调节类花生酸代谢的方法

专利名称：：调节类花生酸代谢的方法调节类花生酸代谢的方法本申请请求2005年6月14日提交的美国临时专利申请No.60/690，161和2006年4月17日提交的美国临时专利申请No.60/792,330的利益，将这些文献的内容完整地引入本文作为参考。本发明主题的背景1.本发明主题的领域法，该方法包含对所述的动物给予有效调节类花生酸加氧酶活性的用量的本发明组合物。特别地，本发明的主题涉及调节花生四烯酸代谢的方法，通过给予有效调节脂氧合酶和环加氧酶活性的用量的本发明组合物来进行。2.背景尽管在诸如前列腺癌的癌症的早斯诊断和治疗方面已经取得了进展，但是前列腺癌仍然为最常见的恶性肿瘤并且在美国是与男性癌相关的死亡的第二位主要的原因。该病的更有意义的方面之一在于潜在的前列腺癌在亚洲人与美洲人之间发生的比例相等，而临床显著的前列腺癌的发病率在美国远高于在亚洲。认为存在许多原因，即这一差别与不同人群的膳食摄取相关，并且这些观察结果已经刺激了对可能影响前列腺癌发展的各种膳食因素的深入研究。某些流行病学研究提示这部分是因亚洲人的膳食中脂肪摄取低于典型的西方膳食所致，因为高脂肪膳食与前列腺癌的风险率升高有关。申请人已经发现给予本发明的组合物抑制了髓细胞性白血病KBM-5细胞中TNF-i秀导的NF-kB活化和肺腺癌H1299细胞中吸香烟冷凝物-诱导的NF-kB活化。给予本发明的组合物还导致TNF-诱导的细胞侵袭抑制并且消除RANKL-诱导的破骨细胞形成。此外，给予本发明的组合物抑制TNF-诱导的各种抗细胞凋亡、增殖和转移基因产物的表达。本发明主题的概括本发明的主题涉及调节需要的动物细胞内类花生酸代谢过程的方法，该方法包含对所述的动物给予有效调节类花生酸加氧酶活性的用量的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物；和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄茶、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物。本发明的主题进一步涉及将13-S-H0DE递送给需要的动物的方法，包含对所述的动物给予一种组合物，该组合物包含治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物；和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物。另外，本发明的主题涉及抑制需要的动物中花生四烯酸-介导的炎症的方法，包含对所述的动物给予一种组合物，该组合物包含治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物；和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物。此外。本发明的主题涉及抑制需要的动物的细胞内NF-kB-调节的基因产物水平的方法，包含对所述的动物给予一种组合物，该组合物包含治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物；和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物。附图简述附图1为描绘本发明主题的組合物对人A549肺癌和人PC3前列腺癌细胞系生长的抑制作用的示意图。附图2为描绘本发明组合物对PGE2形成的作用的示意图。附图3为描绘本发明组合物对PC3细胞中PGE2和5-HETE形成的作用的示意图。附图4为本发明组合物对人A549肺癌细胞中类花生酸代谢的浓度-依赖性作用的示意图。附图5表示显示本发明组合物中存在13-S-H0DE的质语数据。附图6为描绘本发明化合物对小鼠耳水肿的抗炎作用的示意图。附图7为描绘13-S-HODE对各种癌细胞系增殖的作用的示意图。附图8为描绘本发明化合物对人乳腺癌MCF7和MDA231细胞系生长的抑制作用的示意图。附图9为描绘本发明组合物以浓度-依赖性方式减量调节人肿瘤细胞系(例如PC3)中存在的5-脂氧合酶的能力的蛋白质印迹。附图10为描绘本发明组合物对花生四烯酸(AA)介导的小鼠耳水肿的作用的示意图。附图ll(A)为描绘单独孵育或在5nMRANKL与0.8mg/ml本发明组合物孵育5天后的TRAP-阳性RAW264.7细胞的一系列照片。附图ll(B)为描绘单独孵育或在5nMRANKL与0.8mg/ml本发明组合物孵育5天后的RAW264.7细胞中计数的多核(三个核)破骨细胞数量的示意图。附图12为0.3mg/ml本发明组合物共孵育过夜和在有和没有1%血清存在下1nMTNF共孵育24小时后基质胶侵袭室的侵袭试验的示意图。附图13为描绘人多发性骨髓瘤U266细胞与1nMTNF、1nM泰素和300nM多柔比星单独或与0.5mg/ml本发明组合物一起孵育的如本文所述的基于细胞死亡的基于钙黄绿素AM的LIVE/DEAD的测定法测定的一系列照片。红色标记死细胞，绿色标记活细胞。附图14(A)为描绘与所示浓度的本发明组合物预孵育并且用0.1nMTNF处理30分钟的KBM-5细胞的NF-kB活化的照片。附图14(B)为描绘与1mg/ml的本发明组合物预孵育并且用0.1nMTNF处理30分钟的KBM-5细胞的NF-kB活化的照片。附图14(C)为描绘与1mg/ml的本发明组合物预孵育并且用香烟烟雾(IOug/ml)处理1小时的KBM-5细胞的NF-kB活化的照片。附图15(A)为描绘与1mg/ml的本发明组合物孵育1小时并且用1nMTNF处理所示时间的KBM-5细胞中增殖和转移蛋白表达的照片。附图15(B)为描绘与1mg/ml的本发明组合物孵育1小时并且用1nMTNF处理所示时间的KBM-5细胞中抗细胞凋亡蛋白表达的照片。附图16(A)为描绘细胞周期分布曲线的一系列示意图。上左侧曲线描绘了PC3细胞的正常细胞周期分布。在上右侧曲线中，G2/M峰的大小增加。下左侧和下右侧中的曲线表示因本发明组合物浓度增加导致的细胞周期阻断增加。附图16(B)为来自作为直方图的附图16(A)中流式细胞计量术的数据的示意图。附图17(A)为描绘使用所示浓度的本发明组合物处理且然后用膜联蛋白V和PI溶液染色的PC3细胞的一系列示意图。附图17(B)为描绘来自作为直方图的附图17(A)中流式细胞计量术的数据的示意图。附图18(A)为描绘与所示本发明组合物浓度相关的PGE2形成的示意图。附图18(B)为描绘与所示本发明组合物浓度相关的5-HETE形成的示意图。附图18(C)为描绘与所示本发明组合物浓度相关的12-HETE形成的示意图。附图18(D)为描绘用本发明组合物和5-L0X蛋白的细胞内含物处理PC3细胞的蛋白质印迹的照片。附图19(A)为描绘作为未磷酸化(Rb)和磷酸化(pRb)蛋白的成^见网膜母细胞瘤蛋白的蛋白质印迹的照片。附图19(B)为描绘用允许对条带的密度定量的光度扫描装置扫描凝胶后附图19(A)中数据的示意图。示意图和细胞增殖抑制。附图20(B)为描绘本发明组合物产生的pRb表达的浓度依赖性下降的蛋白质印迹照片。本发明主题的详细描述定义术语"调节"意指对生物体的生物活动、功能、健康或病况产生作用的过程，其中按照与生物体一般健康和幸福一致性的方式维持、增强、减少或治疗这类生物活动、功能、健康或病情。术语"增强"生物体的生物活动、功能、健康或情况意指增加、强化、加强或改善过程。术语"类花生酸"意指衍生自多不饱和脂肪酸，诸如花生四烯酸和亚麻酸并且涉及细胞活性的任意类型的化合物。术语"加氧酶"意指催化分子氧掺入其底物的任意类型的酶。本文所用的术语"超临界气体"或"超临界流体"意指加热至温度临界点的气体，超过它，气体就维持其气态，而不会转变成液体，与压力无关。加热至高于其临界点的温度的气体在压缩时变得极为致密，使得其特征类似于流体的那些特征，但会变成液体。二氧化碳常用于需要超临界流体的应用。超临界流体的一般特性和超临界流体在提取方法中的一般应用描述在如下文献中例如Taylor,SupercriticalFluidExtraction,Wiley,1996;McHugh和Krukonis,SupercriticalFluidExtraction:PrinciplesandPractice,2nded.，Butterworth-Heinemann，1994;和Williams和Clifford,SupercriticalFluidMethodsandProtocols,HumanaPress,2000，将这些文献的内容引入本文作为参考。申请人已经研发了由草药提取物组成的混合物，并且该混合物具有COX-2抑制活性。申请人的组合物是唯一的，即组合物中的某些成分通过超临界C02提取方天然产物。本文所用的术语"超临界提取"意指可以使用超临界流体从样品中提取出疏水性化合物的技术。超临界流体的溶剂化能力在压力和温度增加至高于其临界点时增加，从而产生用于分离疏水性分子的有效溶剂。术语"超临界提取物"意指通过超临界提取制备的提取物。本文所用的术语"水醇提取"意指这样的技术可以使用醇与水的溶液从样品中提取亲水性化合物，随后蒸发该溶液而产生由溶解的固体组成的提取物。术语"水醇提取物"意指通过水醇提取制备的提取物。术语"13-S-H0DE"意指13-幾基十八-9Z，11E-二烯酸。术语"NF-KB"或"核因子KB"意指涉及基因表达的多亚型转录因子。活性NF-icB由REL家族/p65亚单位和p50或p52亚单位的二聚体组成。NF-kb通过与其抑制剂IkB发生相互作用维持在细胞质中，但在解离时转移入核。本发明的组合物本发明的组合物为一类多草药制剂，其包含表现出抗增殖，抗炎，抗氧化剂，抗-血管生成和细胞凋亡活性的成分。本发明的组合物由治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物组成。在一个方面中，该活性组合物包含(A)约4.5%-约7.5%，且更优选约5.5%-约6.5%重量的姜的水醇提取物；(B)约5.5%-约8.5%，且更优选约6%-约8%重量的姜的超临界提取物；(C)约1.0%-约1.5%，且更优选约1.2%-约1.4%重量的姜黄的超临界提取物；(D)约10.0%-约16.0%,且更优选约11.5%-约14.5%重量的迷迭香的超临界提取物；(E)约4.0%-约6.0%,且更优选约4.5%-约5.5%重量的牛至的超临界提取物；(F)约10.0%-约16.0%,且更优选约11.5%-约14.5%重量的姜黄的水醇提取物；(G)约5.5%-约8.0%，且更优选约6.0%-约7.0°/。