治疗皮肤病变的腙药剂的制作方法

专利名称：治疗皮肤病变的腙药剂的制作方法
治疗皮4夫病变的腙药剂政府支持申明美国政府可具有本发明的某些权利。与本发明的开发相关的一些研究在美国国家癌 症研究所(National Cancer Institute)拨款号R43 CA89772-01下进行。相关申请案交叉参者本申请案是2005年8月24日申请的美国专利申请案第10/547,223号的部分延续案 (CIP),其是2004年2月27日申请的PCT/US2004/005845的国家阶段且主张2003年 2月28日申请的美国临时专利申请案第60/450,877号的权利。本申请案也主张分别在 2005年8月26日和2005年11月29日申请的美国临时专利申请案第60/711,825号和第 60/740,979号的早先申请日期的权利。这些先前申请案各自以引用的方式并入本文中。 技术领域-本发明涉及诸如与感染或炎症相关的过度增生性病变的皮肤病变的治疗。在特定实 例中，病变是肛门或生殖器的癌性或癌前病变，诸如阴茎癌、阴门癌或阴道癌。
背景技术：
体表充当与外界的界面。皮肤覆盖大部分外体表且帮助调节体温和保护以免受环境 影响。当进行其他重要生物功能时，内体表也保护以免受环境危害。举例来说，当进行 生殖功能时，子宫颈上皮保护子宫颈。肛门上皮是消化道的重要元件。口腔上皮布满口 腔且与潜在病原体和发炎因子频繁接触。这些外体表和内体表的保护功能使这些表面与 可能会损害它们的感染和发炎因子接触。举例来说，皮肤通过吸收辐射保护身体以免受 周围紫外辐对。这一辐射又引起随时间诱发诸如良性和恶性皮肤癌的过度增生性病变的 炎症和基因损伤。体表也是抵抗诸如病毒、细菌和真菌的感染病原体的重要屏障。虽然 体表通常保护以免受这些因子全身感染，但皮肤和粘膜表面的局部感染是普遍存在的问 题。慢性感染通常会产生更严重的问题，诸如疣和肿瘤。所述慢性感染的尤其严重的并 发症的实例是感染乳头瘤病毒(papillomavirus)的表面(诸如子宫颈上皮)的发育不良性或赘生性转化。肛门生殖器皮肤感染人类乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)产生外植体疣 或扁平疣，且感染某些HPV基因型被认为是肛门生殖器癌的原因。传染性软疣 (Molluscum contagiosum)是与性病疣相关的痘病毒(poxvirus),其也感染这些组织且抗治疗。生殖器疣通常性传播，感染阴门、阴道壁、子宫颈和阴道周围的区域。在男性 中，可感染阴茎和周围区域，诸如会阴。在男性与女性中，肛门、直肠、口腔和咽喉是 其他感染的部位。即使那些不'产生恶性肿瘤的疣(皮肤疣(verrucae))也是重大问题。跖疣(Plantar warts)生长在脚底板上，当走路时引起疼痛且使周围皮肤变厚。丝状疣在眼睑、脸、脖 子或嘴唇上形成长的难看的小生长物。扁平疣呈现为脸上平滑的黄棕色斑，且皮脂溢性 疣通常见于老年人脸上。这些疣通常难看且难以治疗。在一些情况下，认为阴茎癌与HPV感染相关；然而，其他情况，反而认为由不良 的卫生所引起，尤其在未割包皮的男性中。生殖器和其他类型的疣的当前治疗通常具有破坏性且包括使用手术、激光消融、冷 冻疗法或腐蚀性化学品。肛门生殖器癌的治疗主要局限于外科切除术。诸如阴茎或阴门 的外生殖器上的这种手术通常引起严重的外形损伤和心理创伤。已知皮缺的许多其他过度增生性病变。它们包括以下病状诸如银屑病，其中表皮 细胞增生的增加伴随有皮肤炎症；和单纯疱疹感染，其与疼痛性泡状出疹相关。简便且有效的治疗过度增生性体表病变将是有利的，所述病变包括癌性和癌前病 变，诸如皮肤癌和疣。 发明内容本文揭示一种治疗过度增生性体表病变的方法，所述方法通过向病变施用有效量的以下化合物来进行<formula>formula see original document page 11</formula>其中W是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲 基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根；R2是C6H5、 C6H4OH、 C6H4N3、 C6H4CN 、 4-HO-C6H4-C6H4 、 C6H4OP02OH 、 C6H4OS02H、 C6H4NH2、 C6H4NHMe2、 C6H4OS02Me、 C6H4OCO(CH2)xC02H或C6H5C1;X是C6H3-2,4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 C6H4-3(N02)或C6H3-2,4(N02)2;R3 = -O-、 -S-、 -CH2-、 -N-、 一、 -CHA-和-CHOA-;其中A =芳基、酯、酰胺、脂 质、碳水化合物或肽；Y = H、 (CH)XCH3 (x = 0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰 胺；且Z = H、 (CH)XCH3 (x=0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺。 在一特定实例中，化合物是2，4-二硝基苯腙(称为A-007)，其中化合物是<formula>formula see original document page 12</formula>且R1是OH、 R2是C6H4OH且X是C6H3-2,4(N02)2。可使用这些化合物治疗内体表或外体表病变。这些病变可包括肛门生殖器病变，诸 如生殖器或肛门病变，例如疣或恶性肿瘤，诸如原发性恶性肿瘤。在特定揭示的实例中， 病变是内部损伤，诸如女性生殖道生殖器疣，诸如子宫颈疣。在一实施例中，病变是癌 前病变。实际上，在一些实例中，病变是乳头瘤病毒相关病变，诸如HPV诱发病变。 在其他实例中，病变是非性病疣，诸如跖疣，丝状疣、扁平疣或皮脂溢性疣。在某些实 施例中，可使用所揭示的化合物发挥预防性作用，诸如通过治疗癌前病变和预防或延迟 组织肿瘤形成。化合物尤其适于治疗由多种病理引起的生殖器病变，包括阴道癌和外生 殖器癌，诸如阴茎或阴门的原发性癌。在特定实例中，例如通过将颗粒注射或放置到病变中，将化合物局部施用于体表病 变或导入皮肤中。或者，以衬垫形式将药剂施用于病变，且将衬垫延长期限留在病变上 方适当位置处，诸如一天或一天以上或一周或一周以上。在其他实例中，病变是由感染或炎症诱发的皮肤病变。病变可能是病毒性诱发病变， 诸如疣，例如乳头瘤病毒诱发疣。或者，所治疗的病变是皮肤的细菌(例如，葡萄球菌) 或病毒(例如，疱疹病毒)感染或皮肤赘生物(例如，皮肤癌，诸如鳞状或基底细胞癌 或原发性黑色素瘤)。由参考附图进行的以下数个实施例的详细描述，所述方法的前述和其他目标、特征 和优点将变得更加显而易见。


