适用作催产素受体促效剂的三环化合物的制作方法

专利名称：：适用作催产素受体促效剂的三环化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及非肽催产素受体促效剂于治疗精神分裂症、精祌分裂症相关病症、焦虑和焦虑相关病症的用途。
背景技术：
：催产素(OT)是一种九肽，与其同型垂体神经部肽，精氨酸加压素(AVP)有两个胺基酸不同。OT主要在下丘脑神经元的两个分部、视上核(SON)和室旁核(PVN)的大细胞和PVN的小细胞中合成。SON的催产素能神经元投射到将0T从基底毛细管的轴突末端释放到外周循环中的垂体后叶。此外周释放与围产期期间女性体内的OT效应最密切相关；此时OT参与在分娩期间刺激子宫平滑肌收縮，和在哺乳期间触发乳房肌上皮细胞的排乳反射。尽管上溯至1909年SirHenryDale首先描述催产素的子宫收縮效应，但直到20世纪80年代现代产科才开始使用其促生育(tocogenic)活性来帮助最优化分娩而无灾难性副作用。然而，引起兴趣的是，用OT基因剔除小鼠的研究巳证明OT对于正常分娩不是必要的，其帮助说明其在调控中枢神经系统(CNS)功能中的其他或许较少了解的作用的目的论的重要性。(Young,W.S.,3rd等人催产素表达的目标降低提供对其生理学作用的了角军(Targetedreductionofoxytocinexpressionprovidesinsightsintoitsphysiologicalroles).爿c/v五xpMed肠/449，231-40(1998))。仅最近(自从20世纪卯年代早期)了解中心和外周催产素能系统之间的区别。克隆催产素受体(OTR)和许多免疫定位和放射性配位体结合研究后，许多人吃惊地发现催产素能传出神經(尤其发自PVN)使整个CNS中的下丘脑外侧部位点受神经支配的程度。总体来说，这关系网形成所谓的中心催产素能系统，其定位OT以发挥对社会识别(嗅球)、攻击/躲避(MPOA)、动机(NA/DA、脑干核)和害怕/焦虑行为(扁桃体、下丘脑、BNST)背后的关键神经解剖学基质的影响。尽管出现的证据已将催产素的作用扩大到包括与记忆和伤痛刺激的关系，但大部分CNS研究集中于OT与社会性行为/生殖行为(例如性行为、父母行为、配对结合形成)的关系。开始出现催产素能在CNS中的作用的统一原理OT通过降低与所述遭遇相关的焦虑而有助于社会相互作用。(McCarthy,M.M.催产素和其与行为的关系的雌激素调节。(Estrogenmodulationofoxytocinanditsrelationtobehavior.)爿dv￡x/Med395，235-45(1995))。友好社会接触的通常观察到的结果是精神生理模式的诱导，包括镇静、放松、减少交感肾上腺活动和增加迷走紧张，其与导致普通心理活动、运动活动和分解代谢活动的害怕/焦虑相反。(Uvnas-Moberg,K.催产素相关抗压力效应-放松和生长反应。(Oxytocinlinkedantistresseffects-therelaxationandgrowthresponse,)爿Ca/Tjjaj/o/ScawdS";^/640，38-42(1997))。证据一致地表明中心催产素能系统作为介导这些相反效应的关键枢纽。己注意到肽催产素自身在CNS活性的模型中的效应。举例来说1.经皮肤下(s.c)投与的OT(l-4pg/kg)引起在户外焦虑模型中外周运动活动的减少，从而表现出类抗焦虑效应。(Uvnas-Moberg,K.,Ahlenius,S.,Hillegaart,V.&Alster,P.在雄性大鼠中高剂量的催产素引起镇静且低剂量引起类抗焦虑效应。(Highdosesofoxytocincausesedationandlowdosescauseananxiolytic-likeeffectinmalerats.)泡rm,/胁c/^m触av49,101-6(1994))。2.经腹膜内(i.p.)投与的OT(3mg/kg)产生类抗焦虑活性高架十字迷宫。(McCarthy,M.M.,McDonald,C.H.,Brooks,P.J.&Goldman,D.小鼠中的催产素的抗焦虑作用由雌激素增强。(Ananxiolyticactionofoxytocinisenhancedbyestrogeninthemouse.)尸—Zo/S由v60,1209-15(1996))。3.经脑室内(i.c.v.)投与的OT(10-100ng)引起进入开臂和在高架十字迷宫的开臂中花费的时间的增加，从而表明OT发挥中枢介导的类抗焦虑效应。(Windle,R.J.，Shanks,N.,Lightman，S.L.&Ingram,C.D.在大鼠中中枢催产素投与减少压力诱发的皮质鹏释方文禾口焦虑行为。(Centraloxytocinadministrationreducesstress-inducedcorticosteronereleaseandanxietybehaviorinrats.)￡Wocr/wo/ogy138，2829-34(1997))。4.OT在怀孕或哺乳大鼠而不是未配种大鼠的高架十字迷宫中的抗焦虑活性，从而表明雌激素在控制OT方面的作用。(Neumann,I.D.,Tomer,L.&Wigger,A.