重量的迷迭香的水醇提取物；(H)约10.0%-约16.0%，且更优选约11.5%-约14.5%重量的圣罗勒的水醇提取物；(I)约10.0%-约16.0%，且更优选约11.5%-约14.5%重量的绿茶的水醇提取物；(J)约8.0%-约12.0%，且更优选约9.0%-约11.0%重量的虎杖的水醇提取物；(K)约4.0%_约6.0%，且更优选约4.5%-约5.5%重量的黄连的水醇提取物；(L)约4.0%-约6.0%，且更优选约4.5%-约5.5%重量的刺檗的水醇提取物；和(M)约2.0%-约3.0%,且更优选约2.25°/-约2.75%重量的黄芩的水醇提取物。任选用于本发明的姜、迷迭香、姜黄或牛至的水醇提取物优选如下制备。对优选低温粉碎以保护热敏性成分的植物或其部位优选使用二氧化碳进行超临界提取而获得油提取物，在本文中称作"超临界提取物"。在额外任选的实施方案中，从第一步中分离不含油的残余物且然后用水/醇，优选水/乙醇，60-80份的醇和40-20份的水组成的混合物提取。然后蒸发出醇/水液体，遗留粉状提取物残余物，在本文中称作"水醇提取物"。任选用于本发明的姜、迷迭香、姜黄或牛至的超临界提取物可以按照已知的超临界提取方法制备，这些方法诸如披露在例如E.Stahl，K.W.Quirin，D.Gerard,DenseGasesforExtractionandRefining,SpringerVerlag41988中，将该文献引入本文作为参考。在一个优选的方面中，姜的超临界提取物与姜的水醇提取物的重量比约0.8:1-约1.4:1。用于本发明的迷迭香、姜黄、圣罗勒、绿茶、虎杖、黄连、刺檗和黄茶的水醇提取物可以按照常规的水醇提取技术制备。例如，可以通过用水/醇，优选水/乙醇，优选60-80份的醇和40-20份的水组成的混合物提取植物部分且然后蒸发出水/醇液体制备水醇提取物，产生粉状提取物残余物，在本文中称作"水醇提取物"。在另一个方面中，姜黄的水醇提取物与姜黄的超临界提取物重量比为从约8:l-约12:1。在有个备选的方面中，迷迭香的超临界提取物与迷迭香的水醇提取物的重量比约1.6:1-约2.4:1。在另一个方面中，姜的水醇提取物包含约2.4%-约3.6%，更优选约2.7%-约3.3%，且最优选约3.0%重量的刺激性化合物。在另一个方面中，姜的超临界提取物包含约24%-约36%，更优选约27%-约33%,且最优选约30%重量的刺激性化合物；和约6.4%-约9.6%，更优选约7.2%-约8.8°/。，且最优选约8°/。重量的姜烯。在另一个方面中，姜黄的超临界提取物包含约36%-约54%，更优选约40.5%-约49.5%，且最优选约45%重量的姜黄酮类。在另一个方面中，迷迭香的超临界提取物包含约18.4%-约27.6%，更优选约20.7%-约25.3%，且最优选约23%重量的总酚类抗氧化剂。在另一个方面中，牛至的超临界提取物包含大于约4.0%,更优选约4.5%-约5.5%，且最优选约5.0%重量的总酚类抗氧化剂。在另一个方面中，姜黄的水醇提取物包含约5.6%-约8.4%,更优选约6.3%-约7.7%，且最优选约7°/。重量的姜黄色素。在另一个方面中，迷迭香的水醇提取物包含约18.4%-约27.6%，更优选约20.7%-约25.3%，且最优选约23%重量的总酚类抗氧化剂。在另一个实施方案中，圣罗勒的水醇提取物包含约1.6%-约2.4%，更优选约1.8%-约2.2%，且最优选约2%重量的熊果酸。在另一个方面中，绿茶的水醇提取物包含约36%-约M%,更优选约40.5%-约49.5°/。，且最优选约45。/。重量的多酚类。在另一个方面中，虎杖的水醇提取物包含约6.4%-约9.6%，更优选约7.2%-约8.8%，且最优选约8%重量的白藜芦醇(reservatrols)。在另一个实施方案中，黄连的水醇提取物包含约4.8%-约7.2%，更优选约5.4%-约6.6%,且最优选约6%重量的刺檗碱。在另一个方面中，刺檗的水醇提取物包含约4.8%-约7.2%，更优选约5.4%-约6.6%，且最优选约6%重量的刺檗碱。在一个备选的方面中，所述的组合物包含(A)约4.5%-约7.5%重量的姜的水醇提取物，其中该提取物包含约2.4%-约3.6%重量的刺激性化合物；(B)约5.5%-约8.5°/。重量的姜的超临界提取物，其中该提取物包含约24%-约36%重量的刺激性化合物和约6.4°/。-约9.6%重量的姜烯；(C)约1.0%-约1.5%重量的姜黄的超临界提取物，其中该提取物包含约36°/-约54%重量的姜黄酮类；(D)约10.0%-约16.0%重量的迷迭香的超临界提取物，其中该提取物包含约18.4%-约27.6%重量的总酚类抗氧化剂；(E)约4.0%-约6.0。/。重量的牛至的超临界提取物，其中该提取物包含大于约4.0%重量的总酚类抗氧化剂；(F)约10.0%-约16.0%重量的姜黄的水醇提取物，其中该提取物包含约5.6%-约8.4%重量的姜黄色素；(G)约5.5%-约8.0%重量的迷迭香的水醇提取物，其中该提取物包含约18.4%-约27.6%重量的总酚类抗氧化剂；(H)约10.0%-约16.0%重量的圣罗勒的水醇提取物，其中该提取物包含约1.6%-约2.4%重量的熊果酸；(I)约10.0%-约16.0%重量的绿茶的水醇提取物，其中该提取物包含约36%-约54%重量的多酚类；(J)约8.0%-约12.0%重量的虎杖的水醇提取物，其中该提取物包含约6.4%-约9.6%重量的白藜芦醇；(K)约4.0%-约6.0%重量的黄连的水醇提取物，其中该提取物包含约4.8%-约7.2。/。重量的刺檗碱;(L)约4.0%-约6.0%重量的刺檗的水醇提取物，其中该提取物包含约4.8%-约7.2%重量的刺檗碱；和(M)约2.0%-约3.0%重量的黄茶的水醇提取物；并且其中所述的组合物进一步包含(i)以每1份水醇提取物约0.8-约1.4份的超临界提取物的重量比的姜的超临界提取物和姜的水醇提取物；(ii)以每1份超临界提取物约8-约12份的水醇提取物的重量比的姜黄的水醇提取物和姜黄的超临界提取物；和(iii)每1份水醇提取物中约1.6-约2.4份的重量比的迷迭香的超临界提取物和迷迭香的水醇提取物。在一个备选的方面中，该组合物包含选自抗肿瘤药、生长抑制剂和营养物的额外活性剂。表1中列出了不包括非活性组分的作为本发明方法中使用的口服给药的组合物的优选实施方案。表1中所述的用量代表了所列组分的优选剂量。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>优选表1中所列的组合物还包括额外的纯橄榄油和黄蜂蜡。本发明主题的方法本发明主题的组合物一般包含来自一般在东方膳食中消费的植物产品(姜、迷迭香、姜黄根、圣罗勒、绿茶、虎杖、黄连、刺檗、牛至和黄芩)的标准化超临界co,浓缩提取物。研究本发明组合物对人PC3细胞的抗增殖作用并且特别分析它们对这一前列腺癌细胞系中类花生酸代谢的作用。观察到本发明的组合物对克隆的C0X-1，C0X-2和5-L0X活性产生浓度依赖性抑制作用，其中对5-HETE产生的抑制作用大于其对PGE2形成的抑制作用。由于施用于完整的PC3细胞，所以发现本发明的组合物对12-L0X最为有效，随后是对5-L0X且然后是C0X的活性有效。令人意外的是，PC3细胞中出现13-S-H0DE是因在本发明组合物自身中存在这一类花生酸所致，而并非是刺激了细胞内的15-L0X活性。PC3细胞增殖的浓度依赖性抑制作用与细胞周期的选择性G2/M停止和细胞凋亡诱导有关，正如通过使用膜联蛋白V和磷脂酰肌醇对PC3细胞进行流式细胞计量染色所证实的。本发明的组合物还对5-LOX和12-LOX表达产生了浓度依赖性减量调节作用，不过，在高浓度下，注意到了C0X-2表达的增量调节。测定了几种细胞信号转导蛋白的磷酸化状态。本发明的组合物产生了p21磷酸化的增加，并且减量调节Rb和STATl蛋白的磷酸化。经证实pRb蛋白的减少是因细胞中12-L0X抑制和12-HETE水平下降所致。将12-HETE添加回本发明的组合物处理的细胞克服了本发明组合物抑制细胞增殖的能力，且与此一致性的是12-HETE阻断了本发明组合物减量调节Rb蛋白磷酸化的能力。推断使用本发明组合物有效控制人前列腺癌细胞增殖为多机制性的，但部分涉及调节异常肿瘤细胞类花生酸的代谢，诸如12-L0X，施用植物衍生的类花生酸产物，诸如13-(S)-HODE以及恢复Rb肿瘤抑制蛋白通过调节其磷酸化状态起作用。此外，其它实验证实尽管所述的组合物已经表现出对环加氧酶(克隆的COX-1和COX-2)活性的有效抑制，但是认为由该产品产生的减少人前列腺肿瘤细胞生长的能力大部分是因C0X-2非依赖性机制导致。使用同时测定细胞和组织中多种类花生酸的基于LC/MS/MS的方法检验了这一独特的草药组合物产生的细胞和组织中类花生酸代谢的改变。胞内PGE2、12-HETE以及5-HETE的内源性水平在接触所述组合物时以浓度依赖性方式下降。相反，15-HETE和13-H0DE的细胞水平升高。13-H0DE的升高显著，但如上所述，这是因草药组合物自身中存在的高含量的13-H0DE所致，而并非依赖于这一重要类花生酸的细胞产生。认为13-HODE水平高至足以解释通过添加确切的13-H0DE到肿瘤细胞培养物中独立验证的肿瘤细胞生长抑制。使人肿瘤细胞(PC3前列腺癌细胞)接触本发明的组合物还导致如通过蛋白质印迹分析测定的5-L0X表达的减量调节。还评价了本发明阻断花生四烯酸介导的小鼠耳炎症的能力。本发明的组合物对LTB4合成产生了显著抑制并且增量调节15-HETE的产生。因此，本发明的主题涉及调节需要的动物细胞内类花生酸代谢过程的方法，该方法包含对所述的动物给予有效调节类花生酸加氧酶活性的用量的组合物，其中该组合物包含治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物。在本发明的主题一个方面中，所述的细胞为癌细胞。在一个实施方案中，所述的癌细胞包含前列腺癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、结肠腺癌细胞或其组合。在一个备选的实施方案中，类花生酸代谢过程为与细胞转化成癌、癌细胞增殖、癌细胞转移、癌细胞侵袭、癌细胞调节的血管发生、癌细胞调节的细胞凋亡抑制或其组合相关的异常代谢。类花生酸代谢。花生四烯酸及其前体亚油酸与亚麻酸存在于动物脂肪和各种植物油中，认为它们在典型的西方膳食中的消耗量大于东方膳食。