图1是4，4'—二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙(A-007)与CD45+T-淋巴细胞表面受 体之间的相互作用的示意图。 图2说明A-007的结构式。 图3是A-007共振结构的示意图。
具体实施方式
/.裙与A-007: 4，4'-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙APC:抗原呈递细胞DNP: 二硝基苯腙HPV:人类乳头瘤病毒PTP:蛋白质酪氨酸磷酸酶〃.术淳除非另有说明，否则根据常规用法使用技术术语。如果任何下列术语与已以引用的 方式并入的文献冲突，那么应以本文所陈述的术语含义为主。为促进本揭示案的各种实施例的概述，提供下列专有术语解释 肛门生殖器的与肛门和生殖器相关的。体表体表包括充当与体外环境的界面的内表面与外表面，且可用本文所揭示的方 法治疗。皮肤是最突出的体表，且其充当周围环境与内部器官之间的屏障。皮肤覆盖许 多可被感染且可能为诸如疣的病变的部位的重要表面。实例包括脸、手、脚(尤其，脚 底板)、生殖器和会阴的皮肤。然而，体表也包括充当与环境的界面的封闭在身体内的 结构，尤其口腔、肛门和阴道空腔的表面。虽然这些表面不容易被观察者看到，但这些 表面各自与环境接触。举例来说，阴道、口腔和肛门空腔的皮肤或粘膜表面在性活动期间暴露在潜在病原体中，且是可用本文所揭示的化合物治疗的病变的部位。癌性指恶性肿瘤或病变，诸如阴茎、阴门、阴道、子宫颈或体被(integument)的原发性癌。阴茎癌的实例是侵袭性鳞状细胞癌。阴道癌的一个实例是鳞状细胞癌。任何这些肿瘤都可用本文所述的方法治疗。生殖器的与例如阴茎和阴门的外部性器官相关的。腙具有结构R2C-NNR2的化合物，因双键氧经-NNR2置换而与酮或醛不同。腙通 常通过使肼与羰基缩合而形成。芳基腙是至少一个R基团是芳基(例如，苯基)的腙(苯 腙)。硝基苯腙是苯环上具有一个或一个以上N02取代的苯腙。过度增生性以异常方式增生。可用本文所揭示的化合物治疗的过度增生性病变的 实例包括银屑病病变、疣(包括跖疣和生殖器疣)、HSV疱和皮肤癌(诸如基底细胞癌、 鳞状细胞癌和黑色素瘤)。感染因子可感染个体的因子，包括(但不限于)病毒、细菌和真菌。病变归因于疾病或损伤的身体部分的异常变化。举例来说，皮肤病变可以是过度 增生性生长物，诸如疣或银屑病区域，或由HSV感染诱发的疱。赘生物异常细胞增生，包括良性和恶性肿瘤以及其他增生性病症。乳头瘤病毒乳头瘤病毒是具有二十面对称性壳粒和约8,000碱基对的双链环状 DNA基因组的小的无包被病毒(nonenvel叩ed virus)。所有乳头瘤病毒都具有类似的基 因构造。病毒基因组分为编码病毒DNA复制和细胞转化所需的基因的早期区(early region)、编码衣壳蛋白的晚期区(late region)和含有复制起源和许多转录和复制的控制 元件的调控区(regulatory region)。乳头瘤病毒具有高的物种特异性。不存在人类乳头瘤病毒(HPV)自然传播到其他 物种的已知实例。乳头瘤病毒也呈现显著程度的细胞嗜性(cellulartropism)，仅感染皮 肤或粘膜的表面扁平上皮且大部分产生良性上皮肿瘤。特异性病毒类型似乎优选为皮肤 型或粘膜型。'举例来说，HPV-11不容易感染其他身体部位的皮肤上皮，但可感染生殖 器或呼吸道的粘膜上皮。生殖器疣通常由HPV引起。乳头瘤病毒引起皮肤和粘膜上的小的生长物(疣)。生 殖器和肛门区感染HPV会在阴茎、阴门、尿道、阴道、子宫颈和肛门周围(around the anus/perianal)弓l起疣(肛门生殖器湿疣)。已分类超过50种不同类型的HPV。数种类 型(包括6和11)与凸起的粗糙的易见生殖器疣(特别是女性)相关。其他类型与扁平 疣相关。更重要地，数种类型与子宫颈的恶化前和恶化变化(巴氏涂片异常(abnormal Pap smear))相关。这些包括类型16、 18、 31、 39、 45、 51和52。研究也展示HPV与疱疹 病毒同时存在是发展子宫颈癌的良好预测因子。外生殖器上的病变容易被识别。在阴茎上的生殖器疣倾向于比女性生殖器或任一性 别的肛门周围的生殖器疣干燥且有限。它们在潮湿生殖器区域中生长最好且是可单独或 成簇发生的凸起的粗糙的肤色"疣状"外观肿瘤。留在肛门和阴门周围的未治疗的疣可 快速扩展，呈现"花椰菜形"外观。在女性中，HPV可侵入阴道和子宫颈。这些疣是扁 平的且不使用特殊程序不易看见。因为HPV可产生子宫颈的恶化前变化(子宫颈发育 不良)，所以重要的是诊断和治疗这种病状。定期巴氏涂片对检测HPV来说很重要。乳头瘤病毒 一种病变，其中有证据说明乳头瘤病毒感染，诸如鉴别到与病变相关 的HPV。医药药剂或药物当适当投与个体时，能够诱导想要的治疗性或预防性作用的化合 物或组合物。医药药剂包括(但不限于)化学治疗剂和抗感染剂。医药学上可接受的载剂适用于本发明的医药学上可接受的载剂是常规的。E. W.Martin的7 em/wgtoAi尸/iflrmflcew"cflZ 5We"ces， Mack Publishing Co.， Easton， PA,第19版 (1995)，描述适于医药传送本文所揭示的融合蛋白的组合物和调配物。载剂的性质通常将取决于所使用的特定投药模式。对固体组合物(例如，散剂、丸 剂、片剂或胶囊形式)来说，常规的无毒固体载剂可包括(例如)医药级甘露糖醇、乳 糖、淀粉或硬脂酸镁。除生物学上中性的载剂外，待投与的医药组合物还可含有少量无 毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或脫水山梨糖 醇单月桂酸酯。癌前病变癌前皮肤病变是那些组织展示经历肿瘤形成倾向的皮肤区域。癌前病变 的实例包括上皮和粘膜病变。