角结膜疾病的预防或治疗剂的制作方法

专利名称：角结膜疾病的预防或治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种以硒蛋白P (Selenoprotein P)作为有效成分的角结 膜疾病的预防或治疗剂，特别是涉及一种干眼症、干性角结膜炎、点状 表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等的预防剂或治疗剂。
背景技术：
角膜虽然是厚度约lmm的透明、没有血管的薄组织，但却具有由上 皮层、Bowman膜、实质层、Descemet膜及内皮细胞层构成的非常规则 的微细结构。该角膜位于眼球的最前面，是用于将外界的光线传导给视 网膜上的光受体的具有透过性和折光力的高度分化的组织，对视觉非常 重要，同时由于与外界直接接触，对化学性侵袭或微生物等的生物学性 侵袭等还具有屏障功能。角膜上皮层的上面有泪液层，在使眼睛时常保 持湿润状态、防止眼睑与结膜粘连的同时，维持角膜和结膜的生理状态。 角膜上皮细胞基底部为圆柱形，越往表面越变扁平，在基底部分裂的上 皮细胞逐渐移动到上部，最后脱落，通过泪液排出。由于角膜内皮细胞 不进行细胞分裂，即使脱落也不能再生。由干眼症、角膜溃疡、角膜上 皮脱落、角膜炎等各种角膜疾病引起的角结膜障碍，如果因某种理由而 使修复延迟、或未进行修复而发生延迟化，不仅角膜上皮、甚至损害至 实质和内皮的结构和功能，对视觉和屏障功能带来很大影响。反复性角 膜糜烂、迁延性角膜上皮缺损等角结膜上皮疾病等就是这样的疾病。角 结膜上皮障碍的修复过程是通过角结膜上皮细胞的移动覆盖上皮缺损 部，并且通过细胞的分裂、分化重建正常的角结膜，与角结膜上皮修复 相关的因素也在不断报道中(例如参照非专利文献1)。
另外，例如伴有舍格伦(Sjogren)综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症、 睑板腺功能障碍、视频终端(Visual Display Terminal, VDT)综合症等 一系列疾病的干眼症以及眼睛手术(白内障手术、角膜移植、屈光矫正 手术)后的干眼症、干性角结膜炎、或表现为药物性角膜上皮障碍、眼 神经麻痹性角膜炎、糖尿病性角膜症、过敏性结膜炎等角膜上皮发生的 微细的点状多发性上皮缺损的点状表层角膜症(SPK)等角膜障碍，也
对视觉和屏障功能带来很大影响(例如参照非专利文献2)。而且近年来，
出现隐形眼镜配戴者等也发生点状表层角膜症(SPK)等角膜上皮障碍 的问题(例如参照非专利文献3)。
作为角膜上皮创伤的治疗剂，有纤连蛋白、表皮生长因子(Epidermal GrowthFactor， EGF)、透明质酸等成分。但是，由于纤连蛋白是必须从 患者自身的血浆中使用特殊的精制试剂盒进行精制的血液制剂，不仅费 事而且患者的负担也重，因此临床上没有充分使用。另外，EGF对角膜 上皮细胞有促分裂增殖作用，但是伴有炎症时或糖尿病性角膜症时，发 生血管新生的副作用问题，因此临床上几乎不再使用。
透明质酸是由N-乙酰基-D-氨基葡糖和D-葡糖醛酸作为构成糖的分 子量为数百万的聚氨基葡糖，由于具有保水效果而用于干眼症患者。透 明质酸虽然对角膜上皮细胞的粘附、移动也起作用，但是对上皮细胞的 增殖效果弱。另外，高浓度时也存在粘度增高的问题。
另一方面，硒蛋白P是1977年发现的与谷胱甘肽过氧化物酶不同的 含硒蛋白质，1982年阐明了硒以硒代半胱氨酸的形式存在。迸一步地， 1991年通过克隆大鼠硒蛋白P的cDNA.阐明了全长氨基酸序列，结果显 示该蛋白质可能最多含有IO个晒代半胱氨酸(例如参照非专利文献4)。 作为硒蛋白P的活性，认为具有向包括脑的各组织运送、供给必须微量 元素硒的硒转运蛋白的作用(例如参照非专利文献5)。另外，报道了在 谷胱甘肽等硫醇存在下，还原、除去过氧化脂质的谷胱甘肽过氧化物酶 活性(例如参照非专利文献6)和过氧亚硝酸盐消去活性(例如参照非专 利文献7)。而且，近年来发现硒蛋白P及其片段也具有细胞凋亡抑制活 性(例如参照专利文献l)和在神经细胞的初代培养中作为生存促进因子 的作用(例如参照非专利文献8)、基于突触形成促进作用的神经传导功 能异常疾病的改善作用(例如参照专利文献2)、以白介素6产生抑制效 果为代表的炎症疾病改善作用(例如参照专利文献3)、基于运动失调改 善效果的神经变性疾病改善作用(例如参照专利文献4)等作用。