这些脂肪酸摄取的增加提供了增加的加氧酶，诸如脂氧合酶(L0X)和环加氧酶(C0X)的底物利用性，这些酶导致类花生酸，诸如花生四烯酸转化成信号分子，诸如前列腺素、白细胞三烯、脂氧素、13-S-H0DE、S-HETE和12-HETE。除在许多重要生物途径中作为第二信使的重要作用外，这些类花生酸的代谢产物还涉及肿瘤发育、进展、增殖和转移的所有方面。脂氧合酶和类花生酸代谢。已知脂氧合酶(LOXs)为细胞中细胞存活和细胞凋亡的关键调节剂。它们构成了按照花生四烯酸氧合的去区域特异性分类的脂过氧化酶的异源性家族。已经将LOXs命名为5-，8-，12-和15-L0X异形体，它们产生称作5(S)-，8(S)-，12(S)-和15(S)-HETEs的终产物。使用在先公布的技术对PC3细胞中COX和LOX代谢施加LC/MS/MS分析。结果表明正如所预计的，本发明的组合物为COX-l和COX-2克隆酶活性两者的抑制剂。此外，它还抑制克隆的5-LOX活性，并且实际上作为5-L0X抑制剂比作为COX抑制剂更为有效。处理培养物中的PC3细胞证实本发明組合物通过抑制COX抑制PGE2形成的能力低于其抑制5-L0X的能力，且由此这一作用低于本发明組合物介导的12-LOX抑制，已知所述的酶在人前列腺癌的增殖和转移中是重要的。12-HETE。几种证据目前清楚地涉及12-L0X作为癌细胞发育的调节剂。K.Honn的实验室特别显著地贡献了对血小板型l2-LOX及其产物12(S)-HETE在人前列腺癌中的作用的理解。例如，他们报导HLOX在几种前列腺癌细胞系中表达，U-LOX的抑制剂，诸如黄芩苷元或BHPP显著抑制前列腺肿瘤转移和12-LOX水平与人前列腺肿瘤的等级和严重性相关。来自该组的近期精确报导还证实对前列腺细胞生长和增殖的黄芩苷元抑制特别与12-LOX抑制相关，并且12-HETE下降与磷酸化Rb蛋白缺失相关。RB的磷酸化减少由此导致RB蛋白保持与DNA合成所需的转录因子结合，并且由此使得癌细胞增殖得到抑制。存在许多涉及癌症，诸如早期阶段的前列腺癌的炎症的生物活性脂质。它们包括充分记录的PGE2刺激肿瘤细胞增殖的能力。它一般还通过C0X-2在肿瘤中超表达发生，更近来发现PGDH活性降低，该酶导致PGE2代谢。还证实脂氧合酶产物，来自诸如5-脂氧合酶的5-HETE和来自12-脂氧合酶的12-HETE特异性驱动前列腺肿瘤细胞增殖。因为已经证实12-HETE与前列腺癌增殖、转移和血管发生相关，所以抑制l2-L0X的提示代表了近来已经进行的治疗前列腺癌的潜在治疗手段。其它类花生酸，诸如15-L0X-2的产物13-S-HODE和15-L0X-2的产物15-HETE表现出对癌症，尤其是前列腺癌中的信号传导起相反的作用，并且实际在其作用上可以为肿瘤类型选择性的。为了更好地理解选择的生物活性类花生酸在趋向于恶性疾病的组织炎症进展中的作用，申请人已经使用申请人研发的电喷射串联质谱测定法进行对前列腺细胞相关炎症分布型进行了检验。该方法能够通过一次同时分析10种环加氧酶、脂氧合酶和/或细胞色素P450衍生的类花生酸测定细胞或组织样品中的"mini-lipidomics"，而无需添加外源性底物，诸如花生四烯酸或亚油酸。为了更好地理解类花生酸在人癌中的作用，申请人使用这种新的组织炎症测定法在PC3细胞中测定本发明组合物对环加氧酶和脂氧合酶衍生的类花生酸的作用，认为环加氧酶和脂氧合酶衍生的类花生酸在这种人体疾病的增殖中是重要的。申请人已经确定了本发明組合物在类花生酸代谢中产生的何种作用(如果有的话)超过了对环加氧酶活性的抑制。我们的数据提示这一多草药产品抑制了5-L0X和12-L0X活性。随后的发现可能具有特别的意义，即发现抑制12-LOX活性特别与肿瘤细胞增殖和Rb磷酸化相关，且由此使肿瘤抑制蛋白返回到激素顽固性PC3前列腺肿瘤细胞中。因此，在一个优选的实施方案中，类花生酸选自花生四烯酸和亚麻酸。在一个更优选的实施方案中，类花生酸为花生四烯酸。在本发明主题的另一个方面中，类花生酸加氧酶为环加氧酶-1、环加氧酶-2、5-脂氧合酶、12-脂氧合酶或其组合。在一个优选的实施方案中，类花生酸加氧酶为12-脂氧合酶。在另一个优选的实施方案中，类花生酸加氧酶为5-脂氧合酶。环加氧酶。介导类花生酸代谢的环加氧酶由两类代表，即在许多组织中以组成型方式表达的环加氧酶-1(C0X-1)和一般在疾病状态，诸如炎症和癌症过程中诱导的环加氧酶-2(C0X-2)。来自许多分子和细胞生物学研究的数据还提示C0X-2基因为影响调节细胞凋亡、增殖、粘着、血管发生和分化的途径的早期生长反应基因。C0X且尤其是C0X-2抑制已经成为抗炎药设计的主要靶标许多年，然而，C0X-2表达与癌症之间的关联仅在更近来才被认识到。来自基活性的非类固醇抗炎药的人中结肠直肠癌的风险率显著下降。依照结肠直肠肿瘤发生的组织学研究已经确定大部分人和动物结肠直肠肿瘤表达升高的C0X-2水平，而相邻的正常结肠直肠上皮细胞具有低至不可检测到的C0X-2水平。与这些观察结果类似，几个实验室还报导了与正常上皮细胞相比，C0X-2表达开始和发展过程中在前列腺肿瘤细胞中升高，然而，这一发现有争议。显然，尽管几种药理学C0X-2抑制性药物已经显示出抑制体外前列腺癌细胞生长，诱导细胞凋亡和抑制免疫缺陷小鼠模型或前列腺癌转基因模型，诸如TRAMP小鼠中的人前列腺肿瘤异种移植物生长的能力。由于对C0X-2是否为前列腺癌发生或发展中的因素存在争议，所以认为已知C0X抑制剂中的几种具有不同的C0X-不依赖性抗癌作用并且这些作用在抑制剂中的表现是不同的。在这方面，极为有意义的是在地域性膳食中占主要地位的许多植物包含具有COX抑制活性的物质。已经发现来自这些植物的提取物，无论是粗品形式还是分离的成分均具有有效的抗炎和抗癌活性。例如，生物阿司匹林在世界上保持为最常使用的COX抑制物质之一。本研究中，申请人考虑到了唯一商购草药制剂，本发明组合物在影响C0X-1和C0X-2活性和影响常用人前列腺癌细胞模型系统LNCaP细胞的潜正如上述详细讨论的，本发明的组合物由IO种标准化草药提取物组成(迷迭香、姜黄、姜、圣罗勒、绿茶、虎杖、黄连、剌檗、牛至和黄芩)。已经证实这些草药各自包含影响cox活性或表达的独特化学成分，并且研究了它们各自的抗炎或抗癌活性。这种测试趋向于集中在任意指定草药中发现的主要化合物，然而，存在认为多种草药/膳食剂的组合对诸如癌症这类疾病有额外益处的原因。存在于本发明组合物中的多种和化学上不同的成分可以对前列腺癌比单独使用任意单一草药提取物更有效，其中所述的多种和化学上不同的成分为典型亚洲膳食中的整体成分。因此，在本发明主题的一个备选方面中，类花生酸加氧酶为环加氧酶-1、环加氧酶-2或其组合。在一个优选的实施方案中，类花生酸加氧酶为环加氧酶-1。在另一个优选的实施方案中，类花生酸加氧酶为环加氧酶-2。在本发明主题的一个备选方面中，类花生酸加氧酶活性调节为加氧酶抑制。在本发明主题的一个备选方面中，类花生酸代谢过程调节包含抑制动物细胞中的NF-kB活性。本发明的主题进一步涉及将13-S-H0DE递送给需要的动物的方法，包含对所述的动物给予组合物，该组合物包含治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄茶、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物。另外，本发明的主题涉及对需要的动物抑制其花生四烯酸-介导的炎症的方法，包含对所述的动物给予组合物，该组合物包含治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物。NF-kB。核因子kB为存在于所有细胞细胞质中的包含Rel-结构域的蛋白质家族，其中它们通过包含锚连蛋白-结构域的蛋白质家族保持无活性状态，其中包含锚连蛋白-结构域的蛋白质家族包括IkBoc、IkBP、IkBy、IkBe;、bcl-3、p105和p100。在静止条件下，NF-kB由细胞质中的p50，p65和lKBcc异三聚体组成；仅当活化和转移至核时成为导致转录启动的事件序列。已经证实大部分致癌物、炎性剂和肿瘤促进剂，包括香烟烟雾冷凝液、佛波醇酯、冈田酸、H202和肿瘤坏死因子(TNF)可活化NF-kB活化途径。NF-kB的活化包括IkBoc的磷酸化，遍在蛋白化和降解和p65的磷酸化，由此导致NF-kB转移至细胞核，其中它结合DNA中的特异性效应元件。lKBct的磷酸化由lKBot激酶(IKK)催化，而IkBot激酶(IKK)对大部分活性剂活化NF-kB而言是必需的。已经证实NF-kB调节其产物涉及肿瘤发生的许多基因的表达。它们包括抗细胞凋亡基因(例如ciap、存活素(suvivin)、traf、cf1ip、bfl-l、bcl-2和bcl-xl)、血管发生(cox-2、腿p-9、vegf)、编码粘附分子、趋化因子和炎性细胞因子的基因；和细胞周期调节基因(例如细胞周期蛋白dl、c-myc)。由于不限于特定作用机制的限制，所以认为本发明的组合物调节核因子kB("NF-kB")的活性，由此调节肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移，抑制反馈NF-KB活化并且调节NF-KB-调节的基因产物表达。特别地，申请人已经发现本发明的组合物抑制NF-kB配体诱导的破骨细胞发生的受体激活物，抑制肿瘤坏死因子(TNF)-诱导的侵入并且使TNF和化疗剂^"导的细胞凋亡成为可能。此外，本发明的組合物抑制TNF和香烟烟雾冷凝液诱导的NF-kB活化。此外，本发明的组合物减量调节涉及抗细胞凋亡的NF-kB-调节的基因产物表达，包括细胞凋亡蛋白1/2的抑制剂，Bcl-2，Bel-xL，FADD，如白细胞介素-1P转化酶(FLICE)/半胱天冬酶-8抑制蛋白，TNF受体-相关因子1和存活素，并且进一步减量调节涉及血管发生的基因产物的表达，包括血管内皮生长因子、环加氧酶-2、细胞间粘附分子和基质金属蛋白酶。这些结果与TNF和化疗剂诱导的细胞凋亡增强作用相关。总之，申请人的结果表明本发明的组合物抑制破骨细胞发生，抑制侵袭并且通过减量调节NF-kB活化和减量调节NF-KB-调节的基因产物增强细胞凋亡。申请人已经确定本发明的组合物对NF-kB活化途径和对NF-icB-调节的基因产物具有一些作用，所述的基因产物控制细胞存活，增殖，侵袭，血管发生和转移，发现本发明的组合物抑制RANKL-诱导的破骨细胞发生和TNF-诱导的侵袭并且增强各种肿瘤细胞系中TNF和化疗剂诱导的细胞凋亡。涉及抗细胞凋亡的基因产物，包括IAP1、Bfl-1/Al、Bcl-2、TRAF1和cFLIP的表达和涉及转移的基因产物，包括MMP-9、C0X-2、ICAM-1和VEGF的表达也受到本发明组合物的减量调节。