, S卯!ii) :1.38(brs，9H),1.68(s，6H),1.73(s，9H〉,2.81(s，6H),4,94(brs,lH),7.34'7.38(m,3H)，7.41--7.45(n〗,2H)，7,75 7.78(m,lil),8.35(d,,K).7Hz,lH)(实施例9)5- [5- (l-叔丁氧基羰基氨基-l-曱基乙基)吡啶-2-基] -4-羟基-1-(四氢p比喃-2-基)一 1H-吲哇(化合物9-1 )在7.55g ( 13.9mmo1) 4-节氧基-5- [5- (l-叔丁氧基羰基氨 基—1 —曱基乙基)他卩定-2-基]—1—(四氢他喃—2 —基)—1H -口引哇(化合物l-5)中加入50ml四氢呋喃和100ml乙醇溶液，添加 3.32g5。/。钯-炭(含水)的50ml乙醇悬浊液，在氢气氛中，于室温下 搅拌30分钟。反应结束后，用硅藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液。将所得的 残渣溶解在20ml四氢呋喃中，添加200ml正己烷，滤耳又生成的固体， 由此得到5.70g为微黄色粉末的标题化合物。(收率91% )Rf值0.45(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V)) 质T善(Cl， m/z) :453 (M+ + 1)'II MMR光谱(C〖)CI' S卯m): U7(brs,91 l),l.f)O 1.85(m，9H),2.05 2.20(m， 2H),2.51-2,63(m,iH),3.70-3.79(nUH)，4.0i-4.08(m,iH),4.97(brs'lH),5.65-5.70(m, lH),7,06(dci,Jl:8.8Hz,J2=0,7Hz，lH),7.75-7,86(m,3H)'8.24(d,J=0.7Hz,lH),8.52(dd,J l=2.2〖z,J2=l .Oi〖z, 1H)' 15.84(brs， 111)以下，基于实施例9-l的制备方法，制备化合物9-2。 5- [4- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)苯基]-4-羟基—1—(四氢p比喃—2 —基)—1H—口引口坐(4匕合物9一2) Rf值0.24(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))
质镨'(CI, m/z) :452(M+ + 1)'H—NMR光谱(DMSO-d ， S卯m): 1 J5(brs,9H),i.48-i.58(m,8H)，1.73-1,79( in, 1H),1.9(H2i)6(m,2H),2.34 2.49(m，lH),3,68-3.77(m，lH),3.87-3J2(iii'11-0,5.73-5. 78(m,lH)，7.12 7.21(m,2H)，7.29-7.36(m,3II),7.49(dJ=8,5Hz，2H)'8.30(s，lH)，10.07(b rs'lH)(实施例IO)5- [5- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)吡啶-2-基] -1-(四氬吡喃-2-基)-4-三氟曱磺酰氧基-1H-吲唑(化合 物IO)在2.26g (4.99mmo1) 5- [5 - ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基 乙基)口比口定—2 _基]_ 4 —羟基—1 —(四氢吡喃—2 —基)—1H — 口引 唑(化合物9- 1) 、 4.35ml ( 23.9mmo1) N， N-二异丙基乙基胺的 50ml二氯甲烷溶液中，在0。C下用30分钟加入1.61ml ( 9.57mmo1)三 氟甲磺酸酐的15ml二氯曱烷溶液，搅拌20分钟。反应结束后，将反应溶液注入40ml饱和碳酸氢钠水溶液，用100ml 氯仿萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁干燥后， 减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色语法精制(洗脱溶剂；正己烷 乙酸乙酯=4: 1~2: 1 (V/V)),减压浓缩含有目的物的馏分， 得到2.80g为微黄色泡状物的标题化合物。(收率96% )Rf值0.41 (正己烷乙酸乙酯=1: 1 (V/V))
