调节释放剂型的制作方法

专利名称：：调节释放剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及为其中包含的一种或多种活性成分提供调节释放的剂型。
背景技术：
：调节释放的药物药量装置早就被用于优化药物输送并提高患者顺应性，尤其通过减少患者每天必须服用药物的次数。在一些情况下，还希望药量装置能够以不同速率或在不同时间递送一种以上的药物。理想中，调节释放的药量装置应可调，使得释放速率和释放曲线符合生理学和时间治疗学的要求。因为药物治疗效力的发生和持续时间不同，其吸收、分布、代谢和消除也不同，常常需要以不同方式调节各种药物的释放，或者使第一剂量的药物(活性成分)从药量装置立即释放，而使第二剂量的同一药物或其它药物以调节方式释放，调节方式包括延迟、脉冲、重复起效、控制、持续、长期、延长或推迟方式。药量装置(或药物递送系统)以控制速率(例如持续、长期、延长或推迟释放)递送药物的公知机制包括扩散、溶蚀和渗透。常常采用上述机制的组合进行药量装置设计，以实现特定活性成分具体需要的释放曲线。调节药量装置释放的一个重要目的是提供所需的血药浓度-时间(药动学，或PK)曲线。药物PK曲线基本上又由药物吸收入血速率和药物从血中消除速率控制。为了吸收入血(循环系统)，药物必须首先溶解在胃肠液中。对于溶解入胃肠液是药物吸收限速步骤的能较快吸收的药物来说，控制溶解速率(即药物从药量装置释放)使配方者能够控制药物吸收进入患者循环系统的速率。PK曲线的类型和相应地所需溶解或释放曲线的类型取决于具体的活性成分和待治疗的生理学状态等因素。一种非常期望的PK曲线通过递送延迟释放溶出曲线的药量装置实现，其中，药量装置接触液体介质后，例如被患者咽下后，一个或多个剂量的药物从药量装置的释放延迟预定的时间。延迟期("迟滞时间")之后是活性成分的迅速释放("延迟的突释")，或是活性成分的持续(长期、延长或推迟)释放("延迟，然后持续")。例如，美国专利5,464，633公开了延迟释放药量装置，通过压制包衣工艺施加外包衣层。包衣重量为核仁重量的105-140%，从而产生具有所需时间延迟释放曲线的产品o一种非常期望的延迟释放PK曲线类型由"脉冲"释放曲线实现，例如，递送第一剂量的第一药物，然后是延迟期("迟滞时间")，期间药量装置基本上不释放第一药物，然后是同一药物的后续剂量速释或缓释。在一个非常期望的脉冲药物递送系统类型中，药量装置一旦接触液体介质基本上立即释放第一剂量。在另一个非常期望的脉冲药物递送系统类型中，延迟期约等于治疗浓度的第一剂量在血中维持的时间。脉冲递送系统尤其适用于药物连续释放不理想的应用中。此类例子是具有肝脏首过代谢效应的药物，诱导生物学耐受一即治疗效果随药物在作用部位的持续存在而降低的药物，以及疗效受到身体功能昼夜节律或疾病的影响药物。典型的脉冲药量装置设计将第一剂量的药物包含在外包衣或衣壳中，而随后剂量的药物包含在下层底衣或中央核仁中。例如，PCT公开W099/62496描述了一种药量装置，其中速释剂量的药物包含在施加于渗透剂半透膜表面上的外包衣中。美国专利4，857，330和4，801，461描述了一种药量装置，其中，药物外包衣包裹半渗透壁，半渗透壁又包裹含药物第二剂量的内室，该药量装置具有连接药量装置内室与应用外环境的排出装置。这些药量装置被设计成药物从外包衣立即释放，然后是较短的延迟期，再是药物从内室的持续释放。美国专利4，576，604描述了一种渗透装置(药量装置)，其包括被壁(包衣)包裹的药物内室，壁中具有通道。壁可包含药物速释剂，药物内室可包含药物缓释剂。美国专利4,449，983描述了另一种渗透装置，其包括从装置中分别释放的两种分别放置的药物。装置包括两个腔室，每种药物一个，由隔离墙分开。每个腔室都有与装置外界连通的孔口。美国专利5,738,874描述了一种三层药物压制片剂，它能够以不同释放速率释放一种或多种药物，其中，速释剂量的活性成分可包含在压制包衣层中，在一个实施方式中，外压制包衣层可通过溶蚀机制起效，以延迟片核仁中第二剂量活性成分的释放。诸如此类的系统受到药量的限制，此时药物可结合到外包衣或衣壳中，而药量又反过来受到可实现的外包衣或衣壳厚度的限制。脉冲递送系统的另一种设计在美国专利4,865,849中阐述，该文描述了一种能够在相继的时间释放活性材料的片剂，其包括含有一部分活性材料的第一层，含有区域部分活性材料的第三层和介于第一和第三层之间的水溶性或遇水成凝胶的屏障层，屏障层和第三层容纳在不溶也不可渗透的外壳中。可通过各种方法施加外壳，例如喷雾、压制或浸渍，或者片剂部分可插入预成形的外壳中。层叠构型的多层压制片必然需要不可渗透的局部包衣(外壳)以提供脉冲释放曲线。这些系统受到组装含有多种不同组分的多个独立腔室的复杂性和高成本的限制。已有这样的药量装置设计，将多个核仁容纳在单个衣壳中以实现给药方案灵活性的目的。例如，PCT公开的WO0O/18447描述了一种适合口服给药的多元药物递送系统，其包含至少两种不同的药物药量装置包装，相互间以及与整个多元药物递送单元相比，显示相同的活性剂溶出曲线，并且基本上被允许多元药物递送系统分隔成独立药物药量装置包装的有刻痕的压制包衣包封。在这个例子中，有刻痕的缓释腔室包封两个速释腔室。活性成分仅包含在缓释腔室中，或者还包含在两个速释腔室中。这个例子的多元药物递送系统通过压制包衣缓释腔室以基本上包封速释腔室来制备。美国专利公开2003/0235616描述了一种调节释放的药量装置，其包含至少一种活性成分和至少两个被衣壳包裹的核仁。衣壳包括至少一个开口。美国专利公开2003/0232082描述了一种调节释放的药量装置，其包含至少一种活性成分、具有外表面的核仁、以及位于至少一部分衣壳外表面上的衣壳和半渗透的衣壳，使得液体介质由于渗透能够扩散通过衣壳进入核仁。本文描述了活性成分调节释放的改良剂型。该剂型包含至少一种活性成分和至少两个被衣壳包裹的核仁，其中，所述衣壳仅覆盖至少一个核仁的一部分并在至少一部分未覆盖的核仁上提供填充材料。一旦接触液体介质，核仁、核体或其一部分或组合中的一个或多个中存在的活性成分将以调节方式从剂型释放。发明概述本发明涉及一种药物剂型，它包括第一核仁、第二核仁、以及各个核仁上提供的具有符合或限定各核仁第一部分的衣壳。一个或多个核仁上提供填充材料，形成符合或限定至少一个核仁的第二部分的表面。至少一个核仁上提供的填充材料不与另一核仁的任何部分接触。填充材料和/或衣壳材料基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。第一和第二核仁通过一部分衣壳相互间物理分离。填充材料在衣壳表面区域上延伸。填充材料可以是包含速释物质的帽，而衣壳材料是包含不溶性聚合材料的引导物(fose)。衣壳可包含至少一种不溶性、半渗透、pH依赖或在水性环境中可溶蚀的材料。核仁可包含药物活性成分，一旦剂型接触液体介质，活性成分立即从剂型释放。而且，衣壳可提供一个或多个核仁中包含的至少一种活性成分的延长、持续、延迟、长期或推迟释放。或者，第一核仁中的活性成分具有速释曲线，而第二核仁中的活性成分为调节释放曲线。而且，在衣壳材料限定的凹口内可形成许多包含药物活性成分的小珠作为核仁。本发明还涉及一种药物剂型，其包含至少一个含有药物活性成分并具有空腔的核仁。至少一个衣壳部分位于核仁上，具有符合或限定至少一个核仁的第一部分的表面。引导材料位于至少一个核仁的空腔内，使得药物活性成分从核仁的初始释放受到引导材料的溶出或溶蚀曲线的控制。衣壳部分或其一部分可以不溶于中性水性环境中。或者，所有衣壳部分或其一部分仅在接触pH大于约5.5或大于约8的水性介质时溶解。空腔可完全穿过核仁中央区域。本发明还涉及一种药物剂型，该剂型具有至少一个含有药物活性成分的核仁，其中，均一衣壳部分位于核仁上并具有符合或限定至少一个核仁第一部分的表面。至少一个核仁的空腔中提供模塑塞。模塑塞不包含任何药物活性成分。核仁可以是具有两个相对主面的压制片，均一衣壳部分位于压制片的两个主面上。均一衣壳部分在模塑塞上延伸的部分具有一个或多个凹痕或开口。核仁可以是具有开放内部的轮环形状，引导材料与限定开放内部的核仁表面相接触。本发明还涉及一种具有至少两个核仁的药物剂型，至少一个衣壳部分位于第一部分核仁上，具有符合或限定第一部分核仁的表面，至少一种引导材料位于剂型的至少两个核仁之间并与这两个核仁相接触。在一个实施方式中，只有在与其接触的至少一个核仁至少相当部分溶出时，引导材料才暴露于溶出介质。本发明还涉及一种制备上述剂型的方法。例如，一种制备剂型的方法包括在第一核仁的第一部分和第二核仁的第一部分上提供衣壳，和在至少一个核仁的第二部分上提供填充材料。在另一个实施方式中，制备一种剂型，该剂型核仁中含有药物活性成分并具有一个空腔，核仁空腔内具有引导材料，至少一个衣壳部分的表面符合至少一个核仁的第一部分。在另一个实施方式中，制备一种剂型，该剂型具有包含药物活性成分的至少一个核仁，核仁空腔内具有模塑塞，均一衣壳部分具有符合核仁第一部分的表面。而且，制备的剂型具有至少一个包含药物活性成分的核仁，至少一种引导材料在剂型的至少两个核仁之间并与两个核仁接触，衣壳部分具有符合或限定核仁第一部分的表面。附图简要说明8图1显示了本发明的一个实施方式，它具有两个镶嵌在衣壳材料中的核仁并且两个核仁上具有填充材料。图2显示了本发明的另一个实施方式，它具有两个镶嵌在衣壳材料中的核仁，并且仅在一个核仁上具有填充材料。图3显示了本发明的一个实施方式，其中，衣壳材料在两个核仁之间并与衣壳接触。图4显示了另一个具有三个核仁的实施方式。发明详述本文所用术语"剂型"，用于指设计用来包含具体预定量(即剂量)某种成分，如以下定义的活性成分的任何固体、半固体或液体组合物。合适的剂型可以是药物递送系统，包括口服、口颊给药、直肠给药、局部或粘膜递送、或皮下植入物或其它植入的药物递送系统；或递送矿物质、维生素以及其它营养物、口腔护理剂、香味剂的组合物等。优选地，认为本发明剂型是固体，但是可包含液体或半固体组分。在一个尤其优选的实施方式中，剂型是用于将药物活性成分递送至人体胃肠道的口服给药系统。本发明涉及至少一种活性成分的剂型，它具有第一核仁、第二核仁、以及包裹各核仁第一部分的衣壳和覆盖第一核仁和/或第二核仁第二部分的填充材料。各核仁第二部分上的填充材料独立于核仁上的衣壳且与其不同。