申请人的数据表明本发明的组合物抑制人髓细胞性白血病KBM-5细胞中TNF和肺腺癌H1299细胞中香烟烟雾冷凝液活化的NF-kB。这就是检验本发明组合物对不同刺激物活化的NF-kB的作用的第一种研究。这些结果提示本发明的组合物对两种媒介物常用的步骤起作用。已经证实涉及癌增殖和转移的几种基因由NF-kb调节(例如，参见Aggarwal，B.B.(2004)Nuclearfactor-kappaB:theenemywithin.CancerCell,6，203-208)。申请人已经证实本发明的组合物抑制NF-kb调节的COX-2、MMP-9和VEGF的表达。此外，尽管近期报导已经提示本发明的组合物抑制C0X-1和C0X-2酶活性(例如,参见Bemis，D.L.，Capodice，J.L.，Anastasiadis,A.G,，Katz，A.E.和Buttyan，R.(2005)Zyflamend，auniqueherbalpreparationwithnonselectiveCOXinhibitoryactivity,inducesapoptosisofprostatecancercellsthatlackC0X-2expression.Nutr.Cancer.,52,202-212),但是申请人已经证实本发明的组合物抑制C0X-2蛋白表达。申请人的数据提示本发明的组合物通过直接抑制NF-kB对NF-kB-调节的途径发挥其抗癌特性。已知NF-kb调节IAP1,xUP，Bfl-1/Al，TRAFl，Bel-2，cFLIP和存活素的表达并且其在大量肿瘤中的过度表达与存活率、化学抗性和抗放射性相关(例如，参见Takada，Y.，Singh，S.和Aggarwal,B.B.(2004)Identificationofap65peptidethatselectivelyinhibitsNF-kappaBactivationinducedbyvariousinnammatorystimulianditsroleindown-regulationofNF-kappaB-mediatedgeneexpressionandup-regulationofapoptosis.J.Biol.Chem，279，15096-15104)。申请人的数据表明本发明的组合物治疗减量调节这些基因产物中的大部分。在先的报导已经提示本发明的组合物通过人前列腺癌细胞中半胱天冬酶介导的途径i秀导细胞凋亡(例如，参见Bemis等，(2005))。申请人的结果还证实本发明的组合物能够强化TNF,泰素和多柔比星的细胞凋亡作用。这些作用与使用NF-kB特异性抑制剂报导的那些结果相同(例如，参见Takada等(2004))。此外，由于不限于特定作用机制的限制，所以申请人认为在给予本发明组合物时观察到的抗增殖、促-细胞凋亡、抗侵袭、抗破骨细胞形成和抗转移作用通过抑制NF-kB-调节的基因产物介导。而已知用于本发明组合物制剂中的草药各自包含独特的抗炎和抗癌化合物，本发明组合物中的一种常见特性表现为抑制NF-kB活化的能力。考虑到本发明组合物来源于天然草药来源并且易于以保健食品和营养补充剂来源获得，这使得它成为比处方癌症药物更为便利和理想的用于预防和治疗癌症的方式。因此，本发明的主题还涉及调节需要其的动物细胞内NF-icB-调节的基因产物的水平的方法，包含对所述的动物给予组合物，该组合物包含治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界提取物和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、黄连和刺檗的水醇提取物。上述披露的本发明所有方法中的动物可以为哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、猫、狗、马、奶牛或其它驯养动物或人。在一个优选的实施方案中，所述的动物为人。除用于治疗人体疾病、障碍和疾患外，本发明的方法还可以具有兽医应用。给药途径在一个优选的实施方案中，口服给药的组合物为一种或多种胶嚢，一种或多种片剂或一种或多种丸剂的形式。优选借助于药学上可接受的栽体将本发明的组合物递送给患者。这类载体为本领域众所周知的并且一般为固体或液体形式。可以按照本发明的主题制备的固体形式的药物制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶嚢、扁嚢剂和栓剂。一般而言，固体形式的制剂包含约5%-约90°/重量的活性剂。固体载体可以为一种或多种物质，它们还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂起作用；它还可以为包嚢材料。在粉末中，载体为固体细粉，其与粘性活性化合物混合。在片剂中，将活性化合物与具有必需结合特性的载体按照适当比例混合并且压制成所需的形状和大小。合适的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"指定包括使用作为载体的包嚢材料的活性化合物制剂，可以制成胶嚢，其中活性成分(与或不与其它载体)周围被载体包围，由此与之混合。类似地，包括扁嚢剂。片剂、粉末、扁嚢剂和胶嚢可以用作适合于口服给药的固体剂型。如果因便利性或患者依从性的原因需要，那么可以使用本领域众所周知的技术将按照本发明的主题制备的药物片剂制成咀嚼剂型。为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯类或可可脂的混合物，并且通过搅拌将活性组分均匀分散于其中。然后将熔化的均匀混合物倾入合适大小的塑模，使其冷却且由此固化。液体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂。作为可提及的实例有非胃肠道注射的水/丙二溶液。还可以将液体制剂配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以通过将活性成分溶于水并且根据需要添加合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂制备适合于口服应用的水溶液。可以通过将活性成分细粉分散于具有粘性物质的水中制成适合于口服应用的含水混悬液，所述的粘性物质即天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知的悬浮剂。液体药物制剂可以包含达100%重量的本发明主题的活性剂。还关注的作为合适的载体的固体形式的制剂，指定可以将它们在使用前即刻转化成口服或非胃肠道给药的液体形式的制剂。这类液体剂型包括溶液、混悬液和乳剂。最便利的是将这些特定的固体形式的制剂制成单位剂型，并且照此用于制成单一液体剂量单位。或者，可以提供足够的固体，以便在转化成液体剂型后，可以通过如使用注射器，茶匙或其它体积计量容器测定预定体积的液体形式的制剂获得多个单独的液体剂量。当由此制备多个液体剂量时，优选将所述液体剂量的不用部分维持在低温下(即在冷藏中)以便延緩可能的分解。指定转化成液体形式的固体形式的制剂除活性物质外还可以包含矫味剂、着色剂、稳定剂、緩冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。用于制备液体形式的制剂的液体可以为水，等渗水，乙醇，甘油，丙二醇等及其混合物。所用的液体自然可以根据口服给药选择。例如，包含大量乙醇的液体制剂不适合于非胃肠道使用。本发明的药物制剂可以包括一种或多种本领域众所周知的防腐剂，诸如苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和乙二胺四乙酸(EDTA)。防腐剂一般的存在量约占药物组合物重量高达1%且优选约0.05-约0.5%。用于本发明主题目的的緩冲液包括柠檬酸-柠檬酸钠，磷酸-磷酸钠和乙酸-乙酸钠，其用量占药物组合物重量的约达1%且优选约0.05-约O.5%。有用的悬浮剂或增稠剂包括纤维素类，如曱基纤维素，鹿角菜胶，如藻酸及其衍生物、黄源胶、明胶、阿拉伯胶和微晶纤维素，其用量占药物组合物重量的约达20%且优选约1%-约15%。剂。可以使用甜味剂，诸如单糖类、二糖类和多糖类，诸如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解的淀粉或玉米浆固体，和糖醇类，诸如山梨醇、木糖醇、甘露糖醇及其混合物，其用量占药物组合物重量的约10%-约60%且优选约20%-约50%。可以使用水溶性人工甜味剂，诸如糖精和糖精钠，诸如钠或钩，环己氨磺酸盐，乙酰舒泛-K,阿司帕坦等及其混合物，其用量占组合物重量的约0.001%-约5%。可以用于本发明主题的药物产品的矫味剂包括天然和人工矫味剂和薄荷，诸如薄荷、薄荷醇、香草、人工香草、巧克力、人造巧克力、桂皮、各种果实矫味剂，单独和混合的，其用量占药物组合物重量的约0.5%-约5%。用于本发明主题的着色剂包括可以以高达约占组合物重量6%的用量掺入的色素。可以以约达1%的用量掺入优选色素二氧化钬。此外，着色剂可以包括其它适合于食品、药物和化妆品应用的染料，称作F.D.&C.染料等。这类染料一般以占药物组合物重量约达0.25%且优选0.-约0.2%的用量存在。全部F.D.&C.和D.&C.染料及其相应化学结构的完整描述可以在Kirk—OthmerEncyclopediaofChemicalTechnology,Volume5，857-884页中找到，因此，将其正文引入本文作为参考。有用的增溶剂包括醇、丙二醇、聚乙二醇等并且可以用于增溶矫味剂。增溶剂一般以占药物组合物重量的约达10%;优选约2%-约5%的用量存在。如果需要，可以用于本发明组合物的润滑剂包括硅油或流体，诸如取代和未被取代的聚硅氧烷，例如聚二甲硅氧烷，也称作二甲硅油。可以使用其它公知的润滑剂。还可以将药物制剂制备成单位剂型。在这类剂型中，可以将制剂在分成包含适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制剂，该包装包含分散量的制剂，例如盒装片剂、胶嚢和小瓶或安瓿中的粉末。单位剂型还可以为胶嚢、扁嚢剂或片剂自身或可以为适当数量的这些包装剂型中的任意种。并不预计本发明主题的化合物展示出与其它合成或天然存在物质发生显著的不良相互作用。因此，可以将本发明主题的化合物与其它有用的化合物和组合物联合给药，例如用于治疗癌症。