质谱(CI, m/z) :585(M+ + 1)'H—NMR光谱(CDC， ， S卯m) :1.38(brs,9H),1.60-1,84(m,9H)，2.09-2.21(m,32H),2』0-2.61(m'lH)，丄72-3.81(nUH)'3.99-4.05(m，lH),5.01(brs,lH),5.76-5-80(m， lH),7.59(d'.H.5Hz,lH),7.71(ddJi=8.7!fe,J2K).9Hz，lH)'7.77 7.82(m'2H)，8,16(s，1 H)'8.80(dd,Jl=2.6Hz,J2=0.9Hz,lH)(实施例ll )5- [5- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基乙基)吡啶-2-基] -4-环丙基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物ll )的合成在468mg ( 0.801mmo1) 5 - [ 5 - ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱 基乙基)p比口定—2 —基]—1—(四氢p比喃—2 —基)—4 —三氟曱石黄酰 氧基-1H -。引唑(化合物IO )中加入206mg ( 2.40mmo1)环丙基硼酸、 556mg ( 2.40mmo1)氧化银(I ) 、 365mg ( 2.40mmo1)氟化铯、185mg (0.160mmo1)四(三苯基膦)把和20ml 1, 2-二曱氧基乙烷，在氩 气流中，于加热回流条件下搅拌30分钟。反应结束后，将反应溶液注入100ml水中，用100ml乙酸乙酯萃取。 用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。 将所得的残渣利用硅胶柱色语法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯 =3: 1 (V/V)),通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到260mg 为微橙色粉末的标题化合物。(收率68% )Rf值0.33(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V))
质谱'(CI, m/z) :477(M +1)，H-NMR光谗(CDC1, S ppm) :0,55-0.61 (m,2H)，0,82-0.90(m，2H),l,37(bre, 9H),1.6CH.86(ra，9H),2,0^2.21(m,2H)，2,,-2.36(TrUH)，2.S4-2.65(m,lH),3,7(h3.79 (m， 1H),4.02 4.06(m，川)，4.99(brs,川)，5.70 5.75(m'm)'7.46 7,57(m,3H)，7.74(dd,J l=8.3Hz,J2=2.6Hz,lH),8.20(s,lH),8.76(dd,Ji=2.6Hz'J2=0.7Hz，lH)(实施例12)1-叔丁氧基羰基-5- [4- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基 乙基)苯基]-4-(哌啶-l-基)-1H-吲唑(化合物12-1)
<formula>formula see original document page 54</formula>在160mg( 0.343mmo1)4-氨基-1 -叔丁氧基羰基-5- [4 - ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲基乙基)苯基]-1H-吲唑(化合物5) 的30ml乙醇溶液中，加入320mg 5 %把-炭(含7K )的3ml乙醇悬浊液、 6.87ml50W戊二醛水溶液，在氢气氛中，于室温下搅拌5小时。然后， 加入3.44ml50。/。戊二醛水溶液，在氢气氛中，于室温下搅拌2小时。反应结束后，用石圭藻土过滤反应溶液，减压浓缩滤液。在所得的 残渣中加入水，滤取生成的沉淀物，用水洗涤。