但是，关于将硒蛋白P应用于上述角结膜疾病，上述任何文献中完 全没有记载，也没有暗示。而且，难以类推本发明中所述的硒蛋白P有 关眼部疾患的作用，实际上也没有发现这种作用的报道。
非专禾ll文献1 Suzuki K等人，Progress in Retinal and Eye Research, 22， 113-133 (2003)
非专利文献2大桥裕一 "2.点状表层角膜症"真锅礼三、木下 茂、大桥裕一 主编"角膜临床第二版"p36-43 (2003)医学书院(日 文原文大橋裕一 「2.点状表層角膜症」眞鍋禮三、木下茂、大橋裕一監修 「角膜夕y二、y夕第二版」p36-43 (2003)医学書院)
非专利文献3滨野光日本隐形眼镜学会志37， 1-6 ( 1995)(日 文原文濱野光日本〕y夕夕卜l/y乂学会誌37， 1-6(1995))
非专利文献4 H川K.E., Burk R.F.， Biomed. Environ. Sci.， 10， p.198-208 (1997)
非专利文献5 Richardson D.R. Biochem. J. 386， e5-e7 (2005)
非专利文献6 Saito Y等人.J. Biol. Chem. 274， 2866-2871 (1999)
非专利文献7 Arteel G.E.等人J. Biol. Chem. 379， 1201-1205 (1998)
非专利文献8 Yan J，Barrentt J.N. J.Neurosci.， 18， 8682-8691 (1998)
专利文献l国际公开W000 / 31131号小册子
专利文献2特开2004-182616
专利文献3特开2004-182683
专利文献4国际公开W002/ 92121号小册子

发明内容
如上所述，在目前的角结膜疾病治疗组合物中，尚未获知能够令人 满意的组合物，期待更加优良的组合物。另外，干眼症、干性角结膜炎、 点状表层角膜症、角膜糜烂、角膜溃疡等眼科障碍的预防和治疗剂中， 也期待更加优良的组合物。
本发明提供一种新型的角结膜疾病治疗用组合物。
本发明人等对到目前为止对角结膜疾病的治疗效果尚未研究过的来 自生物体的成分进行了筛选，结果发现人血液中存在的硒蛋白P对角结 膜障碍具有优良的治愈效果，从而完成了本发明。
艮P:本发明提供一种以硒蛋白P作为有效成分的角结膜疾病的预防 或治疗剂。更详细地说，本发明提供一种以硒蛋白P作为有效成分的干 眼症、干性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜
疾病的预防或治疗剂，优选的是提供对伴有角结膜上皮障碍的干眼症、 干性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜疾病的 预防或治疗剂。
另外，本发明提供一种以硒蛋白P作为有效成分的干眼症、干性角 结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡的预防或治疗剂，优选 的是提供对伴有角结膜上皮障碍的干眼症、干性角结膜炎、点状表层角 膜症、角膜糜烂或角膜溃疡的预防或治疗剂。
进一步，本发明提供一种预防或治疗干眼症、干性角结膜炎、点状 表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜疾病的滴眼剂或眼软膏剂， 优选预防或治疗伴有角结膜上皮障碍的干眼症、干性角结膜炎、点状表 层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜疾病的滴眼剂或眼软膏剂。本 发明涉及含有硒蛋白P或其片段以及眼科用制剂可接受的眼科用载体的 用于预防或治疗干眼症、千性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或 角膜溃疡等角结膜疾病的眼科用组合物。