大脑催产素在未配种、怀孕和哺乳大鼠中神经内分泌压力反应和焦虑相关行为的差别抑制。(Brainoxytocin:differentialinhibitionofneuroendocrinestressresponsesandanxiety-relatedbehaviourinvirgin,pregnantandlactatingrats.)A^wosciewce95,567-75(2000))。5.在雌性OT基因剔除小鼠中观察到在高架十字迷宫中的焦虑行为增强。(Mantella,R,C,Vollmer，R.R.,Li，X.&Amico,J.A.雌性催产素缺乏小鼠显示焦虑相关行为增强。(Femaleoxytocin-deficientmicedisplayenhancedanxiety-relatedbehavior.)￡Vzt/om>o/ogy144，2291-6(2003))。6.已知OT抑制CRF释放，且引起下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的向下调控。(Neumann,I.D.,Wigger，A.,Tomer,L,Holsboer,F.&Landgraf，R.大脑催产素抑制雄性和雌性大鼠的下丘脑-垂体-肾上腺轴的基础和压力诱发活性在室旁核中的部分作用。(Brainoxytocininhibitsbasalandstress-inducedactivityofthehypothalamo-pituitary-adrenalaxisinmaleandfemalerats:partialactionwithintheparaventricularnucleus.)JA^wroem/ocr/"o/12，235-43(2000))。通常在人类抑郁患者中观察到HPA轴的高活性，其常常与促肾上腺皮质激素-释放因子(CRF)介导的ACTH释放的增加有关。7.在人类中，在通过OT含量增加介导的生理过程，哺乳期间观察到焦虑和焦虑相关病症发病的程度降低(Altemus,焦虑症中的神经肽、哺乳效应。(Neuropeptidesinanxietydisorders.Effectsoflactation.)^朋iVZ4ca""'771:697-707(1995))。8.用SSRI西酞普兰(citalopram)(20mg/kg)急性和慢性治疗成年雄性大鼠两者均导致催产素的血浆含量增加，从而表明催产素释放可为抗抑郁药的药理作用的重要方面。(Uvnas-Moberg,K"Bjokstrand，E.,Hillegaart,V.&Ahlenius,S.催产素作为SSRI诱发的抗抑有卩效应的可能介体。(OxytocinasapossiblemediatorofSSRI-inducedantidepressanteffects.)/^少c/zop/zarmaco/ogy142，95-101(1999))。OT的生物活性是通过具有四种受体的家族介导的，所述家族包括除特异性催产素受体OTR外所有已知加压素受体(Vla(VlR)、V2(V2R)、Vlb(V3R))。OTR是一种V型G蛋白偶合受体(GPCR)，其展现其与V3R的最高序列相似性。与这家族的序列相似性一致；在OTR上与AVP相比，对OT仅存在高IO倍的选择性。(Chini,B.等人两个芳族残基调控人类催产素受体对部分促效剂精氨酸加压素的反应。(Twoaromaticresiduesregulatetheresponseofthehumanoxytocinreceptortothepartialagonistargininevasopressin.)丄e"397，201-6(1996);Postina,R.,Kojro,E.&Fahrenholz，F.催产素受体的单独促效剂和肽拮抗剂结合位点由其转移到V2加压素受体中来定义。(SeparateagonistandpeptideantagonistbindingsitesoftheoxytocinreceptordefinedbytheirtransferintotheV2vasopressinreceptor.)J肠/C7^w271,31593-601(1996))。在整个CNS中观察到催产素受体(OTR)的表达在物种之间的分布模式方面有显著差异。(Tribollet,E.,Dubois-Dauphin,M.,Dreifuss,丄J.,Barberis,C.&Jard，S.中枢神经系统中的催产素受体。分布、发展和物种差异。(Oxytocinreceptorsinthecentralnervoussystem.Distribution,development,andspeciesdifferences.)iVy^cat/Sc/652，29-38(1992))。跨物种的常见特征OTR表达在边缘系统中是稳固表达。在啮齿类动物中，OT结合位点存在于终纹床核(BSNT)、中央杏仁核、下丘脑腹内侧核和腹侧下托中。OT结合的模式在人类中完全不同，但与在调节社会行为方面所提出的作用一致，与在向基底外侧杏仁核提供直接胆碱能输入的Meynert的外侧隔核和基底核中观察到的强结合一致。(Loup,F.,Tribollet，E.，Dubois-Dauphin,M.&Dreifuss，J.J.催产素和加压素在人类大脑中的高亲和性结合位点的定位。自动放射线照相研究。