但是，第一部分或第二部分的填充材料可与另一部分的填充材料重叠或者以暴露下方核仁(和/或底衣层)的方式提供。在一个实施方式中，第一核仁或第二核仁被衣壳材料完全包裹或嵌在衣壳材料中，剩下的核仁则在第一部分上具有衣壳而在第二部分上具有填充材料。在另一个实施方式中，剂型中提供三个或更多核仁，其中没有或者一个或多个核仁被衣壳包裹，核仁中至少一个仅在其第一部分上被衣壳材料包裹而在第二部分上被填充材料包裹。在一个实施方式中，衣壳应理解为可延展、可流动和可变形的材料，这样，一旦应用，衣壳材料将具有适应所施加的元件(核仁或其它下方衣壳)形状的表面。在该实施方式中，相反，核仁具有在引入剂型或剂型中提供时不会显著改变的固定且基本上单一的形状。或者，衣壳可被模制成适合容纳核仁或许多构成剂型核仁的自由流动颗粒的所需形状。上述实施方式的特征都在于，至少一些填充材料与衣壳不同。如果在选定的液体介质中提供速释，填充材料在这里可称为"帽"。如果在选定的液体介质中提供任何形式的缓释，填充材料在这里可称为"引导物"。另一个示例性的剂型如图1所示。剂型IO包括第一核仁11、第二核仁12和衣壳13。衣壳13以一个或多个部分的形式包裹第一核仁11的第一部分14和第二核仁12的第一部分15。剂型IO在第一核仁11、第二核仁12或两个核仁上可任选地具有底衣薄膜，下面将更详细描述。显示剂型10具有第二部分17的填充材料16a和第二部分18的填充材料16b，它们与衣壳13不重叠同时分别完全覆盖第二部分17和18。不重叠是指，第二部分17和第二部分18各自的填充材料分别排他性地覆盖其各自的部分。填充材料16可任选地与衣壳13的外表面平齐、比它低、延伸超出该外表面和/或在其上延伸。填充材料16a和16b的组成可相同或不同。另一种剂型20如图2所示。另一种剂型20包括第一核仁21、第二核仁22和衣壳23。衣壳23完全包裹第一核仁21和第二核仁22的第一部分25。填充材料26覆盖第二核仁22的第二部分28。剂型20在第一核仁21、第二核仁22或两个核仁上可任选地具有底衣薄膜。显示剂型20中第二部分28的填充材料26a与衣壳23不重叠同时完全覆盖第二部分28。填充材料26a可任选地与衣壳23的外表面平齐、比它低、延伸超出该外表面和/或在其上延伸。另一种剂型30如图3所示。剂型30包括第一核仁31、第二核仁32和衣壳33。衣壳33以一个或多个部分的显示包裹第一核仁31的第一部分34和第二核仁32的第一部分35。剂型30在第一核仁31、第二核仁32或两个核仁上可任选地具有底衣薄膜。显示剂型30中第二部分37的填充材料36a和第二部分38的填充材料36b与衣壳33不重叠同时分别完全覆盖第二部分37和38。相对于剂型10的重要差别在于，第一核仁31和第二核仁32的定位以及两个核仁间包含的填充材料36c。填充材料36a和36b可任选地与衣壳33的外表面平齐、比它低、延伸超出该外表面和/或在其上延伸。填充材料36a、36b和36c的组成可相同或不同。一个示例性的剂型40如图4所示。剂型40包括第一核仁41、第二核仁42、第三核仁49和衣壳43。衣壳43以一个或多个部分的形式包裹第一核仁41的第一部分44、第二核仁42的第一部分45和第三核仁49的第一部分50。填充材料46a覆盖第一核仁41的第二部分47，填充材料46b覆盖第二核仁42的第二部分48，填充材料46c覆盖第三核仁49的第二部分51。剂型40在第一核仁41、第二核仁42和第三核仁49中的一个或所有核仁上可具有底衣薄膜。填充材料46可任选地与衣壳43的外表面平齐、比它低、延伸超出该外表面和/或在其上延伸。填充材料46a、46b和46c的组成可相同或不同。其它实施方式也是可能的，其中提供有相互邻近或以类似于剂型30的方式通过填充材料连接的两个或多个核仁。活性成分以治疗有效量存在于所述剂型中，这种有效剂量口服后产生理想的治疗反应，并可以很容易的由本领域的技术人员确定。在确定有效量时，如本领域所知的，必须考虑给予的特定活性成分、活性成分的生物利用度特征、给药方案、患者的年龄和体重以及其他因素。典型地，所述剂型包含至少约1重量％，例如，剂型包含至少约5重量。/。，如至少约20重量％的一种或多种活性成分的组合。在一个实施方案中，核仁总共包含至少大约25重量％的一种或多种活性成分(以核仁重量计)。活性成分可以任何形式存在于剂型中。例如，活性成分可以分子水平分散，如融化或溶解在剂型中，或者可以是颗粒形式，进一步包衣或不包衣。如果活性成分是颗粒形式，通常颗粒(不论包衣或不包衣)的平均粒径约为1-2000微米。各个核仁可以是任何固体形式。本文所用术语"核仁"是指至少部分地被另一种材料包封或包裹的材料。优选地，核仁是自包含的单一物体，例如片剂或胶囊。典型地，核仁包括固体，例如，核仁可压制或模制成片剂、硬胶囊或软胶囊、栓剂、或诸如糖锭、奶油杏仁糖、焦糖、软糖的糖果形式、或脂肪基组合物或渗透性胶囊。在某些其它实施方式中，核仁或其一部分在最终剂型中可以是半固体或液体形式。例如，核仁可包含液体填充胶囊，或半固体软糖物质。在核仁包含流动性组分如许多粒子或颗粒或液体的实施方式中，优选核仁还包含用于容纳流动性物质的包封组分，例如胶囊衣壳或模制包衣。在核仁包含包封组分的某些具体的实施方式中，本发明衣壳或衣壳部分与核仁包封组分直接接触，包封组分分离衣壳与核仁流动性组分。一个或多个核仁至少在所述核仁的第一部分上被衣壳包裹或部分覆盖或嵌在衣壳中。在一个实施方式中，第一和第二核仁相互间物理接触。术语"包裹"在本发明应用中表示，所有表面被同一衣壳或其它包衣材料覆盖。核仁可部分地被包衣壳体材料所覆盖，而另一些核仁暴露于外部环境。该术语旨在传递以下概念衣壳材料为可流动状态以符合下层元件的表面。或者，本文中称为"内壁"的衣壳部分分隔一个或多个核仁。核仁间的距离，即内壁厚度取决于所需的剂型释放特征，或涉及制造过程的实际考虑。在某些实施方式中，剂型内核仁间的距离(即内壁厚度)近似于核仁的衣壳厚度。例如，内壁厚度约为核仁厚度的10%到约200%。核仁可具有许多不同的形状。每个核仁的物理尺寸、形状等与另一个核仁可相同或不同。在某些实施方式中，核仁具有一个或多个主面。例如，在核仁是压制片的实施方式中，通常核仁表面具有与压片机中的上下冲头表面相接触的相对的上表面和下表面。在该实施方式中，通常核仁表面还包括位于上下表面之间的"腰带"，所述腰带是由于接触压片机的模具壁而形成的。核仁也可包括多层片。在一个实施方式中，至少一个核仁被压制成硬度约2-30kp/cr^的压制片，例如硬度约6-25kp/cm2。"硬度"在本领域中用于描述由常规药物硬度测试设备(例如Schleuniger硬度测试仪)测定的核仁或包衣固体剂型的径向断裂强度。为了比较不同大小片子间的值，必须以断裂面积归一化断裂强度。该归一化值以kp/cr^表示，本领域中有时称为片剂拉伸强度。片剂硬度测试的一般论述参见Leiberman等，《药物剂型-片剂》(PharmaceuticalDosageForms—Tablets),第2巻，第2版，MarcelDekkerlnc.，1990，第213-217，327-329页。在另一个实施方式中，剂型中的所有核仁包括硬度约为2-30kp/cm2，例如约6-25kp/cm2的压制片。可采用的的核仁形状的例子包括由"TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingManual"(ElizabethCarbideDieCo.,Inc.,第7页(McKeesport，Pa.)(参考包括在此)描述的压制工具形状所形成的片剂形状。核仁可通过任何合适的方法制备，例如包括压制或模制，取决于其制备方法，通常包含活性成分和各种辅料。在通过压制制备一个或多个核仁或其一部分的实施方式中，如本领域所知，合适的辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。在压制制备核仁且所含活性成分调节释放的实施例中，优选核仁还含有调节释放的辅料。适用于压制制备核仁或其一部分的填充剂包括水溶性可压縮碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖；糖醇，包括甘露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物，包括糊精和麦芽糊精等；水不溶性可塑变形物质，如微晶纤维素或其它纤维素衍生物，水不溶性脆碎性材料，如磷酸二钙、磷酸三钙等以及上述物质的混合物。适用于压制制备核仁或其一部分的粘合剂包括干粘合剂，如聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素等；湿粘合剂，如水溶性聚合物包括水胶体如阿拉伯胶、海藻胶、琼脂、瓜尔胶、角豆胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、tara、阿拉伯胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、海带多糖、胶凝糖、菊粉、whelan、rhamsan、菌胶团、methylan、壳多糖、环糊精、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类、蔗糖、淀粉等；以及它们的衍生物和混合物。适用于压制制备核仁或其一部分的崩解剂包括淀粉甘醇钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。适用于压制制备核仁或其一部分的润滑剂包括长链脂肪酸及其盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯和蜡。适用于压制制备核仁或其一部分的助流剂包括胶态二氧化硅等。适用于压制制备核仁或其一部分的释放调节辅料包括可溶胀可溶蚀的亲水材料、不溶性可食用材料、pH依赖性聚合物等。适合在压制制备核仁或其一部分中用作调节释放辅料的可溶胀可溶蚀亲水性材料包括水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧垸、丙烯酸聚合物，水胶体、粘土、预胶化淀粉和可溶胀的交联聚合物以及它们的衍生物、共聚物和组合。