专利名称：大环内酯类用于治疗肠炎症的用途的制作方法
大环内酯类用于治疗肠炎症的用途
本发明涉及治疗肠组织中与疾病例如炎性肠病有关的炎症应答的 新颖方法，所述疾病涉及小肠和大肠中任一者或两者。本发明特别涉 及特定大环内酯用于治疗炎性肠病的新用途。炎性肠病(IBD)是引起大肠和小肠粘膜慢性炎症或溃疡的未知病 因疾病的通称。这种炎性肠病包括诸如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病的 疾病。
溃癌性结肠炎是一种慢性、非特异性IBD，其包括在大肠粘膜中 的弥漫性炎症，引起结肠的溃疡性病损。克罗恩氏病，也称为局限性 回肠炎或肉芽肿性结肠炎，最常位于小肠特别是回肠中，但其可影响 肠道的任何部分，包括直肠。在后一种情况中，克罗恩氏病与溃疡性 结肠炎的鉴别可能引起诊断问题。通常，炎症通过发展至较粘膜更深 层并较少程度影响上皮组织而区别于溃疡性结肠炎的炎症。这两种疾 病都已经变得越来越常见，特别是在发达国家。因此，对IBD的治疗 已经成为现代医学的一个重要问题。
现有对IBD的医学疗法通常涉及旨在抑制胃肠道炎症的药物治 疗。治疗IBD最常用的药物是抗炎药例如水杨酸盐类。在治疗轻至中 度疾病中水杨酸盐制剂可能有效。水杨酸盐的实例包括柳氮磺吡啶、 奥沙拉秦和美沙拉秦。所有这些药物以大剂量口服给药以获得最大治 疗效果。这些药物并不是没有副作用，包括胃灼热、恶心、呕吐、腹 泻和头痛。患有更加严重IBD的人可用皮质激素治疗，例如泼尼松和氢化可 的松，在IBD治疗中与水杨酸盐相比，其更加有效且作用更快，但是具有潜在严重的副作用。
在对水杨酸盐或皮质激素没有反应的IBD患者中，使用抑制免疫 系统的药物。然而，免疫抑制剂引起感染、肾衰竭的风险增加，并可
能增加住院治疗的需求。在疾病的严重病例中，患者可能需要进行外 科手术以切除受累的肠。也可给予类似止泻药、緩泻剂和疼痛緩解剂 的药物以帮助緩解症状。由于所有现有用于IBD的医学治疗相当令人不满意并经常无效， 当前非常需要新的能够治疗IBD和预防其复发的药物。我们现在已经发现某些大环内酯(由通式(I)所包括，如国际专其中R是氢或曱基；Ri是N- (d-C4)酰基-N- (d-C3)烷基氨基； 或其药学可接受的盐，在制备用于治疗IBD的药物中的用途。式(I A)化合物的药学可接受的盐的实例是与有机酸或无机酸的 盐，所述酸例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硝酸、硫酸、磷酸、醋酸、 酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、琥珀酸和戊二酸。特别地，式(I A)化合物或其药学可接受的盐可用于治疗溃疡性 结肠炎或克罗恩氏病。根据本发明特别优选的式(I A)化合物为式(ia)的化合物炎症中)也在治疗肠炎症中惊人地有效。因此，本发明首要目的是式(I A)化合物 即，(9S)-05-[3-(l-氧代乙基)-曱基氨基-P +木(xylo) -3， 4， 6-三脱氧-六吡喃糖基]-9-羟基-9-去氧-红霉内酯-A，或其药学 可接受的盐。除非另有说明，此处所使用的术语"治疗"既涉及为了治愈或减 轻疾病或病症而进^f于的治疗，也涉及为预防疾病或病症的发生或复发 而进行的治疗。此处所用的术语"患者"涉及任意需要本发明治疗的人类或非人 类哺乳动物。在IBD中，结肠内衬(结肠粘膜)的炎症损伤和修复的持续过程 据信使个体更易患癌症。结肠癌不区分活动性疾病和緩解。病情不显 著的患者与患有更加活动性的疾病的患者具有相同的风险。例如，患有长期溃疡性结肠炎的患者发生结肠癌的风险增加。癌 症风险随着结肠粘膜受累的持续时间和程度范围而增加。例如，如果 仅仅累及下段结肠和直肠，癌症风险不高于正常。然而，如果累及整 个结肠，癌症风险可能较高。因此，本发明另外的目的为如上定义的式(IA)化合物或者其药 学可接受的盐用于制备预防结肠癌的药物的用途。在另一方面，本发明涉及一种治疗IBD的方法，其包括向有此需 要的患者给药治疗有效量的式(IA)化合物或其药学可接受的盐。在又一方面，本发明涉及一种预防结肠癌的方法，其包括向有此 需要的患者给药治疗有效量的式(IA)化合物或其药学可接受的盐。