特定类型的癌前病变包括光化性角化病，包括鲍文样光化 性角化病(Bowenoid actinic keratosis)、砷角化病、鲍文病(Bowen's disease)、病毒性 角化病、阴门上皮内瘤样病变、粘膜白斑、红斑增生病(erythroplaquiaof queyrat)、胎 块(mole)(痣(nevi))和疣(包括肛门生殖器疣，诸如肛门疣、阴茎疣、阴门疣、阴 道疣和子宫颈乳头瘤)。原发性肿瘤肿瘤发展的最初部位，和转移性病变相反。共振调节剂 一种化合物，其具有使其与生物环境静电相互作用的共振分子内偶极 子运动(或电密度)。共振调节剂的特征也在于由化合物的分子内共振产生振荡频率波 的发射。认为这种共振为与免疫系统细胞(诸如树突状细胞)的相互作用传输电配置以 向上调控和/或增强免疫性。共振调节剂能够吸引免疫细胞，使其集中在共振调节剂附近 的周边免疫系统的靶区中，且在一些情况下，对循环免疫细胞(诸如，周边血液和淋巴 组织(诸如淋巴结或脾)中的免疫细胞)具有远距离作用。许多共振调节剂具有晶体结 构。 .治疗有效剂量足以抑制或预防所治疗的病状(诸如，疣)的发展或引起所治疗的 病状(诸如，疣)退行或能够减轻由病状引起的症状(诸如疼痛或硬化)的剂量。除非另有说明，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本揭示案所属的领域 的技术人员通常所理解的相同含义。除非上下文另有明确指示，否则单数术语"一"和 "这一"包括复数指示物。类似地，除非上下文另有明确指示，否则词"或"打算包括 "和"。术语"包含"意谓"包括"。另外，物质、方法和实例仅仅是说明性的而不打算 具有限制性。〃/. 炎付雄歸述本文所揭示的方法涉及使用腙化合物，所述化合物是体表病变的简便且有效的治 疗，诸如感染性、赘生性或发炎性病变，例如疣。虽然不想受理论限制，但认为所揭示的化合物充当激活PTP的共振调节剂。在某些实例中，共振调节剂充当免疫剌激剂和/ 或充当免疫系统与外部监测剂或调节剂之间的偶合剂。在某些实例中，认为共振调节剂 与PTP相互作用，例如与免疫系统的细胞组分(诸如CD45+受体淋巴细胞或树突状细 胞)相互作用以促进免疫细胞成熟和募集在免疫反应中具有免疫性的其他细胞组分。共 振调节剂将免疫细胞吸引到调节剂附近的能力也使得免疫反应将针对身体内部或身体 上的靶区(诸如疣或恶化病变)，其中免疫反应可诱发病变退行。共振调节剂的实例是4，4'-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙，又称为A-007,其结构 说明于图2中。这一化合物缺乏实质的化学反应性，不参与局部化学反应，且具有电负 性基态与对细胞膜受体的亲和性。其对RPTP+细胞膜受体的亲和性的实例是A-007与 CD45+T淋巴细胞表面受体之间的相互作用，其说明于图1中。认为这些相互作用诱导 与其相互作用的细胞成熟，从而促进免疫反应。实例l用苯腙治疗体表病变在这一实例中揭示多种化合物，其能够治疗体表病变，诸如疣和癌症，诸如肛门生 殖器癌、生殖器癌、生殖道癌或皮肤癌。具有想要的治疗活性的特定的合适物质是聚芳基一硝基或二硝基苯腙，诸如X其中R'是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲 基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、亚硝基、琥珀酸根或另一能够氢键结的水溶性 亲电子基团；R2是C6Hs、 C6H4OH、 C6H4N3、 C6H4CN、 4-HO-C6H4-C6H4、 C6H4OP02OH、 C6H4OS02H、 C6H4NH2、 C6H4NHMe2、 C6H4OS02Me、 C6H4OCO(CH2)xC02H或C6H5C1; 且X是C6Hr2，4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 <:6114-3^02)或C6H3-2，4(N02)2。在一特定实例中， R1是OH， R2是C6H4OH且X是C6H3-2，4(N02)2。如WO 2004/078174中所详细描述和图3中所说明，这些化学结构能够通过允许某 些时刻存在分子间氢键结迁移以及与互补部位的亲核/亲电子吸引的共轭电子富集/贫瘠 区域的多种偶极子构型而共振。如图1所说明，这些共振迷你偶极子能够吸引(例如) 氨基酸(诸如半胱氨酸、苏氨酸、精氨酸)、碳水化合物(粘多糖)和糖蛋白(所有都 是免疫系统中细胞调节剂的必需组分)中所存在的-SH、 -COOH、 -NH2-CH-NH3+。举例 来说，认为与淋巴细胞上CD45+RA受体的表面上的3或4个氨基酸的简单相互作用会 诱导能够引发具有CD4+ZCD8+内流的T细胞级联进入组织、器官和循环的修饰表面蛋 白(RO、 RB)的表达。在通过电剌激调节氢键结和吸引的"时刻"，这些结构所固有存 在的瞬时静电作用增加且可用NMR光谱学定量。在腙的一特定揭示的实施例中，R是OH， R2是C6H40H且X是C6H3-2,4(N02)2， 其为4，4'-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙(A-007)。这一化合物具有高电负性且以数种 如图3所说明的共振形式存在。实例2治疗体表病变的药剂的其他实例本文所揭示的多种其他化合物适用于治疗体表病变，例如下式化合物X其中R,是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲 基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根或另一能够氢键结的水溶性亲电子基 团；R2是CeH5、 C6H4OH、 C6H5、 C6H4N3、 C6H4CN、 4-HO-C6H4-C6H4、 C6H4OP02OH、 C6H4OS02H、 C6H4NH2、 C6H4NHMe2、 C6H4OS02Me、 C6H4OCO(CH2)xC02H或C6H5C1; X是C6H3-2,4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 C6H4-3(N02)或C6H3-2，4(N02)2;且Y是-O-、 -S-、 -CH2-、 -N-、 一、 -CHA-或-CHOA-，其中A是芳基、酯、酰胺、脂质、碳水化合物或肽 残基。在一特定实例中，R'是OH， R2是C6H40H,且X是C6H3-2,4(N02)2。在另一实例中，治疗剂具有如下结构其中R!