适合的水可溶胀的纤维素衍生物包括羧甲基纤维素钠、交联的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟基异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙丁基纤维素、羟丙乙基纤维素。合适的聚亚烷基二醇的例子包括聚乙烯二醇。合适的热塑性聚环氧垸的例子包括聚氧乙烷。合适的丙烯酸聚合物的例子包括甲基丙烯钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基甲丙烯酯、CARBOPOL(高分子量交联的丙烯酸均聚物和共聚物)等。合适的水胶体的例子包括海藻胶、琼脂、瓜尔胶、角豆胶、K-角叉菜胶、t-角叉菜胶、tam、阿拉伯胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、明胶、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯胶、菊芬、果胶、whelan、rhamsan、菌胶团、methylan、甲壳质、环糊精、脱乙酰壳多糖。合适的粘土的例子包括蒙脱石如膨润土、高岭土和锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等，及它们的衍生物和混合物。合适的预胶化淀粉的例子包括酸水解淀粉、可溶胀淀粉如淀粉甘醇酸钠以及它们的衍生物。合适的溶胀型交联聚合物的例子包括交联的聚乙烯吡咯垸酮、交联琼脂和交联的羧甲基纤维素钠。适合在压制制备核仁或其一部分中用作调节释放辅料的不溶性可食用材料包括水不溶性聚合物和低融点疏水材料。合适的水不溶性聚合物的例子包括乙基纤维素、聚乙烯醇、醋酸乙烯酯、聚己酸内酯、醋酸纤维酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等；以及它们的衍生物、共聚物和组合。合适的低融点疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷酯和蜡。合适的脂肪的例子包括；氢化植物油如可可脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化向日葵油、氢化豆油；以及游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油二十二烷酸酯、棕榈硬脂酰甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。适合的蜡的例子包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、紫胶蜡、微晶纤维素蜡和石蜡；含脂肪的混合物如巧克力等。适合在压制制备核仁或其一部分中用作调节释放辅料的pH依赖性聚合物包括肠溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，如虫胶和玉米朊；肠溶性醋酸酯衍生物，如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯；以及肠溶性丙烯酸酯衍生物，如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGITS购自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)h2，和商品名EUDRAGITL购自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)l:l等；以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。适用于压制制备核仁或其一部分中的药学上可接受的辅助试剂包括防腐剂；高强度增甜剂如天冬甜素、乙酰氨基磺酸钾、三氯蔗糖和糖精；芳香剂；着色剂；抗氧化剂；表面活性剂；润湿剂等以及它们的混合物。在通过压制法制备一个或多个核仁的实施方式中，如本领域所知，采用干掺混(即直接压制)或湿颗粒方法。在干掺混(直接压制)方法中，将活性成分与辅料在合适的混合机中混合，然后转移至压制机压制成片。在湿颗粒方法中，将活性成分、合适的辅料以及润湿粘合剂(例如，烹煮的水性淀粉糊剂或聚乙烯吡咯烷酮的溶液)的溶液或分散体混合并制粒。或者，辅料中可包含干粘合剂，用水或其它合适的溶剂将混合物制粒。合适的湿法制粒设备是本领域己知的，包括低速剪切，例如行星式混合机；高速剪切混合机和流化床，包括旋转式流化床。将所得成粒物质干燥，并任选地与其它成分如辅助试剂和/或诸如润滑剂、着色剂等的辅料干法混合。最终的干掺混物适于压制。直接压制方法和湿法造粒过程是本领域已知，例如在Lachman等，工业药学的理论与实践(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy),第11章(第3版，1986)中详细描述。干掺混或湿法造粒中，通常采用本领域己知的旋转压片机将粉末混合物压制成片，所述压片机包括FetteAmericaInc,(Rockaway，NJ)或ManestyMachinesLTD(Liverpool，UK)销售的那些。在旋转压片机中，将一计量体积的粉末填充到模具腔中，模具腔作为"模具台"的一部分从填充位置旋转至压制位置，在压制位置中粉末被压实在上下冲头之间，然后再旋转至弹出位置，在弹出位置所得片剂由下冲头从模具腔推出并通过固定"扫取"条被引导至弹出斜槽。在一个实施方式中，至少一个核仁通过共同待批美国专利6,767,200中描述的压制方法和设备制备，该专利的内容参考包括在此。具体地说，采用单个设备中的旋转压制模块制备核仁，所述压制模块包括填充区、压片区和弹出区，该设备包括两行模具结构，如美国专利美国专利6,767,200的图6所示。压制模块的模具优选在真空条件下进行填充，过滤器位于各个模具中或其附近。压制制备的核仁可以是单层或多层片，例如双层片。在另一个实施方式中，核仁由包含至少一种活性成分的许多珠粒构成。剂型中可采用不同活性成分的珠粒的混合物。这些珠粒可用释放调节剂包衣，以改变活性成分的溶出特征。珠粒也可用聚合物包衣以保护活性成分避免与其它活性成分、衣壳或填充材料的相互作用。珠粒可作为预先压制的单一实体添加到剂型中，或者可以松散分离珠粒的形式填充到预先模制在包衣衣壳内的核仁腔中。通过将药物活性成分包裹到惰性基质(例如独特种子)上，然后再用流化床以常规方式任选地用调节释放的涂层包衣，制备珠粒。或者，珠粒可以是高剪切力、喷雾流化床或旋转造粒法制备的粒子化颗粒形式。这种粒子化颗粒任选地具有调节释放的涂层，该涂层可采用流化床以常规方式完成。而且，珠粒可以喷雾干燥颗粒的形式制备，然后再在流化床中任选地用调节释放的涂层包衣。如果珠粒是颗粒的形式，通常颗粒(包衣或未包衣)的平均粒径约为1-2000微米。在另一个优选的实施方式中，颗粒是平均粒径约50-2000微米，优选约50-1000微米，最优选约100-800微米的粒子或小丸。在采用包衣颗粒的本发明具体实施方式中，颗粒如本文所述，颗粒包衣包含约10-100重量％(以涂层重量计)的成膜剂；任选地至多约50重量％(以致孔剂涂层的重量计)；以及任选地至多约30重量％的各种辅助试剂或分离如增塑剂等。可采用本领域技术人员公知的常规包衣技术对颗粒进行包衣，这些技术包括微囊化技术如凝聚、喷雾干燥和流化床包衣，包括切线喷雾旋转包衣和底部喷射wurster包衣法。合适的颗粒包衣方法的材料的例子参见美国专利5,286,497;4,863,742;4,173,626;4,980,170;4,984,240;5,912,013;6,270,805;和6,322,819。在某些实施方式中，所述包衣颗粒能够让其中包含的活性成分控制释放。颗粒包衣合适的成膜剂包括但不限于膜成形水溶性聚合物、膜成形蛋白质、膜成形水不溶性聚合物和膜成形pH依赖性聚合物。在一个实施方式中，颗粒包衣的成膜剂选自醋酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物B型、虫胶、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙垸以及它们的组合。在颗粒包衣能够让其中包含的一种或多种活性成分调节释放的实施方式中，合适的成膜剂选自膜成形水不溶性聚合物；膜成形pH依赖性聚合物；以及它们的共聚物和组合。在颗粒包衣以扩散薄膜形式起作用的实施方式中，释放调节颗粒包衣优选包含致孔剂。在某些实施方式中，剂型包含组成不同的多个衣壳部分。此外，优选衣壳和填充材料组成和功能不同。本文所用术语"组成不同"表示其特征通过定性和定量化学分析、物理测试或视觉观察能够容易识别。例如，第一和第二衣壳部分可包含不同的成分，或不同水平的相同成分，或者第一和第二衣壳部分具有不同的物理或化学性质，不同的功能性质，或者视觉上独特。区别的物理或化学性质的例子包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、可塑性、拉伸强度、结晶性和密度。区别的功能特征的例子包括材料本身或活性成分的溶出速率和/或溶出程度，材料崩解速率、活性成分的渗透性、水或水性介质的渗透性等。视觉上的区别包括大小、形状、形态或其它几何特征、颜色、色调、暗度和光泽性等。在一个实施方式中，一个核仁是固体溶液的形式，包含无定形状态的活性成分。本发明剂型能够实现己知无定形状态的活性成分在一个核仁中而另一种结晶状态的活性成分在第二核仁中。在另一个实施方式中，两种不相容的活性成分分别在各自的核仁中，一旦填充材料溶解同时释放，产生协同治疗效果。一个例子是用于治疗人免疫缺陷(HIV)病毒的组合疗法，该疗法将两种蛋白酶抑制剂组合到一个核仁中，而一种核苷酶抑制剂组合到另一核仁中。另一个例子是用于高血压治疗的组合疗法，该疗法将一种ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂组合到一个核仁中而另一种ACE抑制剂组合到另一个核仁中。在一个实施方式中，填充材料是速释材料，一个或多个衣壳部分是肠溶材料或在室温下中性水性系统中不可渗透的材料。或者，衣壳可实现一个核仁中包含的至少一种活性成分的长期、持续、延迟、延长或推迟释放，而填充材料位于一个或多个其它核仁上，具有速释特征。衣壳也可以是半渗透性的，水可沿一个方向流入核仁部分。