另外，本发明涉及作为角结膜疾病的预防或治疗剂的有效成分的硒 蛋白P或其片段的用途。并且，本发明涉及硒蛋白P或其片段在制备角 结膜疾病的预防或治疗剂中的用途。
进而，本发明优选涉及一种预防或治疗干眼症、干性角结膜炎、点 状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等的滴眼剂或眼软膏剂，优选为伴 有角结膜上皮障碍的干眼症、干性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜 烂或角膜溃疡等的方法，所述方法包括给予患有干眼症、干性角结膜炎、 点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜疾病、优选患有伴有角 结膜上皮障碍的干眼症、干性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或 角膜渍疡等的患者或有可能患有这些疾病的患者有效量的硒蛋白P或其 片段。
根据本发明，可以提供角结膜疾病例如干眼症、干性角结膜炎、点 状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜疾病，特别是伴有角结膜 上皮障碍的这些疾病的优良的预防或治疗剂。
具体实施例方式
本发明使用的硒蛋白P可以是天然物、重组蛋白(例如参照特开
2004-337090号)，优选人硒蛋白P。如后述实施例所述，天然的人硒蛋 白P可以从人血浆中精制得到。另外，本发明的硒蛋白P可以是全长的， 也可以是含有其部分序列的片段(例如参照国际特许公开第00/31131号 小册子)。
如后述实施例所示，发现本发明使用的硒蛋白P对大鼠角膜上皮障 碍模型有优良的治疗效果。因此，含有它们的药品作为伴有角膜或结膜 炎症或缺损的疾病例如角结膜疾病，更具体地，例如干眼症、干性角结 膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等的预防或治疗剂，特别 是伴有角结膜上皮障碍的这些疾病的预防或治疗剂有效。
本说明书中的"角结膜"是角膜和/或结膜的意思，"角结膜疾病" 是指角膜和/或结膜的疾病。本发明中的干眼症、干性角结膜炎、点状表 层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等疾病是一般包含在角结膜疾病中的疾 病，但不一定必须由角结膜疾病引起。因此，本发明中的干眼症、干性 角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等也包含不是由角结 膜疾病引起的疾病。
另外，本发明中的"眼科用制剂可接受的眼科用载体"，是指制备 滴眼剂和眼软膏剂等眼科用制剂可接受的制剂用载体。眼科用制剂的载 体是适用于眼睛这个特殊器官的制剂用载体，由于能够区别于通常的医 药组合物中使用的片剂等口服制剂、贴剂等经皮给药制剂或注射剂等血 管或肌肉等给药制剂用的载体，因此，本发明的眼科用组合物区别于通
常的含有硒蛋白P的医药组合物。
本发明的预防或治疗剂是含有作为有效成分的硒蛋白P或其片段以 及制药上可接受的载体的医药组合物，也可以含有硒蛋白P或其片段以 外的有效成分。
本发明的预防或治疗剂，可以使用作为眼科用制剂的公知的各种剂 型的制剂。制剂优选作为眼科用制剂使用，特别是作为滴眼用制剂使用， 这种滴眼剂可以是水性滴眼剂、非水性滴眼剂、混悬性滴眼剂、乳浊性 滴眼剂、眼软膏剂等的任意一种。这样的制剂作为适于给药方式的组合
物，根据需要可以配合药学上可接受的载体，例如等渗剂、螯合剂、稳 定剂、pH调节剂、防腐剂、抗氧剂、助溶剂、增稠剂等，根据本领域技 术人员公知的制剂方法制备。
作为等渗剂，例如有葡萄糖、海藻糖、乳糖、果糖、甘露糖醇、木 糖醇、山梨糖醇等糖类、甘油、聚乙二醇、丙二醇等多元醇类、氯化钠、 氯化钾、氯化^等无机盐类等，相对于组合物总量，其配合量优选为o 5重量％。