(Localizationofhigh-affinitybindingsitesforoxytocinandvasopressininthehumanbrain.Anautoradiographicstudy.)5ra/"Zm555，220-32(1991))。除将哺乳动物中的催产素信号转导与抗焦虑效应相关联的大量证据外，也存在至少一些将催产素信号转导与精神分裂症相关联的证据。举例来说，许多研究已表明在精神分裂症患者中发现催产素浓度的波动和用安定药治疗精神分裂症可进一步增加催产素浓度。(Beckmann,H.,Lang,R.E.，Gattaz,W.F.精神分裂症患者和正常对照组的脑脊髓液中的力口压素-催产素。(Vasopressin-oxytocinincerebrospinalfluidofschizophrenicpatientsandnormalcontrols.)尸"cAowewraem/ocr/"o/ogy10:187-191)。在前脉冲抑制(通过在强烈刺激前紧接着较小强度刺激来抑制惊吓反射)的大鼠模型中，已证明皮下投与催产素可剂量依赖性地恢复通过地佐环平(dizocilpine)(非竞争性NMDA拮抗剂)和苯丙胺(amphetamine)诱发的前脉冲抑制。对于精神分裂症患者已证明前脉冲抑制降低且假设催产素对这个参数的作用表现出精神抑制作用，因为所述前脉冲抑制活性与精神抑制药活性大大相关。(Feifel，D.,andReza,T.催产素调节拟精神病药诱发的感觉运动门控缺陷。(Oxytocinmodulatespsychotomimetic-induceddeficitsinsensorimotorgating.)尸s少c/2o;/2firrwacc)/ogyl41:93-98(1999))。用于治疗和预防焦虑和精神分裂症的新颖方法的发现极为重要，原因是这些病症中的每一个都代表着受严重关切的事物，而且目前未以满意方式获得治疗的人数较多。假定催产素与治疗焦虑和精神分裂症有关，则强烈需要发现用于治疗焦虑和精神分裂症的新颖方法，其中这些新颖方法将不利用催产素自身，而利用催产素受体的非肽促效剂。所述化合物可提供催产素受体的不同调节的机会，由此增加临床成功的可能性。此外，所述化合物可提供改良药物特性的补充优点，例如通过使自身在口服投药后可利用和/或增加中枢介导效应。本发明描述(本文首次)使用某些非肽催产素受体促效剂来治疗和预防焦虑和精神分裂症的方法。
发明内容本发明描述治疗精神分裂症和精神分裂症相关病症、焦虑和焦虑相关病症的方法，其包含向哺乳动物投与式1化合物或其医药学上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>本发明又描述治疗精神分裂症、精神分裂症相关病症、焦虑和焦虑相关病症的方法，其包含向哺乳动物投与式2化合物或其医药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>无具体实施例方式在一些实施例中，本发明描述一种治疗精神分裂症或精神分裂症相关病症、焦虑和焦虑相关病症的方法，其包含向哺乳动物投与式1化合物或其医药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中G'、R1、R2、R3、R4、X1、a和b如WO03/016316(第63-65页；权利要求l)中所定义，所述专利以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，对于式l化合物来说，G'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>.(I)其中A3为S;NH;N-d-3烷基；-CH:CH-或CH=N;八4为CH;A5为CH;A6为NH;A7为C;Ag为N-(CH2)d-R7;A9为N;A!o为CH且An为C;其中d为l、2或3;且117是选自氢；C,.3烷基；视情况经取代的苯基；OH;O-烷基；O-酰基；S-烷基；NH2;NH-烷基；N(烷基)2;NH-酰基；N(烷基)-酰基；C02H;(302-烷基；CONH2;CONH-烷基；CON(垸基)2;CN;和CFg。在一些实施例中，对于式l化合物来说，G'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在一些实施例中，对于式1化合物来说，R1、W和W各自独立地选自氢；垸基;Fl;或C1。在一些实施例中，对于式l化合物来说，W是选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在某些方面，对于式l化合物来说，R1-在一些实施例中，对于式l化合物来说，在一些实施例中，对于式l化合物来说;W和W中的两者为氢且另一者不为氢,R'和RS均为氢，且R"为甲基。