将所得的粉末利用硅 胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=6: 1 (V/V)), 减压浓缩含有目的物的馏分，得到163mg为白色泡状物的标题化合物。 (收率89% )Rf值0.38(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质谱(CI， m/z) :535(M十+1)'H-MMR光t普(CDC!:, 5 ppm): 1.27-1.5'l(m,15H),1.68(s，6H),1.73(s,9H),3. 0 5-3.丄0(m,4H》,4.97(brs,lH),7.35(dJ:8.5H;i,lH),7,40—7,45(m,4H)，7J9(d,户8.5Hz,iH),8复s,lH)
以下，基于实施例12-l的制备方法，制备化合物12-2。 其中，在化合物12 - 2的合成中使用的丁二醛是参照A.R. Katritzky 等Journal of Organic Chemistry 65巻、3685页、2000年发行 [(A.R.Katritzky etal丄Org.Chem., 65, 3683 ( 2000 )]合成的。1-叔丁氧基羰基-5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 _曱基 乙基)苯基]-4-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑(化合物12-2)Rf值0.46(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质谱(Cl, m/z) :52"M+十1)'II MMR光镨(CDC^， S卯m) :L37(brs,91I),1.67(s,6H),1.72(s,911),1.77 1.8 2(m，4H),3.23-3.28(m，4H)，'i.94(brs,lH),7.25-7,10(m,5H)，7,58-7.62(m,lH)'8.41(d,J=(实施例13 )5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)苯基]-4-二氟曱氧基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物13-1 ) 的合成在680mg ( 1.50mmo1) 5 - [ 4 - (1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲 基乙基)苯基]-4 —幾基-l-(四氢p比喃一 2 —基)—1H—吲口坐(4匕 合物9 - 2 )的10ml N, N - 二曱基甲酰胺溶液中加入1.47g ( 4.51mmo1) 碳酸铯、458mg ( 3.00mmo1)氯二氟乙酸钠，在氩气流中，于100。C 下搅拌45分钟。反应结束后，将反应溶液注入50ml水中，用50ml曱苯萃取。依次 用水、饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓
缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱法精制(洗脱溶剂；正己烷乙酸 乙酉旨=4: 1(V/V)),通过减压浓缩含有目的物的馏分，得到343mg 为白色粉末的标题化合物。(收率46% )Rf值0.46(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V))质谱(EI, m/z):501(M+)H—MMR光谱'(DMSO-d , 5 ppm): 1.35(brs,9H),l眉-i.肪(nt,附),1.95-2.12(6m，2H),2.34-2,57(ra,lH),3,72-3.82(m,m),3,86-3,94(m,lH),5激-5邻(m,lH),7,10(t,2 J =74.0!lz,lH),7'18(brs,Ui),7H48(m,4ll),7.49(dJ=8.8H5Ul0,7.75(d，J=8.8Hz,hi1H)'8.15(s，m)以下，基于实施例13 - l的制备方法，制备化合物13-2。