作为螯合剂，例如有乙底酸二钠、乙底酸钙二钠、乙底酸三钠、乙 乙底酸四钠、乙底酸钙等乙底酸盐类、乙二胺四乙酸盐、氮川三乙酸或
其盐、六偏磷酸钠、柠檬酸等，相对于组合物总量，其配合量优选为0 0.2重量％。
作为稳定剂，例如有亚硫酸氢钠等，相对于组合物总量，其配合量 优选为0 1重量％。
作为pH调节剂，例如有盐酸、碳酸、醋酸、柠檬酸等酸、进一步 为氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物、碳酸钠等碱金属碳酸盐或碳 酸氢盐、乙酸钠等碱金属乙酸盐、柠檬酸钠等碱金属柠檬酸盐、氨丁三 醇(trometamol)等碱等，相对于组合物总量，其配合量优选为0 20重 量％。
作为防腐剂，例如有山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟 基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯等对羟基苯甲酸 酯、葡萄糖酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵等季铵盐、烷基 聚氨基乙基甘氨酸(alkylpolyaminoethylglycine)、氯丁醇、聚季铵盐 (Polyquad)、聚六亚甲基双胍、氯己定等，相对于组合物总量，其配合 量优选为0 0.2重量％。
作为抗氧剂，例如有亚硫酸氢钠、干燥亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、浓 縮混合生育酚等，相对于组合物总量，其配合量优选为0 0.4重量％。
作为助溶剂，例如有苯甲酸钠、甘油、D-山梨糖醇、葡萄糖、丙二 醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、D-甘露糖醇等， 相对于组合物总量，其配合量优选为0 3重量％。 作为增稠剂，例如有聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基 纤维素钠、黄原酸胶、硫酸软骨素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等，相对于组合物总量， 其配合量优选为0 70重量％。
配制滴眼剂时，例如，可以通过将所要的上述成分溶解或混悬于灭 菌精制水、生理盐水等水性溶剂或者棉籽油、大豆油、芝麻油、花生油 等植物油等的非水性溶剂中，调节到规定的渗透压，进行过滤灭菌等灭 菌处理。另外，配制眼软膏剂时，除了上述各种成分外，可以含有软膏 基质。作为上述软膏基质没有特别的限制，例如优选凡士林、液体石蜡、 聚乙烯等油性基质；将油相和水相通过表面活性剂等乳化的乳剂性基质； 由羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇等组成的水溶性基质等。
给予本发明的角结膜疾病的预防或治疗剂时，其用量根据患者的体 重、年龄、性别、症状、给药方式及给药次数等而不同，通常成人以硒 蛋白P计为1日0.25 3000吗，优选为2.5 300|ig， 1次或分数次给药， 液体滴眼剂时，可以1次滴眼1滴至数滴。


图1表示使用动物的两眼试验本发明的硒蛋白P防止角膜上皮障碍 的结果。图1的(a)表示对照组、(b)表示硒蛋白P5ng/mL (PBS溶液) 给药组、(c)表示硒蛋白P50吗/mL (PBS溶液)给药组、(d)表示正常 组各自的结果。图中，纵轴表示荧光分值，左侧柱形表示对照的左眼的 结果，右侧柱形表示给予药剂(图1的(b)及(c))的右眼的结果。
实施例
下面通过实施例对本发明进行更具体的说明，但是本发明并不受这 些实施例的任何限制。
实施例1硒蛋白P的配制
来自血浆的硒蛋白P的精制根据已有报道(Saito Y.等人，J. Biol. Chem.， vol. 274， p. 2866-2871， ( 1999))如下进行。
在温浴槽内使2L人新鲜冻结血浆完全融化，放入低温室。往其中一 点一点少量添加100g的PEG4000，同时进行搅拌，全部添加后，再继续