R4为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在某些方面，式l化合物为4，-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-l-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4，10-二氢-3H-2,3，4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；4,-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2,6-二甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2,3，4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；4,-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸3-氯-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2,3,4，9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；4,-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2-氟-4-(3-甲基-4,10-二氢-3^2，3，4,9-四氮杂-苯并[。甘菊环-9-羰基)-节基酰胺；4,-(3-二甲基氨甲酰基-苄基)-哌嗪-l-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2,3,4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；和4,-(3-二甲基硫代氨甲酰基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-3^2,3，4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，将式1化合物与至少一种医药学上可接受的赋形剂一起投与。在一些实施例中，向人类投与式l化合物。在一些实施例中，本发明针对使用式2化合物和其医药学上可接受的盐治疗精神分裂症、治疗精神分裂症相关病症和治疗焦虑和焦虑相关病症；其中G1、R1、R2、R3、X1、R4、R5、Y和G2均如WO03/000692(第61-65页，权利要求l)中所述，所述参考文献以全文引用的方式并入本文中。在某些实施例中，对于式2化合物来说G2为(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中八3为S;NH;N-Cw烷基；-CH-CH-或CH=N;A4为CH;八5为CH;八6为NH;A7为C;As为N-(CH2)d-R7;Ag为N;八K)为CH且Au为C;其中d为l、2或3;且W是选自氢；d.3垸基；视情况经取代的苯基；OH;O-烷基；O-酰基；S-垸基；NH2;NH-烷基；N(烷基)2;NH-酰基；N(烷基)-酰基；C02H;<:02-烷基；CONH2;CONH-烷基；CON(烷基)2;CN;和CF3;R1、112和113各自独立地选自由氢；烷基；O-垸基；Fl;Cl;或Br组成的群组；X1为NH或0;W和R5各自独立地选自由氢；O-烷基；O-苄基；和F组成的群组；或R4和R5共同为=0;-0(CH2)aO-;或-S(CH2)aS陽；a为2或3;Y为O或S;且G'为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中h为1或2;1为1、2或3;且X2为N-烷基,在一些实施例中，对于式2化合物来说，02为在一些实施例中，对于式2化合物来说，R1、W和W中的两个为氢且另一个不为在一些实施例中，对于式2化合物来说，乂〖为^^。在一些实施例中，对于式2化合物来说，R"和RS各自独立地选自氢和O-垸基,在一些实施例中，对于式2化合物来说，G'为l-甲基-[l，4]二氮杂环庚垸。在某些实施例中，式2化合物为4-甲基-l-(AH2-甲基-4-(2，3,4,5-四氢-l,5-苯并二氮杂卓-4-酮-l-基-羰基)苄基氨甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-l,4-二氮杂卓；4-甲基-1-(^(2-甲基-4-(1-甲基-4,10-二氢吡唑并[5,4-6][1，5]-苯并二氮杂卓-5-基羰基)苄基氨甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-l,4-二氮杂卓；4,4-二甲基-l-(AK2-甲基-4-(l-甲基-4,10-二氢吡唑并[5,4-6][l，5]-苯并二氮杂卓-5-基羰基)苄基氨甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-l，4-二氮杂卓；4-甲基-l-(iV-(2-甲基-4-(5,6,7,8-四氢噻吩并[3，2-6]氮杂卓-4-基羰基)-苄基氨甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-l,4-二氮杂卓；4-甲基-l-(iV-(2-甲基-4-(5,6,7，8-四氢噻吩并[3,2-W氮杂卓-4-基羰基)-苄氧羰基)-L-脯氨酰基)全氢-l，4-二氮杂卓；(4T)-AT-(2-氯-4-(5,6,7，8-四氢噻吩并[3,2-1)]氮杂卓-4-基羰基)节基-氨甲酰基)-4-甲氧基丄-脯氨酸-^甲基-N-(2-吡啶甲基)酰胺；或l-((4^HV。