5- [5- ( 1-叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)吡啶-2-基]-4-二氟曱氧基-1-(四氢吡喃-2-基)-1H-吲唑(化合物13-2)Rf值0.29(正己烷乙酸乙酯=2: 1(V/V)) 'II NMR光T普(画O d , S ppm): 1.34(b，s邻I),1.50 1.86(m,9H)'1.96 2.12(〖、,m,2H)'2.34-2,53(m，lH),3.72—3.83(m,lH)'3.86-3.95(m,lH),5.89—5.96(m,lH)，7.26(t，2i-. fi8(s,〗H),8.66(cU，Jl=2,4Hz,J2=0,7Hz,lH) (实施例14)5- [4- ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -曱基乙基)苯基]-4-(3-二曱基氨基丙烯酰基)-2-(四氬吡喃-2-基)-2H-p引口坐 (化合物14)的合成<formula>formula see original document page 57</formula>在500mg ( 1.05mmol) 5 - [ 4 - ( 1 -叔丁氧基羰基氨基_ 1 -甲 基乙基)苯基]-4-曱基羰基-2-(四氢吡喃-2-基)-2H-吲 唑(化合物1-7)的6mlN， N-二甲基甲酰胺溶液中，于氩气流下加 入2.0ml ( 15mmo1) N， N - 二曱基曱酰胺二曱基乙缩醛，在70。C下搅 拌1.5小时，然后在100。C下搅拌4小时。反应结束后，减压浓缩反应溶液，将所得的残渣通入硅胶柱色i普 (洗脱溶剂；乙酸乙酯)，减压浓缩含有目的物的馏分。将所得的残 渣溶解在氯仿中，加入乙酸乙酯、正己烷，通过滤取生成的固体，得 到450mg为黄色粉末的标题化合物。(收率81% )熔点191 - 194°CRff直0.22 (乙酸乙酯)。质谱(CI, m/z) :533(M十+1)1H — NMK光7昏(C)a, 3 ppr!i): ].39(brs,9H)'],59-].82(m,9H), 1.97-2.1 1 H)'2.H■2.30(m,2ll)，2.45(bre,31f),2J0(brs'3H),3.73 3.83(m,lH)，4.08-4.19(m，lH)，4. 7卜-4.80(m,〗H),4.94(brs,lH),5.64-5.69(m,lH)，7.34(d,j-8.8Hz,m),7.35-7.45(m,5H)， 7,77(dcUi:8.8Hz,J2:L0HhUH)，8.38-8.42(m,丄H)(实施例15)5- [4- (1-叔丁氧基羰基氨基-1-曱基乙基)苯基]-4-(异噁唑-5-基)-1H-吲唑(化合物15)的合成<formula>formula see original document page 57</formula>
在400mg ( 0.75mmol) 5 - [ 4 - ( 1 -叔丁氧基羰基氨基-1 -甲 基乙基)苯基]-4- (3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-(四氢吡喃 -2-基)-2H-吲唑(化合物14)的5ml乙醇溶液中，在氩气流下加 入150mg (2.2mmo1)羟胺盐酸盐、150mg ( l.lmmol)碳酸钾，在加 热回流条件下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩反应溶液，加入水，用乙酸乙酯萃取。用 饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并用无水硫酸镁千燥后，减压浓缩。 将所得的残渣通入硅胶柱色谱(洗脱溶剂；正己烷乙酸乙酯=1: 1 (V/V)),减压浓缩含有目的物的馏分，由此得到300mg为淡黄色 泡状物的标题化合物。(收率95 % )Rf值0.33(正己烷乙酸乙酯=1: 1(V/V)) 质谱(CI,'H — NMR光谱(CDa ， S卯m) :l,39(brs,9H)'1.68(s，6H)'5.02(brs,丄H),5.48-5. 