作为本发明化合物的代表性化合物的式(ia)化合物的药理学活 性，在肠炎症体内模型中进行了评估，如以下实验部分说明。 附图简述在以下实验部分中，参考附图，其中附
图1显示了药物治疗方案。将口服药物混悬于1%甲基纤维素 (methocel )并以0. 5ml的体积给药。附图2显示肉眼检查损伤评分标准。最终评分由所有值的总和获得。附图3显示肉眼检查损伤评分，指示在大鼠中DNBS诱导的结肠炎 的严重程度。每一柱指示由6-8只动物获得的平均值土S. E.M.(垂直 线)。与对照值有显著性差异* <0. 05 (单向AN0VA,随后进行 Student-Newman-Keuls检验)。实验部分方法结肠炎的诱导白化雄性Sprague-Dawley大鼠，体重200 - 250g,在乙醚轻孩支麻 醉下用直肠内DNBS ( 2， 4-二硝基苯磺酸，30mg于0. "ml 50%乙醇中) 处理。在对照实验中，动物接受0. "ml的盐水(NaCl 0.9%)。在用 DNBS诱发结肠炎之后6天，将动物进行随后的实验程序(Blandizzi 等人, Altered prejunctional modulation of intestinal cholinergic and noradrenergic pathways by ot-2-adrenoceptors in the presence of experimental colitis. Br J Pharmacol 139， 309-320， 2003)实验设计将式(ia)的化合物(此后称大环内酯)混悬于1%的曱基纤维素 (methocel)中，并由胃内灌月l法以0. 5ml体积给药至动物，剂量为 100或300jumol/kg/天，连续7天。在第2天如上所述进4亍结肠炎的 诱导。在第7天，大环内酯或其载体最后剂量给药之后4小时，将动 物进行后继的实验程序(附图1)。
每一实验系列包括以下处理组1) 对照(7天胃内药物载体加第2天结肠内盐水)；2) 7天胃内大环内酯加第2天结肠内盐水；3) 7天胃内药物载体加第2天结肠内DNBS;4) 7天胃内大环内酯加第2天结肠内DNBS。每一数据点代表从至少6-8只动物获得的结果的平均值。将大环 内酯的作用与地塞米松(1 mg/kg/天，通过口服途径)进行比较，后 者已知在TNBS -诱发结肠炎大鼠模型中发挥良好的抗炎作用 (Bobin-Dubigeon 等,Effects of tumor necrosis factor- a synthesis inhibitors on rat trinitrobenzene sulfonic acid—induced chronic colitis. Eur J Pharmacol 431， 103—110， 2001 )。地塞米松按照对大环内酯采用的相同的时间表每天给药一次。肠炎症的肉眼检查和组织学评估在处理结束时，处死动物，才艮据以前Wallace和Keenan才艮道的 标准(Wallace几和Keenan CM， An orally active inhibitor of leukotriene synthesis accelerates healing in a rat model of colitis. Am J Physiol， 258， G527-G534, 1990 )并作少量j奮改 (Blandizzi等，2003 ),肉眼检查评估结肠炎症的严重性。简而言 之，肉眼检查评估基于以下标准结肠和其他腹腔内器官之间粘连的 存在；结肠粪便物质的稠度(作为腹泻的间接标志)；结肠壁的增厚； 充血的存在和延伸以及宏观的粘膜损伤(在标尺的辅助下评估)(附 图2)。