-(2-氯-4-(5，6，7，8-四氢噻吩并[3，2-6]氮杂卓-4-基羰基)苄基-氨甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(l-吡咯烷基)哌啶；或其医药学上可接受的±卜加.°应了解可将本文所述的结构实施例组合在一起。因此，举例来说，对于式l所述的一实施例也可结合对于式1所述的其他可能可组合结构实施例应用。因此，本发明涵盖个别实施例以及实施例的组合两者。如本文所使用，术语"烷基"定义为具有1到6个碳的低碳烷基。烷基可为直链、支链或C3-C6环状。如本文所定义的垸基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、第二丁基、戊基、己基、环戊基和类似基团。如本文所定义的烷基也可经l-3个选自由Cw烷基(未经取代)、氟、氯、羟基或苯基组成的群组的取代基取代。如本文所定义，术语酰基指的是(0=0)-11基团，其中R为氢、如先前所定义的垸基、苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，其中所述苯基、萘基、吡啶基或噻吩基视情况经l-3个选自C,.3垸基、卤素、0-C,.3烷基或OH的基团取代。酰基的一些非限制性实例为甲酰基、乙酰基、苄酰基和类似基团。如本文所定义，术语"视情况经取代的苯基"指的是苯基，其中所述苯基可经1-3个选自由C,.3烷基、卤素、OH和OQ.3烷基组成的群组的取代基取代本发明涉及治疗哺乳动物、优选人类的精神分裂症和精神分裂症相关病症的方法，其包含投与式1或2化合物。本发明又描述治疗哺乳动物、优选人类的焦虑和焦虑相关病症的方法，所述方法包括投与式1或2化合物。本发明又描述治疗精神分裂症和精神分裂症相关病症的方法，其包含投与含有式1或2化合物的医药组合物，其中向哺乳动物(优选人类)投与所述组合物。本发明又描述治疗哺乳动物、优选人类的焦虑和焦虑相关病症的方法，其包含投与含有式1或2化合物的医药组合物，或本文所述的其结构实施例的任一者，或本文中的参考文献任一者中所述的其结构实施例的任一者。本发明又描述式1或2化合物于制造治疗精神分裂症或精神分裂症相关症状的药剂的用途。本发明又描述式1或2化合物于制造治疗焦虑和焦虑相关病症的药剂的用途。精神分裂症通常通过应用所述疾病许多通常所接受标准中的任一者来诊断。所述定义由(例如)世界卫生组织(WorldHealthOrganization)的国际疾病与相关健康问题统计分类(InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems)或美国精神病学协会(AmericanPsychiatricAssociation)的精神障碍诊断与统计手册(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,DSM)提供，所述两者均以全文引用的方式并入本文中。简单地说，精神分裂症是一种呈现出具有环境和遗传两种触发的疾病，且其通常通过其包括阳性症状(除典型正常行为外的行为)和阴性症状(放弃正常行为的行为)两种症状在内的表现症状或行为来定义。精神分裂症的阳性症状包括错觉、幻觉、混乱、极端和常常重复的言语模式和破坏或者不当行为。阴性症状通常由诸如社交退縮、缺乏情感、语调平淡和沟通减少的行为来代表。除与精神分裂症相关的症状外，罹患精神分裂症的人类常常分成更多普通行为类别，诸如紧张症型(不动、不响应、呆板)、混乱型精神分裂症(混乱的言语和行为，和平淡或不当的情感)或妄想型(遭受常常与误解的迫害恐吓有关的错觉)。出于本发明的目的，精神分裂症相关病症指的是尽管分类为精神分裂症可能不适当、但存在精神分裂症的至少一些症状的病症。举例来说，出于本发明的目的，暂时性精神病、精神分裂症样精神障碍、分裂情感性精神障碍和妄想症所有均认为是精神分裂症相关病症。焦虑通常可描述为不安状态或忧虑的一种状态。焦虑可展现出病因、持续时间、病因学、适合程度等的变化，且人们通常认为可能所有个体在一些时候或其他时候会罹患焦虑。更严重形式的焦虑常常会使罹患焦虑的个体麻痹，且急性或慢性未经治疗的焦虑常常会导致许多严重身体和心理紊乱。虽然认为焦虑可能是危险或威胁情形的适当反应，但是其也通常在夸大或未发现恐吓或感觉到的危险或恐吓时出现。焦虑相关病症包括恐慌症、恐旷症、恐惧症(包括社交恐惧症)、强迫症、急性压力症、创伤后压力症和广泛性焦虑症。如本文所使用，术语非肽能的意思是如此表征的化合物不含有两个或两个以上偶合在一起的氨基酸。因此，举例来说，非肽能化合物可能含有一或多个氨基酸残基，但不17含有经由连接一个氨基酸的C末端与另一个氨基酸的N末端的酰胺键偶合的两个氨基酸残基。如本文中所提及，氨基酸指的是天然存在的氨基酸。如本文和随附权利要求中所使用，除非本文另外清楚地指出，否则单数形式"一"和"所述"包括多个指示物。因此，举例来说，对"催产素受体促效剂"的提及包括多个所述催产素受体促效剂，且对"化合物"的提及是对一或多种化合物和所属领域的技术人员已知的其等效物的提及，诸如此类。