60(ni,] H)，7.2卜7.28(m,2H),7,40(d，J:8.51化,〗HX7.4] - 7.48(rn，2H)'7.55-7.62(m，lH)'8 .09(dJ=2.01k，lH),8.57(s,lH),10.41(brs,lII)^剂3以下给出含有本发明的吲唑衍生物的 一般制剂 1)片木1处方l巧l唑衍生物 乳糖玉米淀粉羧曱基纤维素4丐 羟丙基纤维素 硬脂酸镁100mg中lmg 66.4mg 20mg 6mg 4mg0.6mg在上述处方的片剂中，使用2mg包衣剂(例如羟丙基曱基纤维素、 聚乙二醇、硅树脂等常用的包衣剂)实施包衣，得到目的包衣片。另 外，通过适当改变吲唑衍生物及/或添加物的种类及/或量，可以得到所希望的片剂。2) 胶嚢剂处方2 150mg中。引哇书亍生物 5mg乳糖 145mg通过适当改变口引唑衍生物和乳糖的混合比，可以得到所希望的胶嚢剂。3) 滴眼剂处方3 100ml中 口引唑衍生物 100mg 氯化钠 900mg 聚山梨酯80 200mg 氢氧化钠 适量 盐酸 适量 灭菌精制水适量通过适当改变巧l唑衍生物及/或添加物的种类及/或量，可以得 到所希望的滴眼剂。 [药理试验]为了找出口引唑衍生物的新医药用途，使用大鼠胎儿视网膜神经细 胞，评价研究了吲唑衍生物对谷氨酸诱发视网膜神经细胞死亡的视网 膜神经细胞保护作用。需要说明的是，使用化合物4 - 2 ~ 9作为受试化合物。 (1 )分离培养视网膜神经细胞将妊娠Wistar大鼠在全身麻醉下进行剖腹，将子宫转移至装有 Hanks，s平ff盐溶液(Hanks，s Balanced Salt Solution、 HBSS )的皿中。 从子宫摘出大鼠胎儿，取出大鼠胎儿的眼球。在实体显微镜下从该眼 球中摘出视网膜，用医科用手术刀切细。进一步将视网膜切细至细胞
水平，通过尼龙筛(No.305 NBC工业(抹)制)除去细胞块，在1000rpm 下离心4分种。除去上清液，在残留的细胞中加入适量的含有10%胎 牛血清(fetal bovine serum、 FBS )的改性Eagle,s培养基(Modified Eagle's Medium、 MEM)，使其混悬。用血细胞计数板计数细胞数后， 加入含有10 % FBS的MEM培养基，得到细胞数为0.8x 106细胞/ ml的 细胞悬浊液。将细胞悬浊液分别以80iil接种在聚乙烯亚胺涂布后的塑 料盘中，在培养器(37°C.5%C02)中静置。以细胞接种日为培养第 一日，在偶数日进行培养基更换。另外，使用含有10。/。FBS的MEM培 养基至第4天为止，第8天使用含有10%马血清(Horse Serum、 HS) 的MEM培养基。其中，为除去增殖性细胞，在第6天使用含有阿糖胞 苷(Ara-C)的培养基(在含有10。/。FBS的MEM培养基中有1.5x10 — 5M)。(2 )制备含有受试化合物和谷氨酸不含血清的MEM培养基将受试化合物溶解在添加了谷氨酸(lmM)的不含血清的MEM 培养基中，配制含有10 in M的受试化合物含有谷氨酸不含血清的MEM 培养基。(3 ) i平l介细月包死亡培养第9日，将接种.培养细胞的塑料盘转移至不含血清的MEM培 养基中，培育24小时(37°C.5%C02)。培养第10日，将播种'培养细 胞的塑料盘转移至含有受试化合物含有谷氨酸不含血清的MEM培养 基中，培育10分钟后，转移至不含血清的MEM培养基中，培育l小时 (37°C.5%C02)。将细胞用1.5%锥虫蓝液染色10分钟后，加入10% 福尔马林固定液固定细胞。用生理盐水洗涤后，在倒立型显微镜下计 数染色细胞及非染色细胞(一组3 5例)。使用含有谷氨酸不含血清的MEM培养基代替上述含有受试化合 物含有谷氨酸不含血清的MEM培养基，除此之外，实施与上述相同 的试验作为基剂添加组。另外，使用不含谷氨酸不含血清的MEM培养基代替上述含有受试 化合物含有谷氨酸不含血清的MEM培养基，除此之外，实施与上述
相同的试验作为谷氨酸无处理组。基于下述计算式，计算出基剂添加组及受试化合物添加组的生存 率，并求出受试化合物添加组的生存率相对于基剂添加组的生存率的比值(生存率比％)，从而对受试化合物的视网膜神经细胞保护作 用进行评价。生存率(％ )=非染色细胞数/(非染色细胞数+染色细胞数)x100(4)结果及讨论与谷氨酸无处理组相比，基剂添加组中可见约35 ~ 55 %的视网膜 神经细胞死亡。算出使用含有受试化合物(10nM)含有谷氨酸不含的生存率的比(=生存率比)，如图l所示，受试化合物组的生存率 比为100%以上，抑制了谷氨酸诱发视网膜神经细胞死亡。由此，可 确认受试化合物的视网膜神经细胞保护作用。