由不知处理措施的两名独立的观测者为每一只大鼠记录宏观 损伤的所有参数并评分。结果获得的结果如附图3中图解说明。对照大鼠显示了可忽略不计的 肉眼检查损伤评分，总计1.0 ±0.2 。在DNBS处理的动物中，炎性损 伤的程度显著高于对照大鼠中观察到的程度(10.7土0.4)，指示结肠 炎的发生。在IOO和300jLimol/kg大环内酯都发挥显著的抗炎作用(分 别-24%和-51%)。地塞米^/H秀导的抗炎作用类似于对100jamol/kg 大环内酯观察到的。 结论本研究获得的数据表明大环内酯对实验性结肠炎的良好模式的抗 炎活性。在这一背景下，大环内酯的功效看起来比得上地塞米松，后 者是一种众所周知的抗炎药。因此，由上述报道的实验证据清楚可见，式(IA)的化合物特别 是式(ia)的化合物或其药学可接受的盐，可有效用于IBD的治疗和 结肠癌的预防。式(I A)化合物或其药学可接受盐的治疗有效量，将取决于患者的年龄和总体生理状况、给药途径和使用的药物制剂；治疗剂量将通 常在约10至2000mg/天之间，优选约30至1500mg/天。本发明用于治疗和/或预防上述疾病的化合物，将优选以适合经 口、直肠、舌下、胃肠外、局部、经皮和吸入给药的药物形式使用。因此，本发明的另一目的是提供药物制剂，其含有治疗有效量的 式(I A)化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受载体。本发明 的药物制剂可以是液体，适合经口和/或胃肠外给药，例如滴剂、糖浆 剂、溶液、随时可用的或经冻干物稀释制备的可注射溶液，但是优选 固体，例如片剂、胶嚢、颗粒、粉末、药丸、阴道栓剂、栓剂、乳霜、 香骨剂、凝胶剂或油骨；或溶液、混悬剂、乳剂或其他适合吸入和经 皮给药的形式。取决于制剂的类型，这些制剂将含有，除治疗有效量的式(IA) 化合物或其药学可接受的盐之外，药学使用的固体或液体赋形剂或稀 释剂和可选地其他通常用于药物制剂制备的添加剂，例如增稠剂、聚 集剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和颜料。本发明的药物制剂，可根据常规技术制备。作为一个例子，可制 备含有100mg至300mg大环内酯和药学可接受载体的用于口服给药的 硬明胶胶嚢，以便给药至有此需要的患者。
权利要求
1、式(IA)化合物，其中R是氢或甲基；R1是N-(C1-C4)酰基-N-(C1-C3)烷基氨基；或其药学可接受的盐，在制备治疗炎性肠病的药物中的用途。
2、 权利要求1所述的用途，其中式(I A)化合物是(9S)-05-[3-(l-氧代乙基)-甲基氨基-P -D-木-3， 4, 6-三脱氧-六吡喃糖基]-9-羟基 -9-去氧-红霉内酯-A，或其药学可接受的盐。
3、 权利要求1或2所述的用途，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎。
4、 权利要求1或2所述的用途，其中炎性肠病是克罗恩氏病。
5、 如权利要求l所定义的式(IA)化合物用于预防结肠癌的用途。
6、 权利要求5所述的用途，其中式(I A)化合物是(9S)-05-[3-a-氧代乙基)-曱基氨基- P -D-木-3， 4, 6-三脱氧-六吡喃糖基]-9-羟基 -9-去氧-红霉内酯-A，或其药学可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及如说明书中定义的式(IA)化合物或其药学可接受的盐，用于制备治疗炎性肠病和预防结肠癌的药物。
文档编号A61K31/7048GK101212980SQ200680012618
公开日2008年7月2日 申请日期2006年3月14日 优先权日2005年3月21日
发明者C·布兰迪兹, G·莫拉佐尼, M·德尔塔卡 申请人:萨宝公司