此外，催产素促效剂指的是如本文所述且适用于本发明的方法的分子，其中所述分子能够与催产素受体组合或者调节催产素受体且引发细胞中的活动，所述活动具有与催产素自身将引发的活动相同的定性类型，其中所述活动的定性类型需要可表征仅一或多种可测量参数。反应类型仅需要定性地类似，而不必符合特定效能标准。因此，本发明的促效剂可在一或多种细胞或组织中在一或多种参数方面与催产素类似，而不必在所有细胞或组织中在所有参数方面类似。说明书中的缩写词对应于如下测量、技术、特性或化合物的单位"min"的意思是分钟，"h"的意思是小时，"uL"的意思是微升，"mL"的意思是毫升，"mM"的意思是微摩尔浓度，"M"的意思是摩尔浓度，"mmole"的意思是毫摩尔，"cm"的意思是厘米，"SEM"的意思是平均标准误差且"IU"的意思是国际单位。在本公开案的内容中，应利用许多术语。如本文所使用，术语"治疗"包括预防性、治愈性或减轻性治疗。如本文所使用，术语"有效量"指的是在一定剂量下且历时必需时间段有效达成关于治疗精神分裂症、精神分裂症相关病症、焦虑和焦虑相关病症的所需结果的量。应了解有效量的本发明的组分将因患者而不同，不仅随所选特定化合物、组分或组合物、投药途径和组分(单独或与一或多种组合药物组合)引起个体所需反应的能力而变化，而且也随诸如待缓和的疾病状况或病状严重性、激素含量、年龄、性别、个体体重、患者所处状态和所治疗的病理病状的严重性、同时存在的药物或特定患者随后所遵循的特殊饮食和所属领域的技术人员将认可的其他因素的因素而变化，适当剂量最终由主治医生决定。可调整给药方案以提供改良治疗反应。有效量也是一种由治疗有益效应超过组分的任何有毒或有害效应的量。优选地，在使得降低症状的数目和/或严重性的剂量和时间下投与本发明的化合物。举例来说，对于患者来说，可以约0.1毫克/天到约1000毫克/天、或约1毫克/天到约500毫克/天、或约10毫克/天到500毫克/天的剂量来投与式1或2化合物，历时足以降低和/或实质上消除精神分裂症或焦虑相关症状的数目和/或严重性的时间。术语"组分"、"化合物的组合物"、"化合物"、"药物"或"药理学活性剂"或"活性剂"或"药剂"可在本文中互换地用于提及化合物或物质组合物，当向个体(人类或动物)投与时其通过局部和/或全身作用来诱发所需药理学和/或生理学效应。术语"调节"指的是增强或抑制生物活动或过程(例如受体结合或信号转导活动)的功能特性的能力。所述增强或抑制可视诸如信号转导路径的活化的特定事件的出现而定，和/或可仅在特定细胞类型中表现。如本文所使用，"投与"的意思是直接投与本发明的化合物或组合物，或投与将在体内形成等效量的活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。术语"个体"或"患者"指的是可用本发明的组合物和/或方法治疗的动物，包括人类。术语"个体"旨在指雄性和雌性两者，除非具体指出一种性别。因此，术语"患者"包含可得益于精神分裂症、精神分裂症相关病症、焦虑和焦虑相关病症的治疗的任何哺乳动物。当所治疗的患者是生育年龄的女性时，应记住催产素受体促效剂活性与孕妇的引产相关，且因此，当治疗这个群体时应记住这个可能效应。一些本发明的化合物可含有手性中心且所述化合物可以立体异构体(即对映异构体)的形式存在。本发明包括所有所述立体异构体和其包括外消旋混合物的任何混合物。立体异构体的外消旋混合物以及实质上纯立体异构体均在本发明的范围内。如本文所使用，术语"实质上纯"指的是相对于其他可能立体异构体，存在至少约90摩尔％、更优选至少约95摩尔％且最优选至少约98摩尔％的所需立体异构体。优选对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成且结晶，或通过本文所述的方法制备。参见例如，Jacques,等人，对映异构体、外消旋物和拆分(五"a""cw^ns,iflcema^yam/iMo/"n'o"s)(WileyInterscience,NewYork,1981);Wilen，S.H.,等人，四面体(r咖/^腦)，33:2725(1977);Eliel,E丄.碳化合物的立体化学(5^reoc/zem.Wo;o/C"Ao"Com;ow"A).(McGraw-Hill,NY,1962);Wilen,S.H.拆分剂和光学拆分的表格(Ta6/"。/ie;yo/W"g爿ge""am/Op"ca/7e油"謹),第268页(E丄.Eliel，编，圣母大学出版社(UniversityofNotreDamePress)，NotreDame,IN1972)。本发明包括式1或2化合物的前药。如本文所使用，"前药"的意思是在活体内通过代谢方式(例如通过水解)可转化为式1或2化合物的化合物。前药的各种形式在此项技术中已知，例如下列文献中所论述Bundgaard,(编)，药物设计("w/g"o/ZVoAwgs),爱思唯尔(Elsevier)(1985);Widder，等人(编),酶学方法(M"/w心/"￡"z_ywo/ogy)，第4期，学术出版社(AcademicPress)(1985);Krogsgaard-Larsen，等人，(编)."前药的设计和应用(DesignandApplicationofProdrugs),"药物设计和发展教科书(7fexAooA;o/Z>wga"t/Deve/o;we"。