而且，衣壳在室温下不可渗透中性水性系统，而填充材料能够实现核仁中至少一种活性成分的长期、持续、延迟、延长或推迟释放，填充材料各自具有相同或不同的释放特征。在其它实施方式中，填充材料的组成用于调节一个或多个下层核仁中包含的活性成分的释放。在一个实施方式中，填充材料用于延缓至少一个下层核仁中活性成分的释放。在一个实施方式中，填充材料用于持续、延迟、推迟或延长至少一个核仁中至少一种活性成分的释放。上述实施方式组合到单个剂型中。在某些实施方式中，填充材料包含调节释放的可模制辅料，例如但不限于可溶胀可溶蚀的亲水性材料、不溶性可食用的材料、pH依赖性聚合物、粘土、胶凝淀粉、交联聚合物以及上文所述药学上可接受的辅助试剂。在某些实施方式中，填充材料本身，例如其一部分，也可包含活性成分。在一个实施方式中，这种活性成分一旦摄取，或剂型与液体介质接触时，将立即从剂型释放。在另一个实施方式中，活性成分一旦摄取，或剂型与液体介质接触时将以控制、持续、推迟或延迟方式释放。上述实施方式可组合到单一剂型中。类似地，填充材料可与活性成分组合或不与其组合，也可以是不同释放特征的填充材料的组合。在另一个实施方式中，填充材料可完全位于含活性成分的核仁空腔内或超出该空腔。该实施方式适合在单次注射模塑系统中制备均一衣壳包衣的剂型。填充材料可以支持塞或模塑塞的形式起作用，通过其使组合物保留在注射模塑空腔内并允许衣壳材料涂覆核仁和模塑塞。模制衣壳包衣可以具织纹、凹痕或者甚至具有开孔以暴露下方核仁。术语"均一"用于描述没有任何接缝的模塑衣壳包衣。在这种情况下，衣壳优选可溶解在合适的液体介质中，进一步优选能够控制核仁中包含的活性成分的释放特征。底衣的使用是本领域众所周知的，例如参见美国专利3,185,626，该专利参考包括在此。适用于薄膜包衣片的任何组合物可用作本发明底衣。合适的底衣的例子参见美国专利4,683,256，4,543,370，4,643,894，4,828,841，4,725,441，4,802,924，5,630,871和6,274,162，它们的内容参考包括在此。其它合适的底衣包括一种或多种以下成分纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；聚糖，例如黄原胶、淀粉和麦芽糊剂；增塑剂，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、植物油如蓖麻油、表面活性剂如聚山梨酯-80、月桂醇硫酸钠和磺基丁二酸二辛钠；聚糖、色素及遮光剂。在一个实施方式中，以底衣总重量计，底衣包含约2%到约8%，例如4°/。到约6%的水溶性纤维素醚和约0.1%到约1%的蓖麻油，在美国专利5,658,589中详细描述，该专利参考包括在此。在另一个实施方式中，以底衣总重量计，底衣包含约20%到约50%，例如约25%到约40%的HPMC;约45%到约75%,例如约50%到约70%的麦芽糊剂；以及约1%到约10%，例如约5%到约10%的PEG400。在采用底衣的实施方式中，以核仁干重计，干燥底衣含量约为0%到约5%。在另一个实施方式中，一个或多个核仁，例如所有核仁基本上不含底衣，衣壳或衣壳部分直接接触核仁表面。本发明剂型提供了其中包含的一种或多种活性成分的调节释放。所述活性成分可位于核仁中、衣壳中、填充材料中、或其一部分或组合中。优选地，一种或多种活性成分位于一个或多个核仁中。更优选地，至少一种活性成分位于各个核仁中。衣壳或其一部分能实现剂型中至少一种活性成分的调节释放。本文所用术语"调节释放"是指活性成分以非速释方式从剂型或其一部分释放，即当剂型或其一部分接触液体介质时不会立即释放。"调节释放"可由调节的溶出特征来证明。如本领域所知的那样，调节释放的类型包括延迟或控制释放。控释类型包括pH依赖性、延长、持续、长期、延迟释放等。结合有延迟释放特征的调节释放曲线包括脉冲式、重复起效等。也是本领域众所周知的，实现活性成分调节释放的适当机制包括扩散、溶蚀、通过几何形状和/或不透性屏障层实现表面区域控制、半渗透屏障层及其它已知的机制。在一个优选的实施方式中，至少一种活性成分从第一核仁以速释方式释放。本文所用术语"速释"表示活性成分的溶出特征符合USP中含活性成分的速释片的规定。例如，对于扑热息痛片，USP规定，在pH5.8磷酸缓冲液中，用USP装置2(浆)50rpm下30分钟，剂型中包含的扑热息痛释放至少80%。对于布洛芬，USP规定，在pH7.2磷酸缓冲液中，用USP装置2(浆)50卬m下60分钟，剂型中包含的布洛芬释放至少80%。见USP24，2000版。19-20和856页，1999。衣壳组成能够调节下层核仁中包含的活性成分的释放。在一个实施方式中，衣壳组成能够延迟活性成分从下层核仁的释放。在另一个实施方式中，衣壳能使至少一种活性成分从第二(位于远端)核仁持续、长期、延迟或延长释放。在一个实施方式中，衣壳包含调节释放的可模塑辅料，例如但不限于上述可溶胀可溶蚀的亲水材料。在另一个实施方式中，剂型基本上不含(即小于1重量％，优选小于约0.1重量％，以衣壳重量计)电荷控制剂。本文所用术语"电荷控制剂"是指具有电荷控制功能的材料，例如基材上使用的静电积附涂层。这种电荷控制剂包括水杨酸金属盐，例如水杨酸锌、水杨酸镁和水杨酸钙；季铵盐；苯扎氯铵；节索氯铵；三甲基十四垸基溴化铵；以及环糊精及其加合物。在第二个优选的实施方式中，例如上段所述，当剂型接触液体介质时，第二核仁中包含的一种或多种活性成分最初开始以控制、持续、推迟或延长的方式释放，没有明显的在先迟滞时间，例如至少一种活性成分在剂型接触液体介质后30分钟内，例如15分钟内，如10分钟内释放。在某些实施方式中，衣壳本身(例如其一部分)或其上的外部包衣也包含活性成分。在一个实施方式中，这种活性成分一旦摄取，或在剂型接触液体介质后立即从剂型释放。在另一个实施方式中，这种活性成分一旦摄取、或在剂型接触液体介质后将以控制、持续、长期、或延长的方式释放。在本发明某些优选的实施方式中，模制制备核仁、衣壳、其一部分和/或填充材料。具体地说，通过基于溶剂的模塑或无溶剂的模塑方法制备核仁、衣壳、填充材料或所有这些成分。在该实施方式中，核仁或衣壳由任选地包含活性成分的流动性材料制成。流动性材料可以是任何可食用的材料，该材料在约37'C到25(TC的温度下可流动，在约-l(TC到约35"C的温度下为固体、半固体或形成凝胶。当处于流体或可流动状态下，流动性材料可包含溶解或熔化组分以实现无溶剂模塑，或任选地诸如水或有机溶剂等，或其组合以实现基于溶剂的模塑。所述溶剂可通过干燥部分或完全去除。在一个实施方式中，采用美国专利申请2003-0124183中描述的方法和设备(其内容参考包括在此)，通过热固化模塑进行基于溶剂或无溶剂模塑过程。在该实施方式中，通过将流动性材料注射到模塑腔中形成核仁或衣壳。流动性材料优选包含热固化材料，设定的温度高于热固化材料的熔点但低于所有包含的活性成分的分解温度。流动性材料在模塑腔中冷却并固化形成一定的形状(即具有模具的形状)。根据该方法，流动性材料可包含悬浮在熔化基质(例如聚合物基质)中的固体颗粒。流动性材料可以完全熔化或为糊状。对于无溶剂模塑过程来说，流动性材料可包含溶解在熔融材料中的活性成分。或者，对于基于溶剂的模塑过程来说，可将固体溶解在溶剂中来制备流动性材料，然后在模塑步骤后蒸发溶剂。在另一个实施方式中，采用美国专利申请US2003-0086973所述的方法和设备(其内容参考包括在此)，通过热循环模塑法进行基于溶剂或无溶剂模塑过程。热循环模塑法的过程如下将流动性材料注入经加热的模塑腔中。所述流动性材料可包含活性成分和热塑性材料，材料的温度高于热塑性材料的凝固温度但低于活性成分的分解温度。流动性材料在模塑腔中冷却并固化成一定形状(即具有模具的形状)。在美国专利申请US2003-0086973所述的热循环模塑法和设备中，采用该申请图3所示具有一般构型的热循环模塑模块。热循环模塑模块包括转子，转子周围设置有许多模具元件。热循环模塑模块包括容纳流动性材料来制备核仁的贮器。此外，热循环模塑模块还具有温度控制系统，以快速加热和冷却模具元件。模具元件可包括中央模具组件、上模具组件以及与其匹配而形成一定形状的模具腔的下模具组件，例如形成核仁或包裹一个或多个核仁的衣壳。随着转子的转动，相对的中央和上模具组件或相对的中央和下模具组件闭合。将在贮器中加热至可流动状态的流动性材料注入所得模具腔中。然后降低流动性材料的温度，使其硬化。模具组件打开并弹出最终产品。在本发明的一个实施方式中，采用美国专利申请US2003-0086973所述的通用型热循环模塑设备对剂型施加衣壳，所述设备包括可旋转的中央模具组件、下模具组件和上模具组件。将核仁连续送入模具组件。然后将在贮器中加热至可流动状态的流动性衣壳材料注入具有核仁的闭合模具组件所形成的模具腔中。然后降低流动性衣壳材料的温度，使其围绕核仁变硬。然后，模具组件打开并弹出最终的剂型。衣壳包衣分两步进行，每一半剂型独立地根据美国专利申请2003-0068367的流程图所示，由中央模具组件的旋转而实现包衣。具体地说，施加衣壳的模具组件包括两个或多个能够容纳所需数量剂型核仁的腔。优选由橡胶和金属构成的壁分隔各腔，腔的总体形状符合核仁的形状。在本发明的一个实施方式中，采用2003年10月2日提交的共同待批申请，序列号10/677,984(MCP5018)(其内容参考包括在此)中描述的通用型零循环模塑设备对剂型进行包衣，所述设备包括可旋转的中央模具组件、下模具组件和上模具组件。核仁被连续送入模具组件。在贮器中加热至可流动状态的流动性衣壳材料被注入具有核仁的闭合模具组件所形成的模具腔内。然后，模具组件打开并弹出最终的剂型。衣壳包衣优选分两步进行，每一半的剂型通过中央模具组件的旋转分别包衣。具体地说，施加衣壳的模具组件具有两个或多个能够容纳所需数量剂型核仁的腔。优选由橡胶和金属构成的壁分隔各腔，腔的总体形状符合核仁的形状。在一个实施方式中，采用美国专利6,767,200的压制模块制备核仁。采用上述热循环模塑模块将衣壳施加到核仁上。用转运装置将核仁从压制模块转移到热循环模塑模块。这种转运装置可具有美国专利申请2003-0068367所示的结构。其包括多个转移单元，转移单元以悬臂方式附连于运送带。转运装置与联结的压制模块和热循环模塑模块同步旋转和运行。转移单元包括保持件，保持件在核仁围绕转运装置运行时保持核仁。每个转移单元包括多个保持件，从而并排保持多个核仁。