特别地，可以将本发明主题的化合物与本发明主题的其它化合物、化疗物质等联合给药。本领域技术人员可以根据考虑情况的不同确定最佳药物制剂，诸^口给药途4圣和,斤需剂量。例i口，参见"Remington'sPharmaceuticalSciences",18thed…(1990，MackPublishingCo.,Easton，PA18042)，pp.1435-1712,将该文献披露的内容引入本文作为参考。这类制剂可以影响本发明主题的本发明治疗剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。剂量约0.001mg-约100mg/千克体重的活性组分化合物或组合物的剂量水平用于治疗上述疾病，其中优选水平在200mg/天-1600mg/天。通常可以以每天两次或三次剂量给予本发明主题的化合物和组合物。如果需要，以每天两次的低剂量(200-300mg)开始并且緩慢地逐步达到高剂量为优选的策略。可以与载体物质组合以便产生单一剂型的活性组分的量根据所治疗宿主和特定给药方式的不同而改变。然而，应理解针对任何特定患者的具体剂量水平依赖于各种因素，包括所用的具体化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间；排泄速率；药物组合；所治疗特定障碍的严重性；和给药剂型。本领域普通技术人员可以理解这类因素的变异性，并且能够使用不超过常规的实验建立具体的剂量水平。实施例下列实施例例示本发明的主题，但并不对其进行限定，除非另作陈述，否则所有的百分比均基于100%重量的最终组合物。一般材料和方法将获自NewChapterInc.(St.Louis,MO)的Zyflamend⑧溶于二甲亚砜("DMSO")，作为10mg/ml储备溶液并且储存在-2(TC下。纯化至具有5x10'U/mg比活性的均匀性的细菌衍生的人肿瘤坏死因子oc("TNF-a")由Ge讓tech，Inc.(SouthSanFrancisco,CA)友情提供。青霉素、链霉素、RPMI1640培养基、Iscove改进的dulbecco培养基("IMDM")、D-MEM/F12培养基和胎牛血清("FBS")获自Invitrogen(GrandIsland,NY)。下列多克隆抗体获自SantaCruzBiotechnology,Inc.(SantaCruz，CA):抗-基质金属蛋白酶9("MMP-9");抗-细胞间粘附分子("ICAM");细胞凋亡蛋白1/2的抗抑制剂("IAP1/2");抗-Bc卜2;抗-Bfl-1/A1;和抗-TNF受体联合因子("TRAF")。抗-COX-2和XIAP获自BDBiosciences(SanDiego，CA)。如Anto，R.J.，Mukhopadhyay，A.，Shishodia，S.，Gairola，CG.和Aggarwal，B.B.(2002):Cigarettesmokecondensateactivatesnucleartranscriptionfactor—kappaBthroughphosphorylationanddegradationofIkappaB(alpha):correlationwithinductionofcyclooxygenase—2.Carcinogenesis,23，1511-1518制备的香烟烟雾冷凝液("CSC")由Dr.G.Gairola(UniversityofKentucky,Lexington,KY)友情提供。抗-血管内皮生长因子("VEGF")购自NeoMarkers(Fremont,CA)。存活素抗体获自MBSystems(Minneapolis,MN)。FADD-类白细胞介素-lP-转化酶("FLICE")/半胱天冬酶-8-抑制蛋白("cFLIP")抗体由Imgenex(SanDiego,CA)友情提供。用于申请人工作的细胞系包括人非-小细胞肺癌(Hi299)，人髓细胞性白血病(KBM-5)和人多发性骨髓瘤(U266)，小鼠巨噬细胞(RAW264.7)细胞系获自美国模式培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)(Manassas,VA)。在具有10%FBS的RPMI1640培养基中培养H1299和U266细胞。在补充了10%FBS的D-MEM/F12R培养基中培养KBM-5细胞。在补充了10%FBS的培养基中培养RAW2".7细胞。所有培养基均补充了10QU/ml青霉素和100ug/ml链霉素。实施例1细胞生长的抑制作为一般起点，使用建立的啮齿动物和人细胞系研究了产品或药物在培养物中抑制细胞生长的相对能力。此目的只在于能够从显著抑制或"有效"的那些中分辨无效或有毒性的那些浓度。对指定产品作用基质的探查应在产生一定的，但并非显著性的对生长或大量细胞死亡抑制的浓度下进行。此外，这些类型的研究提供了时间依赖性的细胞事件改变的初步评估。即当药物介导的事件发生时，可辨别相对于第一种适应症的生长抑制或细胞死亡。由此提示了所涉及的事件顺序。所聚焦的大部分研究包括使用前列腺癌细胞系。其原因包括如下事实，即它是所关注的细胞系，该细胞系已由我们表征在于类花生酸代谢，并且申请人参与本发明组合物在治疗/预防PIN中正在进行的临床试验。然而，当获得数据时，可以使用几乎与前列腺癌自身无关，而用于可理解一般抗炎活性和机制的其它细胞系和动物模型。附图1表示本发明化合物对人A549肺癌和人PC3前列腺癌细胞系生长的抑制作用。使用该组合物的口服制剂。将该组合物加入到培养物中的细胞中并且在72小时连续接触药物后评价对细胞生长的相对抑制作用。"MTT"方法用于评价细胞增殖与未处理对照组细胞群的关系。对前列腺PC3细胞生长的抑制作用大于对肺腺癌细胞生长的抑制作用显而易见。同样，附图8和表2描绘了化合物对人乳腺癌MCF7和MDA231细胞系生长的抑制作用。再一次使用该组合物的口服制剂。将该组合物加入到培养物中的细胞中并且在72小时连续接触药物后评价对细胞生长的相对抑制作用。"MTT"方法用于评价细胞增殖与未处理对照组细胞群的关系。MCF7细胞比MDA231细胞对该组合物更敏感。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>将'IC5。定义为在接触该活性剂的确定条件(一般为期限)下产生对细胞生长抑制达50%(相对于未处理细胞而言)的物质浓度(ug/ml)。仅对测试的"正常"人上皮细胞系的细胞毒性相对缺乏显然对患者耐受药物并且依从给药方案的目的而言具有意义。人乳腺MCF-7雌激素敏感性细胞系对所述组合物的敏感性具有特别的意义，并且该细胞系确实为迄今为止测试的最为敏感性的细胞系。申请人并不了解用于郎本申请人认为其可以排除对观察到的高敏感性的这种可选的解释。实施例2本发明组合物抑制环加氧酶(COX)和脂氧合酶(LOX)的能力申请人:已经确定本发明组合物对感兴趣的C0X-l，C0X-2和其它类花生酸A的相对作用具有意义。这些研究已经表明该组合物抑制C0X-1和C0X-2(作为克隆的酶)，因为申请人基于获自包含本发明组合物的不同草药提取物的可变抗炎成分做出预计。该数据还表明所述的组合物也为5-脂氧合酶(5-L0X)的有用抑制剂。未观察到来源于15-LOX-2的类花生酸产物的选择性改变。该数据还证实所迷的组合物以浓度依赖性方式抑制12-脂氧合酶。附图2和3中的数据表明所述的组合物在对克隆的C0X酶以及培养物中细胞中的酶产生抑制作用方面有效。在液体中仅少量微升的本发明组合物就足以对环加氧酶产生抑制作用。这一结果尤其令人印象深刻，此时回忆起所述组合物的这一特定制剂中60%为橄榄油，其自身对类花生酸代谢无作用。附图2描绘了通过10uMAA与酶(15IU)在0.1MpH8.0的包含5mMEDTA、2mM苯酚和1uM血色素的Tris-HC1緩冲液一起孵育测定组合物对使用克隆的C0X-1(羊)和C0X-2(人)酶形成PGE2的作用。在添加AA前将该组合物的等分部分加入到试管中。对照组孵育不含所述的组合物。带有星号的棒形图表示"橄榄油"对照组。使孵育在37°C下进行15分钟。通过添加1N柠檬酸终止反应。然后使用己烷乙酸乙酯(l:l)溶剂混合物提取类花生酸；在氮气环境中使该提取物干燥。如上所述提取孵育过程中形成的PGE2且然后使用公布的LC/MS/MS法(Yang等AnalBiochem.308:168-177，2002)进行分析。附图2中所述的数据提示本发明的组合物抑制通过C0X-1和COX-2形成PGE2,不过，该产品对抑制C0X-1比对抑制C0X-2更有效。附图3表示組合物对PC3细胞中PGE2和5-HETE形成的作用。将不同浓度的组合物添加到在补充了15uMBSA的新鲜不含血清的培养基中的细胞培养物中并且在37。C下孵育IO分钟。然后加入花生四烯酸(100uM)和辅因子。IO分钟后，洗涤细胞并且提取以便测定在细胞内形成的类花生酸(参见附图2的图面说明)。数据表明了PC-3细胞中PGE2和5-HETE的浓度依赖性抑制作用。将数据表示为平均值士SD(n=3)。*表示与对照组相比P<0.05。实施例3本发明组合物对5-脂氧合酶细胞表达的作用抗炎药可以通过许多不同的机制实现其药理学作用。指定产品可以抑制涉及炎症相关分子的选择性酶，例如抑制COX-2以便减少PGE2形成或抑制5-脂氧合酶以便减少5-HETE形成。这些组合物还抑制已知直接涉及炎症相关基因的活化转录因子，诸如姜黄色素-介导的NF-kB活化抑制。此外，指定产品还起减少酶在细胞或组织中的实际合成和由此的表达的作用，而非直接抑制它。我们已经获得的初步数据表明本发明的组合物对细胞中5-脂氧合酶的相对表达提供浓度依赖性抑制作用，并且还抑制酶的活性。这种对酶表达的相对抑制作用并非一般现象，因为该组合物并不表现出抑制C0X-2的相对组织表达。实施例4本发明组合物中13-S-H0DE的鉴定附图4表示本发明组合物对人A549肺癌细胞中类花生酸代谢的浓度依赖性作用，从而表明了13-S-H0DE形成的显而易见的浓度依赖性增加。使细胞(lx106)与组织培养板附着过夜且然后如附图中所示使用不同浓度的组合物测试24小时。然后采集细胞并且提取以便通过LC/MS/MS进行类花生酸分析。数据表明在2ul/ml组合物浓度下对PGE2的少量抑制作用(32%)，而且在1和2ul/ml下表现出13-S-H0DE"显然"戏剧性的形成。物的作用。上述显示的数据提示至少对人肺A459细胞而言，该组合物对环加氧酶或脂氧合酶不具有明显作用。然而，13-S-H0DE，即15-L0X-1酶产物的浓度依赖性增加是显著性的。