是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲 基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根或另一能够氢键结的水溶性亲电子基 团；R2是C6H4OH、 C6H4N3、 C6H4CN、 CH3、 4-HO-C6H4-C6H4、 C6H4OPO20H、 C6H4OS02H、 C6H4NH2 、 C6H4NHMe2 、 C6H4OS02Me 、 C6H4OCO(CH2)xC02H或C6H5C1 ; X是 C6H3-2,4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 C6H4-3(N02;^ C6H3-2，4(N02)2; Y是H、 (CH)XCH3 (x = 0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺；且Z是H、 (CH)XCH3 (x =0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺。在一特定实例中，R! 是H或OH, R2是C6H4OH或C6H5且X是C6H3-2，4(N02)2。适用于本发明方法的治疗剂的其他实例展示于WO 2004/078174的图12中(这个图 以引用的方式并入本文中)，且包括甲酰基和乙酰基巴比妥苯腙(acetylbarbituric phenylhydrazone)类似物(类似物15-21)，甲酰基巴比妥酸席夫碱(formylbarbituric acid Schiff base)类似物(类似物22-25)以及其他在WO 2004/078174中展示为化合物26-37 的共振调节剂。举例来说，化合物26是蒽。认为这些和其他化合物具有免疫调节性质 以及具有能够使其充当量子传感器的电磁特性。美国专利第4,732,904号先前已描述许多所述化合物的结构和制造这些化合物合成 方法，这些结构和方法以引用的方式并入本文中。 一些那个专利中未描述的化合物包括 10-[(2,4-二硝基苯基)亚肼基]-l，2-二羟基-10H-蒽-9-酮(DNPA)。这一化合物的合成通过 将0.1摩尔1,2-二羟基-9，10-蒽醌溶解于50ml乙醇和5 ml硫酸中来进行。在搅拌下，将 溶液平缓地加热到60°C，且在继续搅拌下缓慢添加0.1摩尔于50 ml乙醇中的2,4-二硝 基苯腙。将溶液加热2小时且在冰箱中冷却。出现DNPA的深红色晶体；熔点240-242 °C;产率92%。 C2QH12N407的分析结果的实验值为C， 63.98; H, 3.46; N, 11.13: NMR和质谱相一致。实例3制备颗粒和凝胶治疗体表病变的药剂可以许多形式提供，诸如晶体、颗粒或凝胶/乳膏。药剂可(例 如)皮下植入或施用于所治疗的体表病变。活性剂可并入到任何使其与耙部位接触的形 式(诸如，贴片或二维或三维基质)中。在一些实例中，将药剂施用于所治疗的病变(诸 如疣或皮肤癌)或上方。必要时，活性剂也可化学改性(例如)形成聚合物。在一实例中，A-007的颗粒是通过将其从50 mg纯化学品挤压并将其定尺寸为16 号来制备。本体A-007是使用GLP/GMP程序制备，无添加剂。视100% A-007颗粒的 溶解性质而定，可将添加剂(硬脂酸、聚维酮(povidone)等)或其他医药学上可接受 的载剂添加到其中。颗粒可以(例如)25mg、 50mg和75mg剂量制造。颗粒浓度的调 节可根据所观察到的物理性质(诸如溶解速率)和动物毒性来进行。治疗有效剂量可通 过已知手段确定，且待投与的剂量可视所治疗的病状或疾病的严重性而变化。活性剂也可用凝胶形式提供而施用于靶区域，诸如丙二醇/甲基纤维素制剂。凝胶可 在管中提供，诸如悬浮于凝胶中的50mg活性剂。这些凝胶尤其便于涂敷于皮肤或其他 上皮表面(例如，脚、脸或肛门生殖器区域的皮肤或子宫颈粘膜)。在一些实施例中， 凝胶由伸长的涂敷器管分配(诸如，直肠或阴道涂敷器)而例如用于直肠或阴道内涂敷。或者，可将颗粒插入诸如疣的靶区中。在其他实例中，将药剂悬浮于四氢呋喃(THF)或另一无毒气雾剂中，且将其引入气管支气管或口咽区域以治疗口腔或上呼吸道的体表 感染。实例4治疗跖疣66岁的女性具有跖疣的长期病史，伴随有左脚硬化的增加。先前尝试局部手术移除 疣已失败。她最近在冷冻下进行疣的深度切除，虽然这提供部分解脱，但两个星期后， 重新硬化。每晚以0.25%凝胶(2g)涂敷A-007持续3个晚上且用吸收衬垫覆盖以使其 最大渗透。7天后，这一区域开始剥离且出现新的无硬化区域的软皮肤。随访观察两个 月后，既^疣也没有重新硬化。实例5治疗子宫颈疣33岁的女性具有多种异常巴氏涂片，伴随有激素失调继发性毛发脱落和皮肤变化。 发现她具有CIN II以及高危险HPV感染和子宫颈疣。每天用2克0.25%涂敷于阴道的 凝胶对她治疗持续5天，总局部剂量为10克。未观察毒性，她的CIN消退，且她子宫 颈上的疣状病变消失。HPV感染转变为低级，且观察18个月后，她是稳定的。实例6 治疗湿疣35岁的女性在她子宫颈上具有湿疣，伴随有与HPV感染相符的疣状发育不良。杂 交捕获的HPV概述揭露她具有6/11等级的低危险HPV。她也具有患有疣的非典型扁平 上皮和CIN。子宫颈患有鳞状外子宫颈发育不良和疣状阴唇生长炎症。每天用2克0.25% A-007涂敷于阴道的凝胶对她治疗持续5天，总局部剂量为10克。子宫颈湿疣消失且外 疣状块从阴唇脱落。HPV感染也消除且观察24个月后也不存在。虽然在这一实例中以凝胶展示，但A-007也可用乳膏或单晶(50 mg)或颗粒(50-100 mg)形式施用，可用用于短期治疗的16号套管针将其涂敷于上皮表面或皮肤(或其他 表面)上或插入上皮表面或皮肤(或其他表面)中。实例7治疗阴茎癌诊断个体患有原发性阴茎癌。然后在病变的表面上以0.25%凝胶向个体投与A-007， 剂量为每天2克，直到病变消退。在一些情况下，局部施用药剂3-10天，总剂量为6-20 克。必要时，可重复这一方案，直到达成想要的病变退行或消退。预期将不会再出现病 变，但如果病变复发，那么可重复治疗。由于其相对无毒性，因此药剂可长期重复施用， 例如持续多个星期或多个月。实例8治疗阴门癌诊断个体患有I期鳞状阴门癌。在肿瘤的表面上以0.25%凝胶向个体投与A-007, 剂量为每天2克，直到肿瘤消退。在一些实例中，施用药剂3-10天，总剂量为6-20克。 