在一个实施方式中，当转移单元围绕转运装置移动时，可通过凸轮轨道/凸轮跟随机构调节一个转移元件内各个保持件之间的距离。一旦到达选定的模塑模块，单个转移元件内保持的将要设置到单个剂型中的核仁集中到一起，相互间适当间隔，准备好送入模具组件。需要时，核仁组成可相同或不同。核仁可以是单层或多层。或者，如果剂型中采用相同组成的核仁，压制模块可配备有多尖端(multi-tip)压制工具。例如，可采用三个或四个尖端工具以在一个模具内制备三个或四个核仁。核仁可包括单层或多层。在某些优选的实施方式中，采用美国专利申请序列号09/966,497(其内容参考包括在此)所述设备的改良形式来制备剂型。在一个实施方式中，由一个或多个叉件保持核仁片，对剂型施加衣壳材料和填充材料。在模塑相互开始时(转子处于0度位置)，模具组件处于开放位置。共同待批美国专利申请序列第09/966,497号(其内容参考包括在此)所示的中央模具组件212接纳压制核仁，例如从本发明压制模块经本发明转运装置转移的核仁。当转子继续旋转，在一部分核仁上，核仁由一个或多个衬垫包裹的叉件保持在上模具组件214中。上模具组件抵靠中央模具组件212闭合。含衬垫的叉件允许一部分核仁保持未包衣。然后，将流动性材料注入模具组件单元形成的模具腔内，将衣壳施加到核仁上。流动性衣壳材料在模具腔中冷却。模具组件打开，而核仁保留在上模具组件214内。随着转子的进一步旋转，中央模具组件旋转180度。随着转子转动超过180度，剂型从衬垫脱出，模具组件再次闭合而先前未包衣的剂型部分被流动性填充材料包裹，形成图1所示剂型中的填充部分16。随着填充材料的固化或变硬完成了模塑循环。模具组件再次打开，包衣压制剂型从热循环模塑模块中弹出。在某些优选的实施方式中，采用共同待批美国专利申请序列第09/966,497号所述设备的改良形式制备剂型。在一个实施方式中，分两步施加衣壳和填充材料，先注入衣壳，然后注入填充材料。模塑循环开始时(转子处于O度位置)，模具组件处于开放位置。共同待批美国专利申请序列第09/966,497号(其内容参考包括在此)所示中央模具组件212接纳压制核仁，例如从本发明压制模块经本发明转运装置转移的核仁。当转子继续旋转，上模具组件214抵靠中央模具组件212闭合。然后，流动性材料注入模具组件单元所形成的模具腔内，对第一半剂型施加衣壳。流动性材料在模具腔中冷却。模具组件打开，部分包衣剂型仍然在上模具组件214内。随着转子的进一步旋转，中央模具组件旋转180度。随着转子转动超过180度，模具组件再次闭合，在具有一个或多个凸起以避免一部分核仁被包裹的模具组件中，压制剂型未包衣部分被流动性材料包裹，从而形成衣壳，衣壳中具有与填充材料对齐的开口。凸起可包括注射填充材料的喷嘴。施加第二部分衣壳后凸起縮回，将流动性填充材料注入剂型未包衣部分，形成图1所示填充部分16。随着压制剂型第二部分上的衣壳和填充材料的固化或变硬完成了模塑循环。模具组件再次打开，包衣压制剂型从热循环模塑模块中弹出。适合用作流动性材料的合适的材料包括水溶性和水不溶性聚合物，它们通常为线性、非交联且相邻聚合物链间没有强的氢键。合适的热塑性材料的例子包括热塑性水可溶胀的纤维素衍生物、热塑性不溶于水的纤维素衍生物、热塑性乙烯聚合物、热塑性淀粉、热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚亚烷基氧化物和无定形糖玻璃等，以及它们的衍生物、共聚物和组合物。合适的热塑性水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)。合适的热塑不溶于水的纤维素衍生物的例子包括醋酸纤维素(CA)、乙基纤维素(EC)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、丙酸纤维素。合适的热塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合适的热塑性淀粉的例子在美国专利5,427,614中描述。合适的热塑性聚亚烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚亚烷基氧化物的例子包括分子量约为100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。其它合适的热塑性材料包括无定形玻璃形式的糖，例如用于制备硬糖果形式的糖。本领域中已知的任何成膜剂适用于本发明流动性材料。合适的成膜剂的例子包括但不限于膜成形水溶性聚合物、膜成形蛋白质、膜成形水不溶性聚合物和膜成形pH依赖性聚合物。在一个实施方式中，通过模塑制备核仁或衣壳或其一部分的成膜剂可选自醋酸纤维素、甲基丙烯酸铵共聚物B型、虫胶、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷、以及它们的组合。合适的膜成形水溶性聚合物包括水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA);水溶性多聚碳水化合物，例如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉和膜成形改性淀粉；水可溶胀的纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、和羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC);水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚环氧乙垸和聚乙烯吡咯垸酮共聚物；及其衍生物和组合。合适的膜成形蛋白质可以是天然或化学修饰的，包括明胶、乳清蛋白、肌纤维蛋白、蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐和酪蛋白分离物、大豆蛋白和大豆蛋白分离物、玉米朊；以及它们的聚合物、衍生物和混合物。合适的膜成形水不溶性聚合物包括例如，乙基纤维素、聚乙烯醇、醋酸聚乙烯酯、聚己酸内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它们的衍生物、共聚物和组合物。合适的膜成形pH依赖性聚合物包括肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，例如虫胶和玉米朊；肠溶醋酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素醋酸酯；和肠溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，例如，聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，可以商品名EUDRAGITS从RohmPharmaGmbH购得，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸酯)1:1，可以商品名EUDRAGITL从RohmPharmaGmbH购得等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合物。一种可用作热塑性膜成形水溶性聚合物的合适的羟丙基甲基纤维素化合物是"HPMC2910"，它是取代度约1.9、羟丙基摩尔取代0.23的纤维素醚，以化合物的总重量计，含有约29%-30%甲氧基和约7%-12%羟丙基。HPMC2910从DowChemicalCompany以商品名METHOCELE购得。METHOCELE5是一种适用于本发明的HPMC-2910，其在20'C下2n/。水性溶液中乌氏粘度计测定的粘度约为4-6cps(4陽6毫帕斯卡-秒)。类似地，METHOCELE6是另一种适用于本发明的HPMC-2910，其在2(TC下2%水性溶液中乌氏粘度计测定的粘度约为5-7cps(5-7毫帕斯卡-秒)。METHOCELE15是又一种适用于本发明的HPMC-2910，其在20'C下2%水性溶液中乌氏粘度计测定的粘度约为15000cps(15毫帕斯卡-秒)。本文所用术语"取代度"是指连接于縮水葡萄糖环的取代基的平均数量，"羟丙基摩尔取代"是指每摩尔脱水葡萄糖羟丙基的摩尔数。一种合适的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物以商品名KOLLICOATIR从BASF购得。23本文所用术语"改性淀粉"包括经交联化学改性的淀粉以改善稳定性或最佳性能，或经物理改性以改善溶解性或最佳性能。化学改性淀粉的例子是本领域众所周知的，典型地包括经化学处理使一些羟基被酯或醚基团取代的那些淀粉。如本文所用，当相邻的淀粉分子上两个羟基化学连接时，改性淀粉发生交联。本文所用术语"预胶化淀粉"或"糊化淀粉"是指预先润湿、然后干燥以提高其冷水溶解性的改性淀粉。合适的改性淀粉可从一些供应商购得，例如A.E.StaleyManufacturingCompany和NationalStarch&ChemicalCompany。一种合适的膜成形改性淀粉包括预胶化蜡状玉米衍生物淀粉，以商品名PURITYGUM和FILMSET购自NationalStarch&ChemicalCompany,及其衍生物、共聚物和混合物。这种蜡状玉米淀粉典型地包含约0%到约8%的直链淀粉和约100%到约88%支链淀粉(以淀粉的总重量计)。其它合适的膜成形改性淀粉包括羟丙基化淀粉，其中一些羟基被羟丙基醚化，通常通过环氧丙烷处理。一种具有成膜性质的合适的羟丙基淀粉是以商品名PURE陽COTEB790购自GrainProcessingCompany。适合用作成膜剂的木薯淀粉糊精包括以商品名CRYSTALGUM或K-4484购自NationalStarch&ChemicalCompany的木薯淀粉糊精及其衍生物，例如从木薯淀粉衍生的改性食物淀粉，以商品名PURITYGUM40得自NationalStarchandChemical及其共聚物和混合物。本领域中已知的任何稠化剂适用于本发明流动性材料。这些稠化剂的例子包括但不限于水胶体(也称为胶凝聚合物)、粘土、胶化淀粉、和可结晶的碳水化合物、以及它们的衍生物、共聚物和混合物。