，第5章，113-191(1991)，Bundgaard，等人，药物传递评论期刊(Jow"a/o/i>wg"e//ver7eWevw),1992，8:1-38，Bundgaard,医药科学期刊(/o/尸/za簡cew"'ca/S"'匿")，1988,77:285以及下列等等；和Higuchi与Stella(编)作为新颖药物传递系统的前药(PraAw^cwiVow/Z>wgS少Wems),美国化学学会(AmericanChemicalSociety)(1975)。此外，式1或2化合物可以未溶剂化形式以及以经医药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇和类似物)溶剂化的形式存在。一般来说，出于本发明的目的，认为溶剂化形式等于未溶剂化形式。本发明的化合物可以所属领域的技术人员所熟知的许多方式来制备。举例来说，本发明的化合物可通过WO03/000692和WO03/016316中所公开的方法来制备，所述两者均以全文引用的方式并入本文中。在其他实施例中，本发明针对医药组合物，其包含a.至少式l或2化合物，或其医药学上可接受的盐；和b.至少一种医药学上可接受的载剂或赋形剂。通常，式1或2化合物或其医药学上可接受的盐将以医药组合物的总重量计以约0.1重量％到约90重量％的含量存在。在一些实施例中，式1或2化合物或其医药学上可接受的盐将以医药组合物的总重量计以至少约1重量％的含量存在。在某些实施例中，式1或2化合物或其医药学上可接受的盐将以医药组合物的总重量计以至少约5重量％的含量存在。在其他实施例中，式l或2化合物或其医药学上可接受的盐将以医药组合物的总重量计以至少约10重量％的含量存在。在其他实施例中，式1或2化合物或其医药学上可接受的盐将以医药组合物的总重量计以至少约25重量％的含量存在。所述组合物根据可接受的医药程序来制备，诸如雷氏药学大全(iem/"^0^/7a77nacew"ca/5Wewces),第17版，编辑AlfonosoR.Gennaro,MackPublishingCompany,Easton,PA(1985)中所述。医药学上可接受的载剂是与调配物中的其他成分相容且生物学可接受的那些载剂。本发明的化合物可经口或非经肠，以纯形式或与常规医药载剂组合投与。适用的固体载剂可包括一或多种也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或锭剂崩解剂或封装物质的物质。在散剂中，载剂为与细粉状活性成分混杂的细粉状固体。在锭剂中，将活性成分与具有必需压縮特性的载剂以合适的比例混合且压实为所需的形状和尺寸。散剂和锭剂优选含有高达99%的活性成分。合适的固体载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本发明的活性成分溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂中，诸如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其他合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、稠化剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于口服和非经肠投药的液体载剂的合适实例包括水(尤其含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例如二醇)和其衍生物、和油(例如分馏椰子油和花生油)。对于非经肠投药来说，载剂也可是油性酯，诸如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。对于非经肠投药来说，在无菌液体形式组合物中使用无菌液体载剂。为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注射来投与。无菌溶液也可经静脉内投与。口服投药可为液体或固体组合物形式。在一些实施例中，医药组合物为单位剂型，例如锭剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒或栓剂。在所述形式中，将组合物再分成含有适当量的活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为封装组合物，例如封装散剂、小瓶、安瓿、预装填注射器或含有液体的药囊。单位剂型可为(例如)胶囊或锭剂自身，或其可为适当数目的封装形式的任何所述组合物。在本发明的另一实施例中，可将适用于本发明的化合物与一或多种其他医药活性剂一起向哺乳动物投与，所述医药活性剂诸如用于治疗存在于所述哺乳动物中的任何其他医学病状的那些药剂。所述医药活性剂的实例包括镇静剂、精神抑制药、抗抑郁剂和类似药剂。可以治疗有效量与一或多种本发明的化合物同时(诸如分别同时，或以医药组合物形式同时)和/或依次投与一或多种其他医药活性剂。投药途径可为任何途径，其将式1或2的活性化合物有效输送到适当或所需作用位点，诸如口服、鼻、肺、经皮(诸如被动或离子导入传递)或非经肠，例如直肠、储槽式、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或软膏。此外，与其他活性成分一起投与式I化合物可为并行或同时的。