视情况，在存在或不存在一段例如1到25天的无治疗的时期的情况下，可重复治疗。 可根据需要重复治疗直到肿瘤完全消失。预期阴门肿瘤不会复发，但复发可用A-007或 本文所揭示的具有抗肿瘤活性的另一治疗化合物治疗。实例9治疗其他体表病变本文所揭示的药剂(例如A-007)可用于治疗多种体表病变，诸如疣、HSV疱、银 屑病和皮肤癌。这些病变通过将药剂局部施用于病变持续足以诱导病变消失或退行的时 间来治疗。举例来说，将药剂以0.25%凝胶涂敷于病变表面，剂量为每天2g，持续3-10 天。可按需要重复治疗直到病变消退。可使用其他治疗方案。举例来说，临床上可酌情使用更高或更低剂量的活性成分。药物的治疗有效量可由临床医师视临床情况而决定。举例来说，治疗方案期间，可局部 投与1-10 g、 2-5g或2-3g的总剂量。给药方案可以是一天一次(例如，每晚)、 一天两 次或更频繁。总治疗持续时间可视临床情况而变化(例如，每日使用持续3-10天，例如 每曰使用持续5天)，且可根据需要间或重复治疗方案。举例来说，可每日投与治疗持 续5天，接着无治疗25天，接着为另一疗程，每日治疗持续5天。 实例10适用于治疗体表病变的药剂的其他实例可用于治疗体表病变的药剂的另一实例包括2,6-二苯亚甲基环己酮-2，4-二硝基苯腙 (BDP掘P)。适用于治疗体表病变的有效药剂的其他实例可见于同在申请中的临时申请案 60/678,089。那些化合物和其制造方法的揭示内容以引用的方式并入本文中。部分这些 药剂包括具有下式的化合物
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其中Ar包含经至少一个吸电子基团取代的芳基; X是NH、 CH2、 0、 一、 S02或B;Q是-(CH-CH)m-CH-;Y和Y'独立地选自N、 CH和B; n为0或1; m从0到6;W是H、低碳垸基、视情况经取代的苯基或
<formula>formula see original document page 21</formula>
其中W是视情况经取代的苯基;W是视情况经取代的低碳垸基、芳垸基、硫烷基、酰胺基烷基、氨基、氨基烷基、 硝基、叠氮基；连同Z—起形成视情况经取代的4-7元碳环或杂环；或连同R"—起形成 视情况经取代的苯基；W与W—起形成视情况经取代的苯基或是视情况经取代的苯基；且Z是H、低碳垸基、经取代烷基、硫烷基、腈、氨基，或连同W—起形成视情况经 取代的4-7元碳环或杂环。在一实施例中，化合物经生物分子衍生，所述生物分子诸如碳水化合物、氨基酸、 肽、脂肪酸、核苷或核酸。 一方面，使用这一衍生增强化合物的溶解性和/或使化合物靶 向特定组织、细胞或受体。在一实施例中，关于上述通式所列举的视情况经取代的苯基 包含这种生物分子。在某些实施例中，所揭示的化合物包括(例如)具有上式的化合物；其中n为0， 诸如下式化合物其中R7和R8独立地为-OR5、 -SR5、 -SO萍5)2、 -S02CN、 -S02Rb、 -S02N3、 N3、 -CN、 -N(R5)C(0)R6、 -R6;RS各自独立地为H、低碳烷基、碳水化合物、脂肪酸、氨基酸、肽、核苷或核酸; RS是低碳垸基或C-苷类；且Ar、 X和Y如上所述。在另一实施例中，X表示键。X表示键的例示性结构包括这些化合物的例示性实施例，当11 = 0时，由下式表示:<formula>formula see original document page 23</formula>其中Ar、 Y、 R"和R8如以上所定义' 在一实施例中，化合物具有下式<formula>formula see original document page 23</formula>其中G表示-CHr、 -C(O)-、 -N-、 一、 -O-或-S-; n为O或l;且Y'、 Q、 Y、 X、 Ar、 117和rS如上所述。本文所揭示的其他化合物包括那些具有下式的化合物<formula>formula see original document page 23</formula>其中R5是H、 -OR6、匿SR6、 -S02N(R6)2、 -S02CN、 -S02R7、 -S02N3、 N3、 -CN、 -N(R6)C(0)R^-R7;Ri和W独立地为H或低碳垸基；R2和R7独立地为低碳烷基；且Ar是如上所述的芳基。本文所揭示的化合物的某些实施例由下式说明r、/<formula>formula see original document page 24</formula>其中W是H、低碳垸基或视情况经取代的苯基；RS是H，或连同W—起形成视情 况经取代的杂环或碳环，其视情况与芳基稠合；R4、 W和RM虫立地选自H、 -OH和-OR7。本文所揭示的化合物的特定实施例包括芳基腙。其他实例包括芳基硝基腙，诸如苯 腙，诸如聚芳基一硝基或二硝基苯腙，例如或其中W是氢、羟基、羟基苯基(诸如2-或4-羟基苯基)、乙酸根、磷酸根、叠氮基、 腈、氨基、二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根；R2是未经取代苯基(C6H5)或经取代苯基，诸如C6H4OH、 C6H4N3、 C6H4CN、4-HO-C6H4-C6H4、 C6H4OP02OH、 C6H4OS02H、 C6H4NH2、 C6H4NHMe2、 C6H4OS02Me、 C6H4OCO(CH2)xC02H或C6H5C1;Ar是硝基苯基，诸如C6H3-2，4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 (26114-3^02)或C6Hr2，4(N02)2;R3 = -0-、 -S-、 -CH2-、 -N-、 一、 -CHA-和-CHOA-;其中A二芳基、酯、酰胺、脂质、 碳水化合物或肽；Y = H、 (CH)XCH3 (x = 0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰 胺；且Z = H、 (CH)XCH3 (x = 0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺。 实例ll制备腙的一般程序一般方法1:在5(TC下，将经取代的苯肼(0.148 mol)悬浮于MeOH (300 mL)中， 且在50。C下，在搅拌下添加浓硫酸(20mL)。