合适的水胶体(在本文中也称为胶凝聚合物)的例子包括藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、槐豆、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、麦芽糊精、半乳甘露聚糖、石耳素、昆布多糖、硬葡聚糖、阿拉伯胶、菊糖、果胶、whelan、rhamsan、菌胶团(zooglan)、methylan、甲壳质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土的例子包括蒙脱石，例如膨润土、高岭土和锂皂石(laponite);三硅酸镁、硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。合适的胶化淀粉的例子包括酸水解淀粉及其衍生物和混合物。其它合适的稠化水胶体包括低含水量聚合物溶液，例如含水量至多约30%的明胶和其它水胶体的混合物，例如用于制备"树胶"糖膏剂的物质。其它合适的稠化剂包括可结晶的碳水化合物等及其衍生物和组合物。合适的可结晶碳水化合物包括单糖和低聚糖。在单糖中，优选己醛糖，例如阿洛糖、阿卓糖葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖的D和L异构体；己酮糖，例如果糖和山梨糖的D和L异构体，以及它们的氢化类似物，例如山梨醇(山梨糖醇)和甘露醇。低聚糖中，优选1，2二糖蔗糖和海藻糖，1,4-二糖麦芽糖、乳糖和纤维二糖，和1，6-二糖龙胆二糖和蜜二糖，以及三糖棉子糖，以及称为异麦芽酮糖的蔗糖的异构化形式及其氢化类似物异麦芽糖。也优选还原二糖(例如麦芽糖和乳糖)的其它氢化形式，例如麦芽糖醇和乳梨糖醇(lactitol)。此外，还优选戊醛糖的氢化形式，例如D和L型核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；和丁醛糖的氢化形式，例如D和L型赤藓糖和苏糖，分别示例为木糖醇和赤藓糖醇。在本发明的一个实施方式中，流动性材料包括明胶如胶凝聚合物。明胶是天然热胶凝聚合物。它是白蛋白类衍生蛋白无色无味的混合物，通常可溶于温水中。一般采用两种类型的明胶-A型和B型。A型明胶是酸处理原料的衍生物。B型明胶是碱处理原料的衍生物。明胶的含水量及其Bloom强度、组成和原始明胶加工条件确定其在液体和固体间的转变温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，粗略地与分子量相关。Bloom被定义为使0.5英寸直径塑料塞移入已经在l(TC下保持17小时的6.67%明胶凝胶4毫米所需的重量克数。在一个优选的实施方式中，流动性材料是包含20%275Bloom猪皮明胶、20%250Bloom骨明胶和约60%水的含水溶液。合适的黄原胶包括以商品名KELTROL1000、XANTROL180或K9B310购自C.P.KelcoCompany的黄原胶。合适的粘土包括蒙脱石，例如膨润土、高岭土和锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。本文所用术语"酸水解淀粉"是一种在低于淀粉胶凝点的温度下用稀酸处理淀粉悬浮液得到的改性淀粉。在酸水解期间，颗粒形式的淀粉保留在淀粉悬浮液中，一旦达到所需的水解度，经中和、过滤和干燥终止水解反应。结果，淀粉聚合物的平均分子大小降低。酸水解淀粉(也称为"稀糊淀粉")比相同天然淀粉的热粘度要低得多，冷却时更倾向于发生胶凝。本文所用"胶化淀粉"包括与水组合并加热至足以形成溶液的温度，然后冷却至淀粉胶凝点以下的温度时形成凝胶的淀粉。胶化淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉，如以商品名PURE-SETB950得自GrainProcessingCorporation的淀粉；羟丙基双淀粉磷酸盐，如以商品名PURE-GELB990得自GrainProcessingCorporation的淀粉，以及它们的混合物。合适的低熔点疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。合适的脂肪的例子包括氢化植物油，例如可可豆脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化葵花子油和氢化豆油；和游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二烷基甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。合适的蜡的例子包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂混合物如巧克力；等等。合适的非结晶性碳水化合物的例子包括非结晶糖如聚葡萄糖，和淀粉水解产物如葡萄糖浆、玉米糖浆和高果糖玉米糖浆；和非结晶糖醇如麦芽糖醇糖浆。任选地用作通过模塑制备核仁或衣壳或其一部分的流动性材料组成成分的合适的溶剂包括水；极性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等；非极性有机溶剂如二氯甲烷等；以及它们的混合物。用于模塑法制备核仁或衣壳的流动性材料可任选地包含辅助试剂或辅料，最多可占流动性材料重量的30%。合适的辅助试剂或辅料包括增塑剂、减粘剂、保湿剂、表面活化剂、消泡剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、遮光剂等。用于通过模塑制备核仁、衣壳或其一部分的合适的增塑剂包括但不限于聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；枸橼酸三乙酯；枸橼酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油，例如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝麻油；表面活性剂如聚山梨酯、月桂硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；甘油单醋酸酯；甘油二醋酸酯；甘油三醋酸酯；天然树胶；三醋汀；乙酰基三丁基醋酸酯；醋酸二乙酯；马来酸二乙酯；富马酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二甲酸二辛酯；丁二酸二丁酯；三丁酸甘油酯；氢化蓖麻油；脂肪酸；取代的甘油三酯和甘油酯；等等和/或它们的混合物。在一个实施方式中，增塑剂是枸橼酸三乙酯。在某些实施方式中，衣壳基本上不含增塑剂，即含有小于约1%，例如小于约0.01%的增塑剂。26在采用无溶剂模塑方法制备衣壳的实施方式中，衣壳通常包含至少30重量％，例如至少约45重量％的热可逆载体。衣壳任选地还包含一直到约55重量％调节释放的辅料。衣壳任选地还包含一直到约30重量％的各种增塑剂、辅助试剂和辅料。在某些实施方式中，衣壳通过无溶剂模塑法制备，用于延迟一种或多种活性成分从下层核仁的释放，调节释放的辅料优选选自可溶胀、可溶蚀的亲水材料。在釆用基于溶剂的模塑法制备衣壳的实施方式中，衣壳通常包含至少约10重量％，例如至少约12重量％或至少约15重量％或至少约20重量％或至少约25重量％的成膜剂。这里，衣壳任选地还包含一直到约55重量％调节释放的辅料。衣壳同样还可任选地包含一直到约30重量％的各种增塑剂、辅助试剂和辅料。在模塑法将衣壳施加于核仁的实施方式中，至少一部分衣壳包裹核仁，使得衣壳内表面基本上适应核仁外表面。本文所用术语"基本上适应"是指衣壳内表面上的峰谷或凹陷凸起大致对应于核仁外表面上的峰谷。在某些实施方式中，通常凹陷凸起的长度、宽度或深度中一个维度大于IO微米，例如大于20微米，且小于约30,000微米，优选小于约2000微米。衣壳总重量优选约为核仁总重量的20-400%。在无溶剂模塑法制备衣壳的实施方式中，衣壳总重量通常约为核仁总重量的50%-400%，例如约75%-400%，或约100%-200%。在基于溶剂的模塑法制备衣壳的实施方式中，衣壳总重量通常约为核仁总重量的20%-100%。衣壳厚度是剂型释放性质的关键。有益地，精确控制本发明剂型的衣壳厚度，具体地上文所述的采用零循环、热循环或热固注射模塑法和设备。通常，衣壳厚度约为50-4000微米。在某些优选的实施方式中，衣壳厚度小于800微米。在无溶剂模塑法制备衣壳部分的实施方式中，通常衣壳部分的厚度约为500-4000微米，例如约500-2000微米，例如约500-800微米，或约800-1200微米。在基于溶剂的模塑法制备衣壳部分的实施方式中，通常衣壳部分的厚度小于约800微米，例如约为100-600微米，例如约150-400微米。在一个尤其优选的实施方式中，剂型包括第一和第二核仁以及第一和第二衣壳部分，至少一个衣壳部分的厚度小于约800微米，例如约100-600微米，例如l50-400微米。在某些实施方式中，注射模塑法形成衣壳，衣壳中具有凹陷，随后将一个或多个核仁或者多个包衣颗粒掺入或加入到对应的凹陷中。其它衣壳材料任选地覆盖一个或多个核仁或者多个颗粒，然后在一个或多个核仁的至少一部分上覆盖填充材料。在模塑法制备衣壳和/或填充材料的实施方式中，填充材料和/或衣壳基本上没有孔。优选地，通常填充或衣壳材料基本上没有直径0.5-5.0微米的孑L，即直径0.5-5.0微米的孔体积小于约0.02cc/g，优选小于约0.01cc/g，更优选小于约0.005cc/g。通常，压制材料该直径范围的孔体积大于约0.02cc/g。孑L体积、孔直径和密度可采用QantachromeInstramentsPoremaster60水银流入孔测量仪和相关的计算机软件程序"Porowin"进行测定。此方法参见QuomtachromeInstrumentsPoreMaster操作手册。PoreMaster通过加压灌入非润湿液体(水银)来测定固体或粉末中的孔体积和孔直径，加压可排空单个小室(透度计)中的样品，给该小室填充水银围绕此样品，并通过以下方法向样品小室施加压力(i)压縮空气(最高达50psi);和(ii)液压发射器(油泵)(最高达60000psi)。