这类13-S-HODE的增加可以因诱导酶自身或酶活性，添加合适的底物，诸如优选产生13-S-H0DE或通过另一种机制而产生。当将NSAIDs加入到结肠腺癌细胞时实际发生5-L0X-l诱导，并且这可用作阿司匹林作为结肠癌中预防剂的有益作用的部分解释。然而，通过蛋白质印迹，作为与组合物一起孵育的结果，未观察到对15-L0X-1酶的显著诱导作用。还检查了本发明组合物的亚油酸的相对含量，它是可以产生通过15-L0X-1酶13-S-H0DE的底物。使用GC/MS/MS仪器仅发现了最少量的亚油酸。然而，对该组合物自身的检验显示如下实施例6中所述的高量的13-S-H0DE。附图5表示显示在本发明组合物中存在13-S-H0DE的质谱数据。最上面的图为氛化13-S-HODE(命名为13-S-HODE-d4)的总离子色谱图。4个氘原子将较高分子量(添加4)提供给13-S-HODE自身的质量重量。氘化产物的质量重量(表示为在上右侧上的质量与电荷比为""9"。这基本上是该产物质量重量。299>281的标志反映出申请人要求为299的质量重量选择仪器且然后使分子与氩(惰性气体)发生碰撞而在281处产生特征性"子"离子的事实。这一子离子可以用于定量目的。中部图表示用于购自CaymanChemicals(AnnArbor，MI)的确切13-S-HODE(25ng/ml)的离子示踪物。它具有295.3的质量重量并且这一结果显示出在图中。申请人在表征化合物的277.2处观察到了子离子。即任意一种具有也"断裂"而产生277.2的子离子的277.2质量重量的指定分子的机会几乎为零，但所关注的分子除外13-S-H0DE。下部图为本发明组合物的提取物。质谱指示寻找具有295.3质量重量的所有分子。申请人然后设定仪器以便观察仅在277.2处的特征子离子。仪器找到它们...丰富...的事实显示毫无疑义13-S-HODE存在于本发明组合物中。该提取物仅获自5ul组合物。每个峰两个数值代表峰的保留时间(例如6.69分钟)和相对离子丰度。后者与峰内产物的"量"类似。25ng/ml的13-S-HODE的可靠标准品提供了864，412的峰量，同时仅5ul组合物就产生了6，338，606的峰"量"，这一事实清楚地表明在该组合物中存在高量的这种类花生酸。重要的是得知这就是"将其送进库"的证据，即该组合物包含大量13-S-H0DE。为了确保13-S-HODE为处理的物质，使用基于抗体的酶免疫测定试剂盒检测本发明组合物中存在的13-S-H0DE。抗体提供了检测13-S-H0DE的特异性。EIA分析证实在本发明组合物中存在高量的13-S-腳E。抗炎药可以通过许多不同机制实现其药理学作用。例如，指定产品可以抑制涉及炎症相关分子形成的选择性酶(例如抑制C0X-2以便减少PGE2形成或抑制5-脂氧合酶以便减少5-HETE形成)。该产品还可以抑制已知直接涉及炎症相关基因的活化转录因子(例如姜黄色素-介导的NF-kB活化抑制)。此外，指定产品还起减少酶在细胞或组织中的实际合成和由此的表达的作用，而非直接抑制它。获得的初步数据表明本发明的组合物对细胞中5-脂氧合酶的相对表达产生浓度依赖性抑制作用，并且还抑制酶的活性。这种对酶表达的相对抑制作用并非一般现象，因为该组合物并不表现出抑制12-L0X的相对组织表达。5-L0X抑制剂接触细胞的一般结果，即5-L0X表达也未消失(减量调节)。尽管在这一报导中未出现，但是检验了PC3细胞接触建立的5-L0X抑制剂齐留通后5-L0X蛋白含量(蛋白质印迹)的相对作用。正如附图9中所示，尽管齐留通为有效的5-L0X抑制剂(并且因此用于治疗哮喘)，但是它不会对细胞内相对5-L0X酶含量产生任何改变。有意的情况之一在于作为细胞接触所述组合物发生的C0X-2蛋白质表达中的浓度依赖性增加。首先，这可以表现为申请人不想要发生的情况。毕竟抑制C0X-2是大量药物工作的基础。而几乎不会认为西乐葆(塞来考昔)为已知的C0X-2诱导物！炎症在检验中仍然存在，因为酶活性得到抑制，同时母体性质试图使其最好地克服具有该酶合成增加。换句话说，人们对C0X-2抑制剂的感觉确实很好...直到他们停止服用这些抑制剂为止。实施例5本发明组合物抗炎作用的体内测定小鼠而模型在过去几年已经使用了一种极为简单而有效的炎症动物模型。用推定的抗炎药预治疗测试小鼠的右耳，然后使单独保持30分钟。随后将抗炎药(一般为在丙酮中的花生四蟑酸(AA))施用于相同的耳部。将载体施用于左耳作为对照。在施用AA后固定的期限，麻醉小鼠且然后将圆形耳部穿孔器用于获得均匀的组织节段。将来自每只小鼠耳部穿孔器的组织重量差用作炎症相对预防的相对指标。在称重后，随之快速冷冻耳部穿孔样品，以便随后通过使用我们的LC/MS/MS法进行特异性类花生酸代谢分析。附图6表示本发明组合物对小鼠耳水肿的抗炎作用。将组合物(10ul)局部给予右侧耳并且仅将丙酮载体施用于左侧耳。AA治疗后1小时，麻醉小鼠并且对耳部"穿孔"以便获得均匀的组织片。然后从左侧耳中扣除右侧耳的重量以便测定水肿。数据反映出指定测试物质抑制AA-介导的耳水肿的相对能力。将数据表示为来自IO只动物的平均值土SD。*治疗组与AA(水肿)对照组(AA介导的炎症)相比P<0.001。附图6中的数据表明该组合物产生了对花生四烯酸介导的炎症的显著抑制作用。同样，附图10表示本发明组合物对花生四烯酸介导的小鼠耳水肿的作用。治疗组由1)橄榄油对照品、2)丙酮对照品、3)橄榄油+AA、4)本发明的组合物(10ul)+AA、5)本发明的组合物(5ul)+AA和6)本发明的组合物(2.5ul)+人人组成。将数据提供为平均值土SD(n=10只小鼠/组)。该组合物再次抑制了AA产生的水肿。正如附图10中所示，尽管显示应用2.5ul组合物的有效性稍低于两种较高浓度，但是在所有三种组合物"剂量"下均获得了对水肿的最大抑制作用。实施例6草药来源和13-S-H0DE在本发明组合物中的相对重要性在分析所述组合物的液体形式的相对类花生酸含量中，令人意外地观察到了大量13-S-H0DE。使用LC/MS/MS进行这些分析，其中将可靠的氘化标准品用于确保我们能够正确地鉴定峰。为了加倍确认这一观察结果，还使用为测定13-S-H0DE准备的酶联免疫测定试剂盒分析了液体组合物。从EIA分析中获得的结果证实了质语数据并且如表3中所示。表3本发明组合物中包含的类花生酸的相对含量<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>*将数据提供为ng类花生酸/5ul口服组合物组合物的口服形式为60%橄榄油(不含13-S-H0DE)这一事实表明13-S-H0DE在提取物物质中的相对含量甚至高于如上所示的含量。附图7表示13-S-HODE对各种癌细胞系增殖的作用。上述数据表明15-LOX-2酶的产物13-S-H0DE完全可以抑制人前列腺(PC3)和结肠(LS174)肿瘤的生长，但不抑制肺腺癌(A549)细胞生长。13-S-H0DE抑制前列腺和结肠癌细胞系的相对能力IC"约为3-4uM。这在与13-S-HODE在本发明组合物中的含量比较时具有重要性。即，正如上表2中所示，在组合物内存在足量的13-S-HODE可解释为对细胞生长的抑制作用。亳无疑问，组合物内的其它因素也贡献了其抑制前列腺和结肠肿瘤细胞生长的能力，但组合物内13-S-HODE能够做到这一点的能力这一结果具有显著意义。检验了组合物的液体形式中相对类花生酸含量并且令人意外地观察到了大量的13-S-H0DE。使用LC/MS/MS进行这些分析，其中将可靠的氛化标准品用于确保我们能够鉴定正确的峰。为了加倍确认这一观察结果，还使用尤其是为测定13-S-HODE准备的酶联免疫测定试剂盒分析了液体组合物。从EIA分析中获得的结果证实了质谱数据。组合物的口服形式为60%橄榄油(不含13-S-HODE)这一事实表明I3-S-HODE在提取物物质中的相对含量甚至高于如上所示的含量。采取对用于制备组合物的不同草药和植物提取物成分中类花生酸产物13-S-HODE来源的研究。该手段增溶了提取物或使提取物接触有机溶剂混合物，由此提取出脂溶性的类花生酸。然后将它们在氮气环境中干燥并且在固定体积的与质谱仪相容的緩沖液中再溶解。另一等分部分用于使用GC/MS/MS分析相对亚油酸含量。在这一结果的后面的原理在于13-S-H0DE可以存在于这类提取物中或它还可以通过培养物中细胞中的酶促反应衍生，只要所述的细胞包含15-L0X-1并且补充了底物亚油酸。下表4中的数据令人信服地表示，尽管存在既包含亚油酸又包含13-S-H0DE的提取物，但是类花生酸本身为用于制备本发明组合物的几种草药提取物中的成分。13-S-HODE在某些提取物中不存在(例如绿茶)这一事实也令人关注并且使得测量结果为正确的事实提供了可靠保证。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>已经进行了三次13-HODE和亚油酸测定，结果相差无几。使用LC/MS/MS测定13-S-HODE,同时4吏用GC/MS/MS测定亚油酸含量。组合物的13-S-HODE来源主要归因于姜和姜黄。有意义的是这种特定的类花生酸存在于姜的PSE和SCE提取物中并且在姜黄根中也达到了较低的程度。值得注意的是，存在高量的13-H0DE并非总是与高量的亚油酸(产生13-S-HODE的15-LOX-1的底物)有关。实施例7破骨细胞分化测定为了测定本发明组合物对NF-kB配体(RANKL)-诱导的破骨细胞发生的受体激活物的作用，申请人培养了RAW264.7细胞，它可以在体外通过RANKL分化成破骨细胞。将RAW264.7细胞以1x104个细|包/孔的密度在24-孔培养皿中培养并且使其粘着过夜。然后替换培养基并且将细胞与不同浓度的本发明组合物和5nMRANKL共同孵育。在5天时，如上所述使用酸性磷酸酶试剂盒(Sigma-Aldrich)染色细胞的酒石酸盐-抗性酸性磷酸酶(TRAP)表达并且对每孔中TRAP-阳性多核破骨细胞(>3个核)进行计数。单独或在5nMRANKL与0.8mg/ml本发明组合物存在下将RAW264.7细胞(1x104个细胞/孔)孵育5天并且染色TRAP表达。正如附图ll(A)中所示，对TRAP-阳性细胞进行拍照(原始放大倍数，100x)。单独或在5nMRANKL与所示浓度的本发明组合物存在下将RAW264.7细胞(1x104个细胞/孔)孵育5天并且染色TRAP表达。计数多核(3个核)破骨细胞，将结果图示在附图ll(B)中。证实本发明的组合物抑制RAML-诱导的破骨细胞发生。