权利要求
1、一种视网膜神经细胞保护剂，所述视网膜神经细胞保护剂含有下述通式(1)表示的化合物或其盐作为有效成分，环X表示苯环或吡啶环；R1和R2相同或不同，表示氢原子或烷基；R1和R2可以一起形成环烷烃环；R3表示羟基、烷氧基、芳氧基、环烷基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、氰基或单环式杂环；上述定义的苯环、吡啶环、环烷烃环、芳氧基、环烷基、芳基氨基或单环式杂环的环部分可以具有选自卤原子、烷氧基和烷基中的1个或多个基团作为取代基，另外，上述定义的烷基、烷氧基或烷基氨基的烷基部分可以具有选自卤原子和烷氧基中的1个或多个基团作为取代基。
2、 如权利要求l所述的视网膜神经细胞保护剂，其中，通式(l)中，环X表示苯环或吡。定环； R/和rS相同或不同，表示烷基；R 表示烷氧基、环烷基、垸基氨基、硝基、氰基或单环式杂环； 上述定义的烷氧基的烷基部分可以被l个或多个卣原子取代。
3、 如权利要求1或2所述的视网膜神经细胞保护剂，其中，通式 (1 )中，环X表示苯环或吡啶环； W和ie表示曱基；W表示甲氧基、二氟曱氧基、环丙基、二甲基氨基、硝基、氰基、 吡咯烷环或异噁唑环。
4、 一种视网膜神经细胞保护剂，含有从下述化合物中选出的化合物或其盐作为有效成分，所述化合物为.5- [4— ( 1-氨基一 1 —甲基乙基)苯基]—4 —硝基-lH-吲口坐、 5— [4— (l-氨基—1 —曱基乙基)苯基]—4一二曱基氨基— 1H- 口引唑、.5- [4- (l-氨基-1-甲基乙基)苯基]-4-(吡咯烷-l -基)-1H -吲唑、.5- [4— (1—氨基一1 —曱基乙基)苯基]一4一甲氧基-lH — ,坐、 5— [4— (1 —氨基一1 —曱基乙基)苯基]—4—氰基—1H—吲哇、.5— [5- ( 1 —氨基—1 —曱基乙基)口比口定—2 —基]—4 —二氟曱 氧基-1H-吲唑、'5- [4- ( 1 -氨基-1 -甲基乙基)苯基]-4-(异噁唑-5 -基)-1H-吲唑、和.5- [5— ( 1-氨基一 1 —曱基乙基)口比口定—2 —基]—4 —环丙基 -1H- p引哇。
5、 如权利要求l 4中任一项所述的视网膜神经细胞保护剂，其 中，所述视网膜神经细胞为视细胞、双极细胞、视神经节细胞、水平 细胞或无长突细胞。
6、 如权利要求l ~ 5中任一项所述的视网膜神经细胞保护剂，其 中，所述保护剂用于预防或治疗眼疾病。
7、 如权利要求6所述的视网膜神经细胞保护剂，其中，眼疾病是 与网膜神经细胞损伤相关的疾病。
8、 一种视网膜神经细胞损伤的预防或治疗剂，其中，所述预防 或治疗剂含有权利要求1 ~ 4中任 一 项所述的化合物或其盐。
9、 一种视网膜神经细胞的保护方法，其中，所述方法包括给与 患者有效量的权利要求1 ~ 4中任一项所述的化合物或其盐。
10、 一种与视网膜神经细胞损伤相关的疾病的预防或治疗方法，其中，所述方法包括给与患者有效量的权利要求l -4中任一项所述的 化合物或其盐。
11、 一种视网膜神经细胞损伤的预防或治疗方法，其中，所述方 法包括给与患者有效量的权利要求l 4中任一项所述的化合物或其盐 贝。
12、 权利要求l 4中任一项所述的化合物或其盐在保护视网膜神 经细胞中的应用。
13、 权利要求l 4中任一项所述的化合物或其盐在预防或治疗与 :视网膜神经细胞损伤相关的疾病中的应用。
14、 权利要求l 4中任一项所述的化合物或其盐在预防或治疗视 网膜神经细胞损伤中的应用。
全文摘要
为找出吲唑衍生物的新医药用途而进行了深入研究，结果发现吲唑衍生物在大鼠胎儿视网膜神经细胞中抑制谷氨酸诱发的视网膜神经细胞死亡，即，吲唑衍生物直接作用于视网膜神经细胞，显示视网膜神经细胞保护作用。因此，吲唑衍生物对与视网膜神经细胞损伤或视网膜损伤相关的眼疾病的预防或治疗是有用的。
文档编号A61K31/416GK101160128SQ20068001195
公开日2008年4月9日 申请日期2006年4月12日 优先权日2005年4月13日
发明者岛崎敦, 松木雄, 清家寿之 申请人:宇部兴产株式会社;参天制药株式会社