施加加压下，水银从样品外部进入样品孔后水银容量的变化来测定流入体积。直接从以下所谓"Washbumd等式"dK4Y(cos9))/p来计算发生水银流入孔的相应孔径(d)，其中Y是液体水银的表面张力，e是水银和样品之间的接触角，P是施加的压力。在采用无溶剂模塑法的实施方式中，流动性材料包括热可逆性载体。适用于模塑法制备核仁、衣壳或两者的热可逆性载体典型地是熔点低于大约U(TC的热塑性材料，更优选在约20-10(TC之间。适用于无溶剂模塑法的热可逆性载体的例子包括热塑性聚亚烷基二醇、热塑聚环氧化垸、低熔点疏水材料、热塑性聚合物、热塑性淀粉等等。优选的热可逆性载体包括聚乙二醇和聚环氧乙烷。适合用作热可逆性载体的热塑性聚亚烷基二醇包括分子量为大约100-20000，例如大约1000-8,000道尔顿的聚乙二醇。合适的热塑聚环氧化烷包括分子量大约100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。适合用作热可逆性载体的低烙点疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和室温下为固体的蜡，含脂肪的混合物如巧克力等。合适的脂肪的例子包括氢化植物油，例如可可豆脂、氢化棕榈仁油、氢化棉子油、氢化葵花子油和氢化豆油；和游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪酸酯、甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯、二十二烷基甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸肌醇和磷脂酸。室温下为固体的合适的蜡的例子包括巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡。适合用作热可逆性载体的热塑性聚合物包括热塑性水可溶胀的纤维素衍生物、热塑性水不溶性聚合物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉和热塑性树脂及其组合。合适的热塑性水可溶胀的纤维素衍生物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、交联的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丁基纤维素(HBC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基乙基纤维素、羟丙基丁基纤维素、羟丙基乙基纤维素以及它们的盐、衍生物、共聚物和组合。合适的热塑性水不溶性聚合物包括乙基纤维素、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、聚已酸内酯、醋酸纤维素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物等，以及它们的衍生物、共聚物和混合物。合适的热塑性乙烯基聚合物包括聚醋酸乙烯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。适合用作热可逆性载体的热塑性淀粉包括那些在美国专利第5,427,614号中揭示的物质，该这里包括在此供作参考。适合用作热可逆性载体的热塑性树脂包括达玛树脂、乳香、松脂、虫胶、山达脂和松香甘油酯。在一种实施方案中，适用于模塑法制备核仁的热可逆性载体选自聚亚烷基二醇、聚环氧化垸以及它们的组合。在衣壳包含速释活性成分的实施方式中，优选通过无溶剂模塑法制备衣壳。在流动性材料中采用热可逆性载体来制备衣壳的实施方式中，所述热可逆性载体优选选自平均分子量约1450-20000的聚乙二醇，平均分子量约100,000-900,000的聚环氧乙垸等。在某些实施方式中，衣壳或衣壳部分用作溶蚀基质，活性成分分散在衣壳中，从衣壳表面连续层溶出而释放。在这些实施方式中，活性成分的释放速率将取决于衣壳或衣壳部分中基质材料的溶出速率。提供表面溶蚀尤其有用的基质材料包括那些首先吸收液体，然后溶胀和/或凝胶化，再溶解的物质。在某些实施方式中，衣壳或衣壳部分优选包含调节释放的模塑性辅料，所述辅料包含可溶胀可溶蚀的亲水材料。在某些其它实施方式中，衣壳或衣壳部分用作屏障层，以防止下层核仁中包含的活性成分通过其释放。在该实施方式中，活性成分通常从一部分没有被衣壳部分覆盖的核仁释放，例如从一部分与衣壳中一个或多个开口连通的核仁释放。该实施方式有益地允许控制活性成分的释放表面积。在某些实施方式中，例如活性成分的释放表面积随时间基本上维持恒定。在尤其优选的实施方式中，至少一种活性成分的释放基本上符合零级动力学。在该实施方式中，衣壳优选包含调节释放的组合物，所述组合物包含水不溶性材料如水不溶性聚合物。在其它实施方式中，衣壳或衣壳部分用作延迟释放包衣，从而延迟下层核仁中包含的一种或多种活性成分的释放。在这些实施方式中，活性成分的迟滞释放时间由衣壳的溶蚀、活性成分通过衣壳的扩散或其组合来控制。在某些实施方式中，衣壳优选包含调节释放的模塑性辅料，所述辅料包含可溶胀可溶胀的亲水材料。下面的非限制性实施例进一步阐述了本发明。实施例1:通过下述模塑法制造本发明布洛芬双脉冲释放的剂型。双脉冲由200毫克速释(IR)布洛芬和预定迟滞时间后100毫克突释布洛芬构成。步骤A:制备200毫克速释(IR)布洛芬核仁配方成分商品名制造商毫克/片布洛芬颗粒(115微米)AlbemarleCorp.Orangeburg,SC200.0淀粉羟乙酸钠ExplotabPe而estPharmaceuticalsCo.Patterson,NJ12.0胶体二氧化硅Cab-O隱SilLM-5CabotCorp.Tuscola,IE1.0忌、.早-213.0制造过程:布洛芬和淀粉羟乙酸钠筛分通过30目筛网，所述成分在291.双-衣壳混合机中混合5分钟。胶体二氧化硅也筛分通过30目筛网并添加到上述混合物中再混合5分钟。将预先筛分(通过30目筛网)的布洛芬和淀粉羟乙酸钠在2qt.双衣壳混合机中混合5分钟。使用配备有直径0.250"的圆形冲头和模具元件的旋转压片机来制备第一核仁片。将最终的掺混物(从步骤l)送入压片机的模具中，在2000lb/ir^的操作压力下压制成片。压制片的重量为213.0毫克，包含200.0毫克布洛芬。步骤B:制备100毫克速释(IR)布洛芬核仁配方:成分商品名制造商毫克/片布洛芬(115微米)AlbemarleCorp.Orangeburg,SC100.0微晶纤维素AvicelpHlOlFMCCorp.Newark,DE19711106.5淀粉羟乙酸钠ExplotabPenwestPharmaceuticalsCo.Patterson,NJ6.0胶体二氧化硅Cab-O-SilLM-5CabotCorp.Tuscola,IL0.530<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>制造过程:将布洛芬、微晶纤维素和淀粉羟乙酸钠筛分通过30筛网，将所述成分在2qt.双衣壳混合机中混合5分钟。胶体二氧化硅也筛分通过30筛网并添加到上述混合物中再混合5分钟。使用配备有直径0.250"的圆形冲头和模具元件的旋转压片机来制备第二核仁片。将最终的掺混物(从步骤l)送入压片机的模具中，在2000lb/ir^的操作压力下压制成片。压制片的重量为213.0毫克，包含100.0毫克布洛芬。步骤C:通过基于溶剂的模塑法制备和施加衣壳制备以下适合用作剂型衣壳且具有表A所述配方的聚合物组合物。表A:衣壳部分聚合物组合物的配方<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>基于聚合物组合物的润湿总重量的活性成分的重量百分比将醋酸纤维素加入到含丙酮、三醋汀、聚乙二醇和水的烧杯中，用混合机混合直到所有粉末溶解。然后在55。C水浴中加热混合物，从而获得粘稠溶液。然后将角叉菜胶加入到该热溶液中，将混合物加热并搅拌直到获得均一质地。步骤D:制备第一填充材料用于速释制备用于施加到步骤A制备的第一核仁部分上的第一填充材料。所述第一填充材料包含用于速释的红色明胶，它由以下成分构成纯化水，Opatint红DD-1761和275Bloom猪皮明胶添加到一起作为干明胶颗粒。由这些成分制备明胶浆液并加热至55°C以熔化和溶解明胶。使明胶溶液维持在55°C持续约3小时(在该温度下的保持时间通常约为2-16小时)。然后，混合该溶液直到均匀(约5-15分钟)。明胶溶液保持在55°C下，在第一热循环模塑模块中的使用期间不断混合。步骤E:制备用于延迟突释的第二填充材料制备用于施加到步骤B制备的第二核仁部分上的第二填充材料。所述第二填充材料釆用包含以下成分的分散体制备80份羟丙基甲基纤维素(HPMC)，2%水性溶液中的粘度约为4000mPas[以METHOCELK4M购自DowChemical];和20份K角叉菜胶在471份纯化水中。该溶液的固体含量为17.5%。首先，用配备有螺旋桨式刀片的电动混合机在室温下分散角叉菜胶形成液状载体。然后，将角叉菜胶/水分散体加热至约80。C不断混合。然后，用螺旋桨式混合机将HPMC分散到该液状载体中，继续混合以使HPMC维持在悬浮状态。施加衣壳和填充材料的实验室制备过程采用实验室规模的热循环模塑装置来将衣壳部分施加到核仁上，所述装置大致是尺寸0.700"X0.350"X0.06"的囊片形状。模塑装置包括由上模具组件部分和下模具组件部分构成的单一模具组件，所述上模具组件部分包括上模具腔，所述下模具组件部分包括下模具腔。首先将所述下模具组件部分冷却至5°C。将步骤C的衣壳材料引入下模具腔中。将上文步骤A和B所述制备的两个独立核仁立即插入空腔内两个位置中。将中间剂型保持在冷模具中20秒以使衣壳材料硬化。下模具腔内两个核仁的位置分隔1毫米。坯件上模具组件部分与下模具组件部分相匹配。上模具组件腔包括小杆(直径0.1毫米，长度1毫米)，小杆附连于接触步骤A(200毫克布洛芬片)一个核仁位置的内表面，以使一部分剂型保持未包衣。将步骤C的衣壳材料引入上模具腔。保持在5'C的下模具组件部分与上模具组件部分相匹配，使得步骤A(200毫克布洛芬片)和步骤B(IOO毫克布洛芬片)的核仁与上模具组件的第一核仁位置相匹配。