因为RANKL，一种TNF超家族成员，通过活化NF-kB诱导破骨细胞发生，申请人:确定抑制本发明的组合物是否可以抑制RANKL-诱导的破骨细胞发生。申请人发现RANKL诱导如通过TRAP表达显示的破骨细胞分化，正如附图ll(A)中所示，并且本发明的组合物以剂量依赖性方式抑制它，正如附图ll(B)中所示。实施例8侵袭测定膜侵袭培养系统用于评价细胞侵袭，因为通过胞外基质的侵袭为肿瘤转移的决定性步骤。BDBioCoat肿瘤侵袭系统为具有带有8um-直径孔的聚对苯二甲酸亚乙二酯膜并且涂敷了再溶解的基底膜凝胶的不透光室(BDBiosciences,SanDiego，CA)。将全部H1299(2.5x104个细胞)悬浮于不含血清的培养基中并且接种入上部孔。在孵育过夜后，将细胞与不同浓度的本发明组合物和1nMTNF在有1%FBS存在下再共同孵育24小时。用在PBS中4ug/ml钙黄绿素AM(MolecularProbes,Eugene,OR)将通过基质胶侵袭的细胞(即在孵育过程中迁移至下部室的那些)在37匸下染色30分钟并且用Victor3多-平板读出器(PerkinElmerLifeandAnalyticalSciences,Boston,MA)扫描荧光；计数荧光细胞。将H1299细胞(2.5x104个细胞/孔)在没有血清存在下接种入基质胶侵袭室的上部孔过夜，与0.3rag/ml本发明组合物和1nMTNF在有1%血清存在下共同孵育24小时且然后进行侵袭测定，其中结果如附图12中图示。将无本发明组合物和无TNF的值设定为1.0。经证实本发明的组合物抑制TNF-诱导的肿瘤细胞侵袭活性。已知NF-kB调节介导肿瘤细胞侵袭的基因产物(例如MMP-9、C0X-2和VEGF)表达。在体外研究本发明的组合物是否可以调节TNF-诱导的肿瘤细胞侵袭活性。为了测定它，将肿瘤细胞接种在有或没有本发明组合物存在下接种入含有TNF的基质胶侵袭室的上部室且然后检验侵袭。正如附图12中所示，TNF-诱导的肿瘤细胞侵袭几乎达到2倍并且本发明的组合物以剂量依赖性方式抑制这种活性。本发明的組合物单独对侵袭活性无作用。实施例9LIVE/DEAD测定为了测定细胞凋亡，申请人使用了测定胞内酯酶活性和质膜完整性的LIVE/DEAD测定法(MolecularProbes,Eugene,OR)。该测定法使用了活细胞内保持并且提供了绿色荧光的钙黄绿素，一种聚阴离子染料。它还使用了可以仅通过受损膜进入细胞并且结合核酸，但通过活细胞完整质膜排除的乙啡啶单体染料(红色荧光)。简言之，将1x106个细胞与0.5mg/ml本发明组合物一起孵育24小时且然后用1nMTNF或各种化疗剂在3rC下处理16小时。用LIVE/DEAD试剂(5uM乙啡淀同型二聚体，5uM钙黄绿素-AM)染色细胞且然后在37。C下孵育30分钟。在荧光显微镜(Labophot2;Nikon,Tokyo,Japari)下分析细胞。使人多发性骨髓瘤U266细胞(1x10'个细胞/ml)血清饥饿24小时且然后与1nMTNF,1nM泰素和300nM多柔比星单独或如所示的与(0.5rag/ml)本发明组合物一起孵育24小时。如附图13中所示，通过基于钙黄绿素AM的LIVE/DEAD测定法测定细胞死亡。红色突出死亡细胞，而绿色突出活细胞。本发明的组合物强化了TNF和化疗药的细胞凋亡作用。因为已经证实NF-kB活化抑制了由各种活性剂诱导的细胞凋亡，所以研究了本发明的组合物是否可以调节TNF和化疗剂诱导的细胞凋亡。通过LIVE/DEAD测定法检验了本发明組合物对TNF和化疗剂诱导的细胞凋亡的作用。测定胞内酯酶活性和质膜完整性的LIVE/DEAD测定显示本发明的组合物促进了TNF、泰素和多柔比星对肿瘤细胞的细胞凋亡作用。实施例10NF-kB活化的电泳迁移率变动分析为了测定NF-kb活化，申请人基本上如上述Chaturvedi，M.M.，Mukhopadhyay，A.和Aggarwal，B.B.(2000)Assayforredox-sensitivetranscriptionfactor.MethodsEnzymol.，319,585-602中所述进行电泳迁移率变动分析(EMSA)。简言之，在3了X:下将核提取物(lx106个细胞/ml)与来自人免疫缺陷病毒长末端重复序列5'-TTGTTACAAGGGACTTTCCGCTGGGGACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3'(黑体字表示NF-kB-结合位点)的32P-末端-标记的45-mer双链NF-kb寡核苷酸(有16fmolDNA的l5ug蛋白质)一起孵育30分钟，并且从6.6%天然聚丙烯酰胺凝胶上的游离的寡核苷酸中分离DNA-蛋白质复合物。将双链突变的寡核苷酸5'-TTGTTACAACTCACTTTCCGCTGCTCACTTTCCAGGGAGGCGTGG-3'用于检验NF-kB与DNA的结合特异性。显色干燥的凝胶并且使用带有ImageQ醒t软件程序的Storm820感光成像仪(Amersham，PiscatawayNJ)对放射性带进行定量。将KBM-5细胞(2x1(T个细胞/ml)与所示浓度的本发明组合物一起预孵育l小时，用0.1nMTNF处理30分钟。如附图14(A)中所示，通过EMSA检测核提取物的NF-kB活化。本发明的组合物以剂量-和时间-依赖性方式抑制NF-kB活化。因为NF-KB在细胞凋亡和细胞侵袭中起重要作用，所以申请人检验了本发明组合物对这种转录因子活化的作用。申请人首先研究了本发明组合物对骨髓内产生的白血病(KBM-5)细胞中TNF诱导的NF-kB活化的作用。DNA-结合测定(EMSA)结果表明本发明的组合物单独对NF-kB活化无作用。然而，正如附图14(A)中所示，它以剂量-依赖性方式抑制TNF-介导的NF-kB活化。将KBM-5细胞(2x1(T个细胞/ml)与所示浓度1mg/ml的本发明组合物一起预孵育所示的时间，且然后用0.1nMTNF处理30分钟。如附图14(B)中所示，通过EMSA检测核提取物的NF-kB活化。还发现本发明组合物对NF-kB活化的抑制为时间依赖性的。本发明的组合物抑制香烟烟雾-诱导的NF-kB活化。将H1299细胞与本发明的组合物(1mg/ml)—起预孵育1小时，然后用香烟烟雾(10ug/ml)处理l小时。如附图14(C)中所示，通过EMSA检测核提取物的NF-kB活化。本发明的组合物阻断由香烟烟雾冷凝液诱导的NF-kB活化。申请人随后检验了本发明组合物对香烟烟雾冷凝液在非小细胞肺腺癌H1299细胞中诱导的NF-kB活化的作用。DNA-结合测定(EMSA)结果表明，正如附图14(C)中所示，本发明的组合物抑制香烟烟雾冷凝液诱导的NF-kB活化。这些结果提示本发明的組合物在对TNF和香烟烟雾冷凝液常见的NF-kb活化途经中的步骤起作用。实施例11TNF-诱导的基因表达的蛋白质印迹分析为了测定本发明组合物对处理细胞(2x105个细胞/ml)的完整细胞提取物中C0X-2，VEGF，ICAM-l，MMP-9，cIAP-l/2，存活素，Bfl-l/Al，Bel-2,Bc1xl，cFLIP，TRAF1和XIAP的TNF-诱导的表达的作用，在SDS-PAGE上解析30ug蛋白质并且通过使用特异性抗体的蛋白质印迹，如制造商推荐的方案探测。洗涤印迹，接触HRP-缀合的二抗1小时并且最终通过ECL试剂(AmershamPharmaciaBiotechnology,Piscataway，NJ)检观寸。本发明组合物抑制涉及肿瘤细胞增殖和转移的TNF-诱导的NF-kB依赖性基因产物。申请人还研究了本发明的组合物是否可以调节涉及胂瘤细胞增殖和转移的NF-kB依赖性基因产物。已经证实TNF诱导COX-2，MMP-9，ICAM-1和VEGF，它们在其启动子中均具有NF_kB结合位点。正如附图15(A)中所示，TNF处理诱导C0X-2，VEGF，ICAM-1和MMP-9基因产物表达并且本发明的组合物消除了这种表达。将KBM-5细胞(2x105个细胞/1111)与1mg/ml本发明组合物一起衅育1小时且然后用1nMTNF处理所示的次数。制备完整细胞提取物并且使用所示抗体对其进行蛋白质印迹分析，正如附图15(B)中所示。本发明的组合物抑制TNF-诱导的NF-KB依赖性抗细胞凋亡基因产物。NF-KB增量调节抗细胞凋亡蛋白IAP1，IAP2,存活素，Bfl-1/Al,Bel-2，Bcl-XL，cFLIP,TRAF1和XIAP的表达。申请人随后研究了本发明组合物对这些基因产物的表达的影响。申请人发现本发明的组合物抑制所有这些蛋白质的TNF-诱导的和基础表达，正如附图15(B)中所示。实施例12本发明组合物介导的PC3细胞G2/M停止的证据正如附图16中所示，用本发明组合物处理PC3细胞对细胞周期产生了浓度依赖性抑制。草药产品产生了明显的细胞GJM累积，这一结果甚至在低至0.28ul/ml浓度下也是明显的。在较高浓度下，G2/M期在表示细胞凋亡的亚G。峰更为明显。伴随G7M中细胞数量上升，在细胞周期存在Gl部分中存在进行性浓度依赖性下降。仅10%的对照细胞通常存在于G2/M期中，而用0.57ul/ml本发明组合物处理导致G2/M阻断中有40%以上的细胞。正如附图l"中所示，上部左側图表示PC3细胞的正常细胞周期分布。细胞的G2/M百分比较小(小阴影峰位于附图的右侧。在第二个图(上部右侧)中，已经用0.28ul本发明组合物/ml组织培养基处理了PC3细胞。G2/M峰的大小增加。下部左侧(0.57ul本发明组合物/ml)和下部右侧(l.14ul/ml)上的图表示因本发明组合物浓度增加导致的细胞周期阻滞增加。正如附图16B中所示，将来自附图16A中的流式细胞计量分析的数据重新绘制在此处附图16B中的直方图中。正如从该附图中看出的，在细胞周期的G2/M期中存在细胞百分比的显著浓度依赖性增加，而这在细胞周期的Gl期中的细胞中为相关的减少。实施例13本发明组合物介导的细胞凋亡的流式细胞计量分析正如附图17中所示，发现仅产生低水平G2/M阻滞的本发明组合物浓度与通过用膜联蛋白V和磷脂酰肌醇(PI)染色细胞证实的早期细胞凋亡诱导相关。甚至在0.28ul/ml的最低检验浓度下，通过对本发明组合物处理的PC3细胞进行流式细胞计量术，结合反向膜磷脂酰丝氨酸的膜联蛋白V的明确证据显而易见。多草药介导的细胞凋亡产生的额外证据为膜完整性破裂后细胞死亡晚期阶段中结合核酸的碘化丙锭浓度反应。正如附图17A中所示，用所示浓度的本发明组合物将PC3细胞处理24小时。然后用膜联蛋白V和PI溶液染色细胞。通过流式细胞计量分析(FACS)测定细胞凋亡。甚至在0.28ul/ml的低浓度下，早期细胞凋亡也有明显的表现。