搅拌1小时。用lO,OOOg离心20分钟。回收上清液，用AP25 (Millipore) 过滤。将填充了 100mL肝素琼脂糖(Heparin Sepharose) (77、乂亇厶77 少7^7V《^才亍夕(Amersham Pharmacia Biotech))的柱预先用20mM磷 酸缓冲液(20mM磷酸(pH 7.4)、 0.15M NaCl、 0.2mM EDTA)平衡，
将得到的滤液全部供给柱。用20倍量的平衡缓冲液洗涤后，通过制作盐 浓度从0.15M到0.6M的浓度梯度，将吸附蛋白质进行梯度洗脱。洗脱 馏分各取5mL，用ELISA确认各馏分含有的硒蛋白P的量，收集含有硒 蛋白P的馏分。为了避免精制工序中的硒蛋白P片段化，添加DFP(二 异丙基氟磷酸酯(diisopropyl fluorophosphate))使最终浓度达到5mM。
然后，将该馏分用20mMTris缓冲液(20mM Tris-HCl (pH8))稀释 成6倍。在这个阶段总量达到0.75 1L。将其供给用相同的20mM Tris 缓冲液平衡的40mL Q琼脂糖(Amersham Pharmacia Biotech)柱。用250 300mL平衡缓冲液洗涤，用盐浓度至0.25M的梯度洗脱。梯度使用250mL 缓冲液。得到的馏分用ELISA定量，收集含有硒蛋白P的馏分。另外， 该收集馏分中也添加DFP使最终浓度达到5mM。
接着，在得到的收集馏分中添加咪唑使最终浓度达到2mM，供给 4mLNi-NTA琼脂糖凝胶(年7《'乂)柱。该柱预先用20mM Tris缓冲液
(20mM Tris-HCl (pH 8)、 2mM咪唑、1M NaCl)平衡。供给结束后， 用30mL洗涤缓冲液(20mMTris-HCl (pH8)、 20mM咪唑、1MNaCl) 洗涤，用洗脱缓冲液(20mMTris-HCl (pH 8)、 150mM咪唑、1MNaCl) 洗脱。洗脱馏分各取lmL，通过280nm处的吸光度，收集观察到的有吸 收的峰。将该馏分用SpeedVac (SARVANT)离心浓縮到2.5mL。该浓縮 馏分中也添加DFP使最终浓度达到5mM。最后，将浓縮的硒蛋白P馏 分供给用磷酸缓冲液平衡的PD-10柱(Amersham Pharmacia Biotech), 进行脱盐、缓冲液置换。这样得到的硒蛋白P采用SDS-PAGE显示为分 子量约67,000的迁移率，认为其基本上为全长型的硒蛋白P。
实施例2角结膜上皮障碍的治愈效果试验
参考藤原等的方法(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42， 96-100， 2001)，
按下面所示的方法制作干眼症引起的角结膜上皮障碍模型，评价硒蛋白P 对角结膜上皮障碍的治愈效果。该实验使用各个体的两眼，通过将一只
眼睛作为对照，另一只眼睛给予药液，便能够在同一个体中进行比较。 (实验方法)
雄性SD大鼠(7周龄)腹腔内给予戊巴比妥(35mg/kg)，全身麻醉 后，摘出两侧的眼哐外泪腺，制作干眼症模型。
从泪腺摘出第二天起，任一组均左眼滴磷酸缓冲盐水(PBS: phosphate buffered saline)、右眼滴PBS (对照组)、硒蛋白P 5pg/mL (PBS 溶液)或硒蛋白P50吗/mL (PBS溶液)，l次分别滴5)iL， 1日6次，每
曰滴眼连续3周。另外，作为正常组，预备没有实施泪腺摘出的动物， 在同一条件下两眼均滴PBS (正常组)。另外，各组均使用6 7只动物。
滴眼3周结束后，将角膜上皮的障碍部用荧光染料荧光素染色。
关于角膜上皮的障碍程度，将整个角膜分割为上中下及左中右共9 个部分，各部分按下述标准对障碍进行评分，求出其合计值。然后，采 用Student t检验比较各组中左眼的合计分值和右眼的合计分值。另外， 为了公平评价，从滴眼开始到角膜上皮障碍的评分，对给予各组的药液 组成进行盲法试验，评分后核对。
(角膜上皮的荧光素染色评分判断标准)
0:没有染色(无点状荧光) 1:略有点状荧光
2:点状荧光较多 3:点状荧光密集
(结果)