将步骤C的衣壳材料引入下模具腔并保持在5°C持续30秒以实现硬化。将第一填充材料部分注入上模具部分并覆盖前述没有被衣壳覆盖的第一核仁部分。同时将第二填充材料部分注入上模具部分并覆盖前述没有被衣壳覆盖的第二核仁部分。将上模具组件保持在5°C持续60秒以使第一和第二填充材料部分硬化。然后移去下模具组件部分，最终的剂型，即由衣壳材料和两种填充材料包衣的模塑囊片从上模具腔弹出。记录衣壳材料重量的增加(即，最终剂型与核仁间的重量差)。施加衣壳和填充材料的制造过程采用以下设备以连续方式制备本发明剂型，所述设备包括通过转运装置串联的两个热循环模塑模块，如共同待批美国专利申请序列号09/966,939第14-16页所述，该申请的内容参考包括在此。剂型包括两个被衣壳及第一和第二填充部分包衣的核仁。热循环模塑模块具有共同待批美国专利申请序列号09/966,497的图3和第27-51页所述的一般构型，该申请描绘了一种热循环模塑模块200，其包括转子202，围绕转子设置有多个模具元件204。每个热循环模塑模块包括贮器206(参见图4)，用来存储衣壳材料、第一填充材料和第二填充材料。此外，每个热循环模塑模块具有一个温度控制系统，用来快速加热和冷却所述模具元件。共同待批美国专利申请系列号09/966,939号的图55和图56描述了温度控制系统600。转运装置的结构参见共同待批美国专利申请序列号09/966,414的图3中300所示和第51-57页所述，其内容引用于此作为参考。它包括以悬臂方式连接于输送带312的多个转运单元304，如图68和69所示。该转运装置与其连接的压縮和热循环模塑模块同步转动和运作。转运单元304包括定位器330，用于在核仁围绕该转运装置运转时抓持核仁。转运装置将上述步骤A和步骤B的核仁转运至第二模塑模块，在该模块中将衣壳施加到核仁上。第二热循环模塑模块是共同待批美国专利申请09/966,497图28A中所示的类型。第二热循环模塑模块的模具元件204包括上模具组件214、可转动中心模具组件212和下模具组件210，如图28C所示。核仁被连续转运到模具组件，然后包裹核仁。模塑循环开始时(转子在O度位置)，模具组件处于开放位置。如共同待批美国专利申请09/966,497(其内容参考包括在此)所示的中央模具组件212接受经本发明转运装置转运的来自本发明压制模块的压制核仁。随着转子继续旋转，上模具组件214抵靠中央模具组件212闭合。然后，将流动性材料注入模具组件联合形成的模具腔，以将步骤C的衣壳施加到第一半剂型上。流动性材料在模具腔中冷却。模具组件打开，部分包衣的剂型保持在上模具组件214中。随着转子进一步旋转，中央模具组件旋转180度。当转子旋转超过180度时，模具组件再次闭合，压制剂型的未包衣部分被流动性材料包衣，从而在具有一个或多个凸起的模具组件中形成衣壳，所述凸起可防止一部分核仁被覆盖，使得衣壳中具有与填充材料对齐的开口。凸起还具有用于注入填充材料的喷嘴。施加步骤C的第二部分衣壳之后凸起縮回，在贮器206中加热至可流动状态的步骤D的流动性填充材料和步骤E的填充材料注入剂型未包衣部分，在步骤A和步骤B的一部分核仁上形成填充部分16，如图1所示。衣壳和填充材料在第二半压制剂型上固化或硬化而完成模塑循环。模具组件再次打开，包衣的压制剂型从模具模块中弹出。虽然本发明通过具体实施例进行了阐述，但本领域技术人员懂得可进行各种变化和修改，而这些变化和修改都在本发明的范围内。权利要求1.一种药物剂型，所述剂型包括第一核仁、第二核仁以及衣壳和填充材料，衣壳位于每个核仁的第一部分上、并具有贴合或限定每个核仁第一部分的表面，填充材料位于至少一个核仁的第二部分上、并具有贴合或限定至少一个核仁第二部分的表面，其中，所述位于至少一个核仁上的填充材料不与另一个核仁的任何部分相接触。2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述填充材料基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。3.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述填充材料和衣壳基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。4.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述填充材料在衣壳表面水平上延伸。5.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述填充材料是包含速释材料的帽，所述衣壳材料是包含不溶性聚合材料的引导物。6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述第一和第二核仁被一部分衣壳相互间物理分离。7.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型还包含第三核仁，它包括在其上提供且具有符合于其的表面或限定其中的陷凹的衣壳材料的第一部分和具有符合于其的表面的填充材料的第二部分。8.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述衣壳基本上没有直径0.5-5.0微米的孔。9.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述第一核仁包含药物活性成分，一旦剂型接触液体介质，活性成分立即从剂型释放。10.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述衣壳提供第二核仁中包含的至少一种活性成分的延迟、持续、延长、长期或推迟释放。11.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述第一核仁中的活性成分具有速释曲线，所述第二核仁中的活性成分具有调节释放曲线。12.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述衣壳包含至少一种不溶性、半渗透、pH依赖性或在水性环境中可溶蚀的材料。13.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，一个填充材料部分用作帽，提供下层活性成分的迅速释放，第二核仁上的第二填充材料用作引导物，提供其中包含的至少一种活性成分的延迟、持续、延长、长期、pH-依赖性或推迟释放。14.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，一个填充材料用作引导物并包含不溶性、半渗透、pH依赖性或在液体环境中可溶蚀的材料。15.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，在衣壳限定的陷凹内形成许多包含药物活性成分的小珠作为核仁。16.—种药物剂型，其包含至少一个含有药物活性成分并具有空腔的核仁，位于至少一个核仁的第一部分上、且具有贴合或限定所述至少一个核仁的第一部分的表面的至少一个衣壳部分，和位于至少一个核仁空腔内的至少一种引导材料，其中，所述药物活性成分从核仁的初始释放受到引导材料溶出或溶蚀曲线的控制。17.如权利要求16所述的药物剂型，其特征在于，所有一个或多个衣壳部分在中性水性环境中不溶解。18.如权利要求16所述的药物剂型，其特征在于，所有一个或多个衣壳部分仅在接触pH大于5.5的水性介质时可溶解。19.如权利要求16所述的药物剂型，其特征在于，所述空腔完全穿过核仁中央区域。20.如权利要求18所述的药物剂型，其特征在于，所述水性介质的pH大于约8。21.—种药物剂型，其包括含有药物活性成分的至少一个核仁，位于至少一个核仁的第一部分上、且具有贴合或限定至少一个核仁的第一部分的表面的均一衣壳部分，和位于至少一个核仁空腔内的模塑塞，其中，所述模塑塞不包含任何药物活性成分。22.如权利要求21所述的药物剂型，其特征在于，所述核仁是具有两个相对主面的压制片，所述均一衣壳部分位于所述压制片的两个主面上。23.如权利要求21所述的药物剂型，其特征在于，均一衣壳部分在模塑塞上延伸的部分中具有至少一个凹痕或开口。24.如权利要求21所述的药物剂型，其特征在于，所述核仁是具有开放内部的轮环形状，引导材料与限定开放内部的核仁表面相接触。25.—种药物剂型，其包括至少两个核仁，位于核仁的第一部分上且具有符合或限定核仁第一部分的表面的至少一个衣壳部分，位于剂型至少两个核仁之间且与该至少两个核仁相接触的至少一个引导材料。26.如权利要求25所述的药物剂型，其特征在于，所述引导材料只有在与其接触的至少一个核仁的至少相当部分溶出时才暴露于溶出介质。27.—种制备如权利要求1所述的剂型的方法，其包括a)在第一核仁的第一部分和第二核仁的第一部分上提供衣壳；b)在至少一个核仁的第二部分上提供填充材料。27.—种制备如权利要求16所述剂型的方法，所述剂型包括含有药物活性成分且具有空腔的核仁，所述方法包括a)提供在核仁空腔内具有引导材料的核仁；b)提供具有贴合至少一个核仁第一部分的表面的至少一个衣壳部分。28.—种制备如权利要求21所述剂型的方法，所述剂型包括至少一个含有药物活性成分的核仁，所述方法包括a)提供核仁空腔内具有模塑塞的核仁；b)提供具有贴合核仁第一部分的表面的均一衣壳部分。28.—种制备如权利要求25所述剂型的方法，所述剂型包括至少一个含有药物活性成分的核仁，所述方法包括a)在剂型的至少两个核仁之间提供至少一种引导材料并与这两个核仁相接触；和b)提供具有贴合或限定核仁第一部分的表面的衣壳部分。全文摘要本发明涉及一种药物剂型，其包括第一核仁、第二核仁和围绕每个核仁第一部分的衣壳以及覆盖至少一个核仁的第二部分的填充材料，其中，所述位于至少一个核仁上的填充材料不与另一个核仁的任何部分相接触。本发明剂型可提供其中包含的一种或多种活性成分的调节释放。本发明还涉及这些药物剂型的制备方法。文档编号A61K9/22GK101500543SQ200680017372公开日2009年8月5日申请日期2006年5月8日优先权日2006年5月8日发明者H·S·索登申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司