肼溶解后，在50°C下在搅拌下经10分钟 添加于MeOH (300 mL)中的经取代经取代二苯甲酮或芳基酮(0.1 mol)，然后再搅拌 30分钟。蒸发溶剂(75%)，添加水(500 mL)且将沉淀用3% NaHC03水溶液洗涤。从 EtOH、 MeOH或乙酸中再结晶。对所有产物进行完整的元素和光谱分析。一般方法2:如下进行第二种一般方法将经取代的芳基肼(2.7 mmol)溶解于15 mL MeOH中，且在搅拌下添加2.1 mmol酮。添加Dowex 50W-50X2-100阳离子交换树脂(0.5 g) [Dow Co卬.，Baton Rouge, LA]。在水浴中，在75。C下将悬浮液回流1小时。在水真 空压力中，将混合物热过滤且用3x0.5 mLMeOH洗涤树脂。使收集烧瓶的内容物冷却到 室温且添加20mL蒸馏水。将有色沉淀过滤，干燥且从EtOH或MeOH再结晶。代表性 产率在80%范围内。使用方法1制备N-二苯亚甲基-N'-(2,4-二硝基苯基)肼，以82%的回收率从EtOH或 MeOH中得到黄色晶体；熔点232-234°C ; IR: 3295(N-H), 2928(Ar-H)， 1612(C=N)， 1590, 1504, 1416， 1334, 1127和1091, 834, 777, 698和608 cm-1; 'H-NMR(DMSO, 400 MHz): S U.25(1H, s, N墨H), 9.07(1H， s)， 8.37 (IH， d， J= 8 Hz)， 8.22(1H， d， J= 8 Hz), 7.67 (4H, m， J= 8 Hz) 7.41 (6H， m, J= 8 Hz); C19H14N404的分析计算值C， 62.98; H, 3.86; N， 15.46。实 验值C， 63.17; H， 4.06; N， 15.49。使用方法2制备4-羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯腙，且从ETOH再结晶获得红色针状 物，，产率80%;熔点224-225。C; IR: 3541(N-H), 3271(N-H), 3098(0-H)， 2905(Ar-H)， 1621(C=N)， 1591， 1511， 1418, 1329， 1276， 1130， 1083， 829和698 cm.1; 'H-NMR(DMSO, 400 MHz): 5 11.23(1/2H， s, N-H), 10.99(1/2H, s， N-H)， IO.I(IH， s，"宽峰"OH)， 8.8(1H， s),8.41 (1H， d， J= 8 Hz)， 8.19(1H, d， J= 8 Hz), 7.67 (2H， m, J= 8 Hz)， 7.48 (3H， m, J= 8 Hz), 7.28(1H， dd， J = 8 Hz), 7.04(1H, dd， J= 8 Hz)， 6.84(1H， dd， J= 8 Hz); C19H14N405的分析计 算值C, 59.07; H, 3.62。实验值C， 59.71, H, 3.84。合成2,2'，4,4'-四羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙，自EtOH再结晶为深红色晶体，产 率75%;熔点2卯-291。C; IR: 3631(N-H)， 3491(N-H)， 3272(0-H)， 2905(Ar-H), 1614(C=N)， 1518， 1415, 1322， 1206， 1143,1107， 974， 864和827 cm.1; 'H-NMR(DMSO， 400 MHz): S 11.59 (1H， s, O-H)， U.15(1H， s， N-H )， 10.12(2H, s， O-H), 9.91(1H， s, O-H)， 8.85 (1H, s), 8.48 (IH， d， J= 8 Hz), 8.19(1H， d， J= 8 Hz)， 7.61 (1H， d， J= 8 Hz)， 6.95 (IH, dd， J= 8 Hz)， 6.8(1H, dd， J= 8 Hz)， 6.57(1H, s)， 6.46(1H, dd, J= 8 Hz)， 6.38(1H， s)， 6.31(1H, dd， J= 8 Hz); C19H14N408的分析计算值C， 53.52; H， 3.28; N, 13.14。实验值C， 51.79; H， 3.19; N， 13.36。由碱性醌和2,4-DNP使用一般方法1合成1，2-二羟基-10-蒽醌-2，4-二硝基苯腙。产 率为92%。将反应混合物回流48小时。冷却后，化合物沉淀出反应且自二噁烷/己烷再 结晶为红色微晶体；熔点240-242°C ; IR: 3502(N-H), 3287(N-H), 3U3(0-H)， 2925(Ar-H)， 2559(Ar-H)， 1618(C=N), 1595, 1501,1441,1335， 1298, 1135， 1091和781 cm.1 ; !H-NMR(DMSO， 300 MHz): S 11.97(1H， s， N-H), 8.86(1H， s)， 8.47(1H, d， J= 6)， 8.38(1H， s), 8.24 (1H， d， J= 12 Hz)， 8.17(2H， m), 8.12 (2H， m), 7.89 (4H， m)， 7.75 (3H， m)。实例12治疗银屑病这一实例阐明所揭示的药剂在治疗银屑病中的用途。虽然认为任何所揭示的药剂 (例如，A-007)都适用于这一目的，但尤其合适的化合物将是那些具有连接于-C-N部 分的特别双键的化合物。这些化合物的特定实例包括(不限于)具有下式的化合物X、其中R,是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根或另一能够氢键结的水溶性亲电子基 团；R2是C6H4OH、 C6H4N3、 C6H4CN、 CH3、 4-HO-C6H4-C6H4、 C6H4OP02OH、 C6H4OS02H、 C6H4NH2 、 C6H4NHMe2 、 C6H4OS02Me 、 C6H4OCO(CH2)xC02H或C6H5C1 ; X是 C6H3-2,4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 CsH4-3(N02)或C6H3-2，4-(N02)2; Y是H、 (CH)XCH3 (x = 0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺；且Z是H、 (CH)XCH3 (x =0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺。在一特定实例中，R, 是H或OH， R2是C6H4OH或C6H5且X是C6H3-2,4(N02)2。为治疗银屑病，对皮肤上的银屑病病变施用有效量的化合物，例如一天一次，持续 3-5天。重复这一治疗方案，例如通过每3-6个星期重复这一疗程，或当病变复发或严 重程度恶化时。已在数个实例中说明且描述本发明的原理，对熟习此项技术者来说应显而易见在不 背离这些原理的情况下，可修饰本发明的细节。声称所有修饰都在下文权利要求书的精 神和范畴内。