结果如图1所示。图1中，分别为(a)对照组(以下称C组)、(b) 硒蛋白P5吗/mL(PBS溶液)给药组(以下称S5组)、(c)硒蛋白P 50吗/mL (PBS溶液)给药组(以下称S50组)、(d)正常组(以下称N组)。图 中，纵轴表示荧光分值，左侧柱形表示左眼即对照的PBS滴眼侧，右侧 柱形表示右眼即PBS ((a)及(d))或硒蛋白P (图中表示为SeP) 5或 50叫/mL (PBS溶液)(分别为(b)、 (c))滴眼侧。另夕卜，各荧光分值以 平均值±标准偏差表示。(a) (c)的左侧柱形中，荧光分值的平均值显示为7.3 8.3，表 明泪腺摘出后，通过3周PBS滴眼，角膜上皮障碍发展。另外，不实施 泪腺摘出的(d)的N组中，通过3周PBS滴眼，荧光分值的平均值为 1.5 (左眼)及2.0 (右眼)。
另一方面，如(a) (c)的右侧柱形中所观察到的，首先荧光分 值的平均值(a)的C组显示为6.8，与左眼的分值相比几乎没有变化。 而(b)的S5组中荧光分值的平均值为4.0、 (c)的S50组中为2.4，表 明与左眼相比显著地(图1 (b)中P<0.01，有显著差别，图1 (c)中 P<0.001，有显著差别)且用量依赖性地抑制角膜上皮障碍的发展。特 别是(c)的S50组中，表明荧光分值的平均值下降到接近(d)的N组 的数值。
由上述药理试验结果可知硒蛋白P滴眼组中，根据荧光素染色确 认的角膜上皮障碍的恶化得到用量依赖性地抑制，抑制了角膜上皮障碍 的发展。由此可知硒蛋白P作为干眼症、干性角结膜炎、点状表层角 膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜疾病的预防或治疗剂，特别是作为 伴有角结膜上皮障碍的这些疾病的预防或治疗剂有效。
工业实用性
本发明提供作为新型的预防、治疗角结膜疾病用的眼科制剂的医药 组合物，具有工业实用性。
权利要求
1.一种以硒蛋白P作为有效成分的角结膜疾病的预防或治疗剂。
2. 如权利要求l所述的预防或治疗剂，其中所述的角结膜疾病是干 眼症、干性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡。
3. —种以硒蛋白P作为有效成分的干眼症、干性角结膜炎、点状表 层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡的预防或治疗剂。
4. 如权利要求1 3的任一项中所述的预防或治疗剂为滴眼剂或眼 软膏剂。
5. 含有硒蛋白P以及眼科用制剂可接受的眼科用载体的眼科用组合物。
6. 硒蛋白P在制备角结膜疾病的预防或治疗剂中的用途。
7. 如权利要求6所述的制备预防或治疗剂中的用途，其中所述的角 结膜疾病是干眼症、干性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜 溃扬°
8. —种预防、治疗角结膜疾病的方法，所述方法包括给予患有角结 膜疾病的患者或有可能患有所述疾病的患者有效量的硒蛋白P。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述的角结膜疾病是干眼症、干 性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡。
全文摘要
本发明提供一种新型的角结膜疾病治疗用组合物。本发明涉及一种以硒蛋白P作为有效成分的角结膜疾病的预防或治疗剂，更详细而言，本发明涉及一种以硒蛋白P作为有效成分的干眼症、干性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜疾病的预防剂或治疗剂，特别是伴有角结膜上皮障碍的干眼症、干性角结膜炎、点状表层角膜症、角膜糜烂或角膜溃疡等角结膜疾病的预防剂或治疗剂。
文档编号A61K38/16GK101203236SQ20068002068
公开日2008年6月18日 申请日期2006年6月21日 优先权日2005年6月22日
发明者坪田一男, 平嶋正树, 渡边雅尚, 野崎周英 申请人:坪田一男;兴和株式会社;财团法人化学及血清疗法研究所