在超过l.lul/ml浓度下，大部分细胞已经死亡并且在晚期细胞凋亡(细胞死亡)阶段中表现出来。正如附图UB中所示，将来自本发明组合物处理的PC3细胞(附图17A)的流式细胞计量分析的数据绘制在附图17B中。在表示细胞膜改变的PI染色中存在明显的浓度依赖性增加，即早期细胞凋亡标志。甚至在本发明组合物最低浓度下染色的膜联蛋白V也表现出DM染色与细胞凋亡相关。使用膜联蛋白V染色的细胞百分比因细胞死亡而随本发明组合物浓度的增加而下降。实施例14本发明组合物介导的类花生酸代谢的改变正如附图18A-18D中所示，处理克隆的人COX-l,COX-2和5-LOX酶对相应的类花生酸产物PG&和5-HETE形成产生了浓度依赖性抑制作用，其中对5-L0X形成的有效抑制超过了C0X-1或C0X-2(数据未显变。正如附图18(A)-(D)中所示，用本发明组合物处理PC3细胞产生了PGE2(附图18A)和5-HETE(附图18B)形成的下降。然而，更令人印象深刻的是因12-LOX活性抑制而推定的12-HETE水平的细胞下降。本发明组合物在低至0.25ul/分钟的浓度下产生了比未处理的对照细胞显著降低的12-HETE水平。检验的本发明组合物的最高浓度(lul/ml)在PC3细胞内产生了约80%的12-HETE水平下降(附图18C)。用本发明组合物处理PC3细胞产生了如通过蛋白质印迹分析证实的5-LOX蛋白的细胞含量明显下降(附图18D)。在本发明组合物浓度高于0.25ul/ml时12-L0X蛋白质含量下降也是明显的。这种因PC3细胞与高水平本发明组合物一起孵育导致的COX-2蛋白增加表明该酶增加是因用其它抗炎药，诸如塞来考昔处理细胞所致。表5中的数据来源于用无毒性浓度的本发明组合物或黄芩成分黄茶普元处理后PC3细胞裂解物的磷蛋白分析。使用凝胶电泳分离蛋白质且然后用针对所述蛋白质的单克隆抗体探测凝胶。这些抗体可以检测所述蛋白质磷酸化状态的差异。然后使用密度计对凝胶进行定量。在上表中仅显示了相对改变(尽管是显著性的)。在对细胞周期阻滞中涉及的蛋白质(例如细胞周期蛋白Dl、细胞周期蛋白D3和pRB)或与细胞凋亡相关的蛋白(例如存活的Bcl-l和Bcl-2)的类似增量调节或减量调节进行信号传导的磷酸化状态中的改变存在许多相似性。本发明的组合物和黄芩苷元也抑制12-L0X活性。然而，在使用本发明组合物或黄芩苷元处理后，并非这些重要蛋白质的磷酸化状态中的所有改变均相同，这提示本发明组合物的作用机制为复杂的并且并非单独因其黄茶苷元的含量所致。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>4表示减少，抑制或减量调节个表示增强，活化或增量调节。实施例15本发明组合物介导的Rb蛋白质的磷酸化下降正如附图19A中所示，存在Rb磷酸化的浓度依赖性抑制作用。低至0.25ul/ml的浓度比对照组显著减少了pRb，而Rb的量在pRb下降时增加。Rb蛋白磷酸化下降在还涉及G2/M细胞周期阻滞和早期细胞凋亡的本发明组合物浓度下发生。将蛋白质印迹数据的定量列在附图19B中。附图19A显示的是作为未磷酸化(Rb)和磷酸化(pRb)蛋白的视网膜母细胞瘤蛋白的蛋白质印迹。下部的带(P-肌动蛋白)仅显示未加样对照组。数据来源于使用所示浓度的本发明组合物处理24小时时间期限的PC3细胞。然后裂解细胞并且在凝胶上分离蛋白质。使用特异性单克隆抗体测定存在的Rb或pRb蛋白。数据还显示在能够定量带密度的光度扫描装置中扫描凝胶后的下部附图中。数据表明甚至在0，25ul/ml浓度的本发明组合物下也存在pRb(磷酸化形式)的明显抑制和Rb(未磷酸化形式)的增加。Rb磷酸化下降因PC3细胞与2ul/ml浓度的本发明組合物一起孵育24小时而在多个氨基酸位点上发生，包括T356(比对照组下降59W，S807(62%;)，T821(62%;)和T826(78%;;其它数据未显示)。表6来自用本发明组合物处理的PC3细胞的蛋白质磷酸化扫描数据<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>3缩写如下PC3，雄激素非敏感性人前列腺癌；Rb,视网膜母细胞瘤蛋白；STAT1，信号转导物和转录激活物1;Fos,Fos-cFBJ鼠骨肉瘤癌蛋白-相关转录因子；HspBl，热休克27kDa蛋白；p21，p21-活化蛋白丝氨基酸激酶。实施例16本发明组合物导致的12-服TE阻断PC3增殖抑制的能力正如附图20A-20C中所示，将用生长抑制浓度的本发明组合物处理的PGE2或5-HETE添加到PC3细胞中无法阻断细胞增殖。相反，附图20A表示将12-HETE添加到用本发明组合物(1ul/ml;产生细胞凋亡和G2/M阻滞有效诱导的浓度)处理的细胞中导致细胞增殖接近加倍，不过，并未返回到对照组的未处理细胞的水平。添加l2-HETE(命名为12-H)也产生阻滞本发明组合物逆转PC3细胞中RB蛋白磷酸化状态的能力(附图20B);PGE2或5-HETE(命名为5H)均不会对本发明组合物改变pRb状态的能力产生任何影响。最终，将12-HETE添加到PC3细胞中还提供了本发明组合物介导的G2/M阻滞的部分逆转，由此指出了这种特定的类花生酸在抑制本发明组合物介导的PC3细胞增殖中的重要性。因此，正如"添加-返回"实验中的附图20A中所示，用导致细胞增殖的浓度依赖性抑制的所示浓度的本发明组合物处理PC3细胞(相对荧光表示细胞数量)。添加12-脂氧合酶产物12-HETE导致PC3细胞生长适度增加。然而，将12-HETE添加到用本发明组合物处理的细胞中明显阻断了本发明组合物介导的肿瘤细胞增殖抑制。正如附图20B中所示，本发明的组合物产生了pRb表达的浓度依赖性下降。添加5-HETE(5-H)或PGE2不会阻断这种作用。然而，添加12-LOX产物12-HETE部分恢复了pRb表达产生。这些数据共同表明抑制本发明組合物介导的12-LOX的重要性在于12-HETE可以阻断抗增殖活性和本发明组合物恢复肿瘤抑制蛋白Rb表达的能力。参考文献的主题。本文的引用并非视为确定或允许引述的任何参考文献为本发明主题的专利性的材料。申请人在信息公开陈述(InformationDisclosureStatement)中适当披露专利权的信息材料。将各参考文献的内容完整地引入本文作为参考。1.Singh,S.和Aggarwal，B.B.(1995)ActivationoftranscriptionfactorNF-kappaBissuppressedbycurc認in(diferuloylmethane)[corrected].J.Biol.Chem.，270，24995-25000。2.Aggarwal，S.，lchikawa，H.，Takada，Y.，Sandur，S.K.，Shishodia,S.和Aggarwal,B.B.(2006)curcumin(diferuloylmethane)down-regulatesexpressionofcellproliferationandantiapoptoticandmetastaticgeneproductsthroughsuppressionofIkappaBalphakinase和Aktactivation.Mol.Pharmacol.,69，195-206。3.Plummer，S.M.,Holloway，K.A.，Manson,M.M.，Munks，R.J.,Kaptein，A.，Farrow,S.和Howells，L.(1999)Inhibitionofcyclopxygenase2expressionincoloncellsbythechemopreventiveagentcurcumininvolvesinhibitionofNFkappaBactivationviatheNIK/IKKsignallingcomplex.Oncogene,18，6013-6020。4.Paschka，A.G.，Butler,R.和Young，CY.(1998)Inductionofapoptosisinprostatecancercelllinesbythegreenteacomponent,(—)-epigal1ocatechin-3-gallate.CancerLett,130，1-7。5.Kim，D.S.，Kim，H.R,，Woo,E.R.，Hong，S.T.，Chae，H.J.和Chae，S.W.(2005)Inhibitoryeffectsofrosmarinicacidonadriamycin-inducedapoptosisinH9c2cardiacmusclecellsbyinhibitingreactiveoxygenspeciesandtheactivationsofc-JunN-terminalkinaseandextracellularsignal-regulatedkinase.B:ochem.Pharmacol.，70，1066-1078。6.Huang,S.S.和Zheng，R.(2005)Rosmarinicacidinhibitsangiogenesis和itsmechanismofactioninvitro.CancerLett.7.Shishodia,S.，Majumdar，S.，Banerjee,S.和Aggarwal,B.B.(2003)ursolicacidinhibitsnuclearfactor-kappaBactivationinducedbycarcinogenicagentsthroughsuppressionofIkappaBalphakinaseandp65phosphorylation:correlationwithdown-regulationofcyclooxygenase2，matrixmetalloproteinase9，andcyclinDl.CancerRes.，63,4375-4383。8.Choi,Y.H.，Baek，J.H.，Yoo，M.A.，Chung,H.Y.，Kim，N.D.和Kim，K.W.(2000)Inductionofapoptosisbyursolicacidthroughactivationofcaspasesanddownregulationofc-IAPsinhumanprostateepithelialcells.Int.J.Oncol.，17，565-571。9.Kim，S.O.，Kun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