权利要求
1.一种治疗疣的方法，其包含对所述疣施用有效量的化合物，所述化合物包含其中R1是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根；R2是C6H5、C6H4OH、C6H4N3、C6H4CN、4-HO-C6H4-C6H4、C6H4OPO2OH、C6H4OSO2H、C6H4NH2、C6H4NHMe2、C6H4OSO2Me、C6H4OCO(CH2)xCO2H或C6H5Cl；X是C6H3-2，4(NO2)2、C6H4-4(NO2)、C6H4-3(NO2)或C6H3-2，4(NO2)2；R3＝-O-、-S-、-CH2-、-N-、-、-CHA-和-CHOA-；其中A＝芳基、酯、酰胺、脂质、碳水化合物或肽；Y＝H、(CH)xCH3(x＝0-12)、-S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺；且Z＝H、(CH)xCH3(x＝0-12)、-S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺。
2.根据权利要求l所述的方法，其中所述疣是非性病疣。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述疣是跖疣、丝状疣、扁平疣或皮脂溢性疣。
4.根据权利要求l所述的方法，其中所述疣是肛门生殖器疣。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述疣是肛门、子宫颈、口腔、阴茎、阴道或阴
6.根据权利要求4所述的方法,其中所述疣是乳头瘤病毒相关疣
7. 根据权利要求4所述的方法,其中所述疣是HPV诱发疣。 门疣。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述疣是外体表疣。
9. 根据权利要求1所述的方法, 其中所述疣是内体表疣。
10.根据权利要求9所述的方法,其中所述疣是子宫颈疣。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中治疗所述疣包含在局部医药载剂中提供所述化合 物和将所述化合物局部施用于所述疣。
12.根据权利要求1所述的方法，其中治疗所述疣包含在引入所述疣中或所述疣附近的 颗粒中提供所述化合物。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疣是跖疣。
14.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物是<formula>formula see original document page 4</formula>;且R1、 112和X如权利要求1中所述。
15.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物是:<formula>formula see original document page 4</formula>;且R1、 R2、 RS和X如权利要求1中所述。
16.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物是:<formula>formula see original document page 4</formula>R1、 R2、 R3、 X、 Y和Z如权利要求1中所述。
17. 根据权利要求l所述的方法，其中R'是OH，l^是C6H40H且X是C6H3-2，4(N02)2。
18. 根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物是2,6-二苯亚甲基环己酮-2,4-二硝基苯腙。
19. 一种治疗过度增生性体表病变的方法，其包含向所述病变施用有效量的化合物，所述化合物包含:<formula>formula see original document page 5</formula>其中W是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、 二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根；R2是C6H5、 C6H4OH、 C6H4N3、 C6H4CN、 4-HO-C6H4-C6H4 、 C6H4OP02OH、 C6H4OS02H、 C6H4NH2、 C6H4NHMe2、 C6H4OS02Me、 C6H4OCO(CH2)xC02H或 C6H5C1;X是C6Hr2,4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 C6H4-3(N02)或C6H3-2,4(N02)2;R3 = -0-、 -S-、 -CH2-、 -N-、 一、 -CHA-和-CHOA-;其中A =芳基、酉旨、酰胺、 脂质、碳水化合物或肽；Y = H、 (CH)XCH3 (x = 0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或 酰胺；且Z = H、 (CH)XCH3 (x = 0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或 酰胺。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述过度增生性体表病变是癌前病变。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述病变是肛门病变、子宫颈病变、口腔病变、 阴茎病变、阴道病变或阴门病变。
22. 根据权利要求20所述的方法，其中所述癌前病变包含光化性角化病、鲍文样光化 性角化病(Bowenoid actinic keratosis)、石申角化病、鲍文病(Bowen's disease)、病 毒性角化病、粘膜白斑病、红斑增生病(erythroplaquiaof queyrat)、痣或疣。
23.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌前病变是乳头瘤病毒相关病变。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述过度增生性体表病变是原发性赘生性病变。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述赘生性病变是肛门癌、子宫颈癌、基底或鳞状细胞癌、黑色素瘤、阴茎癌、阴门癌、阴道癌或口腔粘膜癌。
26.根据权利要求19所述的方法，其中所述过度增生性体表病变是转移性赘生性病变。
27.根据权利要求19所述的方法，其中所述病变是阴茎病变。
28.根据权利要求19所述的方法，其中所述病变是阴门或阴道病变。
29.根据权利要求19所述的方法，其中所述体表病变是内体表病变。
30.根据权利要求19所述的方法，其中所述体表病变是外体表病变。
31.根据权利要求19所述的方法，其中所述体表病变是肛门生殖器病变。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述肛门生殖器病变是生殖器病变。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述生殖器病变是生殖器疣。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述生殖器病变是女性生殖道病变。
35.根据权禾l」要求32所述的方法，其中所述生殖器病变是子宫颈病变。
36.根据权利要求31所述的方法，其中所述肛门生殖器病变是肛门疣。
37.根据权利要求19所述的方法，其中所述病变是乳头瘤病毒相关病变。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述乳头瘤病毒相关病变是HPV诱发病变。
39.根据权利要求19所述的方法，其中向所述病变施用所述化合物包含将所述化合物局部施用于所述体表病变。
40. 根据权利桌求19所述的方法， 化合物引入到皮肤中。
41. 根据权利要求19所述的方法， 的皮肤病变。
42. 根据权利要求41所述的方法， 病变。
43. 根据权利要求42所述的方法， 病变。
44. 根据权利要求43所述的方法，
45. 根据权利要求44所述的方法，
46. 根据权利要求44所述的方法，其中将所述化合物施用于所述体表病变包含将所述其中治疗所述体表病变包含治疗由感染或炎症诱发其中治疗所述体表病变包含治疗由感染诱发的皮肤其中治疗所述体表病变包含治疗由病毒诱发的皮肤其中治疗所述体表病变包含治疗病毒性诱发疣。 其中治疗所述体表病变包含治疗乳头瘤病毒诱发疣。 其中治疗所述体表病变包含治疗皮肤的疱疹病毒感
47. 根据权利要求19所述的方法，
48. 根据权利要求19所述的方法，
49. 根据权利要求48所述的方法, 合物其中治疗所述体表病变包含治疗皮肤赘生物。 其中治疗所述体表病变包含治疗银屑病病变。 其中治疗所述银屑病病变包含向银屑病病变施用化<formula>formula see original document page 7</formula>
50. —种预防体表癌的方法，其包含使癌前病变与有效量的4,4'-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯腙接触。
51. —种治疗体表癌的方法，所述体表癌选自肛门癌、子宫颈癌、阴茎癌、阴门癌或阴 道癌，所述方法包含使所述体表癌与有效量的4,4'-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙 接触。
52. 根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是原发性肿瘤。
53. 根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是转移性癌。
54. 根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是子宫颈癌。
55. 根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是肛门癌。
56. 根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是阴茎癌。
57. 根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是阴门或阴道癌。
全文摘要
本发明揭示一种治疗过度增生性体表病变的方法，所述病变包括癌性或癌前病变，诸如疣或肛门生殖器癌，所述方法通过施用聚芳基一硝基或二硝基苯腙来进行，诸如(I)，其中R¹是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、亚硝基、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根或另一能够氢键结的水溶性亲电子基团；R²是C₆H₄OH、C₆H₄N₃、C₆H₄CN、4-HO-C₆H₄-C₆H₄、C₆H₄OPO₂OH、C₆H₄OSO₂H、C₆H₄NH₂、C₆H₄NHMe₂、C₆H₄OSO₂Me、C₆H₄OCO(CH₂)_xCO₂H或C₆H₅Cl；且X是C₆H₃-2，4(NO₂)₂、C₆H₄-4(NO₂)、C₆H₄-3(NO₂)或C₆H₃-2，4(NO₂)₂。在一特定实例中，R¹是OH，R²是C₆H₄OH且X是C₆H₃-2，4(NO₂)₂。
文档编号A61K31/15GK101267812SQ200680031245
公开日2008年9月17日 申请日期2006年8月25日 优先权日2005年8月26日
发明者李·罗伊·摩根 申请人:德克-泰克公司