实例作为类抗焦虑药剂的催产素受体促效剂方法和物质动激，将重18-24g的雄性Swiss-Webster小鼠以15只一组圈养在保险丝笼中，使其随意食用食物和水，且维持12小时明暗周期。所有行为测试在明周期中执行。所有研究均预先由实验动物管理及使用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批准，且根据国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)所采用和颁布的实验动物护理禾口使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)来执行。激试众合激.'将催产素(AmericanPeptideCompany,Sunnyvale,CA)溶解于生理盐水媒剂中。制备催产素促效剂4,-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2，3，4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺(以下称为"cpdA")和催产素拮抗剂10-[(2-甲基-2'-三氟甲基-[l,l'-二苯基]-4-基)羰基]-10,ll-二氢-5H-吡咯并[2，l-c][l，4]苯并二氮杂卓-3-甲酸-双-(2-羟基-乙基)-酰胺(以下称为"cpdB")(专利W/O02/083680)且将其溶解于1%吐温-80(Tween-80)/1%DMSO/生理盐水媒剂中。通过将4,-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺(4.2g)溶解于EtOH(lOOmL)中来制备4，-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-l-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2,3,4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺盐酸盐且用冰浴使溶液冷却。将盐酸以吹泡方式通入溶液中历时10min。添加乙醚且通过过滤收集所得白色沉淀物以产生2.4g标题化合物。MS(ES)w/z[M-H]580.3/CF注浙，用氟烷轻轻地使小鼠麻醉。通过目测定位将催产素投与左心室或右心室中。使用具有3mm针的26规格汉弥尔顿(Hamilton)注射器进行注射且通过定位从左眼到右耳对角划出的虚线的中点来目测注射部位。以2Pl总体积注射测试化合物。^乎徙,试^^r义，四平板设备由铺有四个相同矩形金属平板(8X11cm)的树脂玻璃腔室(Plexiglaschamber)(18X25X16cm)组成，所述金属平板通过4mm的间隙互相分离且连接至可传递电击(0.8mA,0.5sec)的计算机化装置(Aron等人检测少量镇定齐1」的快速技术的评估(Evaluationofarapidtechniquefordetectingminortranquilizers)，A^wrap/mrwaco/ogy10:459-69(1971))。在这个测试中，将小鼠置于所述腔室中且在短暂(18秒)适应时期后，通过每当动物从一个平板移动到另一个平板时越过任一边界(间隙)时传递适度足底电击(称为"惩罚越过")来抑制动物探究新环境的固有动机。在任何惩罚越过后，有小鼠可越过电平板而不会遭到另一电击的3秒钟暂停时间。对给药情况不了解的实验者施以电击，且计算机记录动物在1分钟测试时期期间进行的惩罚越过的总数。临床有效类的抗焦虑化合物(诸如苯并二氮杂卓、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)或5-HT,A拮抗剂)在这个范例中使惩罚越过增加，其表现出抗焦虑活性(Aron等人检测少量镇定剂的快速技术的评估神经药理学(A^wo;/zwwflfco/ogv)10:459-69(1971);Bourin等人在三种小鼠行为模型中单次和重复投与四种苯并二氮杂卓后的行为效应的比较(Comparisonofbehavioraleffectsaftersingleandrepeatedadministrationsoffourbenzodiazepinesinthreemicebehavioralmodels.)JPs;;c/n'afo;Wewosc!'17:72-7(1992);Hascoet等人在四平板测试中急性投与抗抑有卩药后小鼠的抗焦虑效应(Anxiolytic-likeeffectsofantidepressantsafteracuteadministrationinafour-platetestinmice.)尸/zfl^waco/5/oc力ewBe/z"v65:339-44(2000))。在所有实验中，测试程序由单次注射或两次注射、接着30分钟后的测试阶段组成。统^分析,执行单因子变异数分析(one-wayanalysisofvariance,ANOVA)以测定测试化合物治疗的效应，接着执行最小显著差异测试以作析因分析。所有图均以平均值土SEM来展示。结果催产素在小鼠FPT中产生类抗焦虑效应小鼠FPT是用于检测测试化合物的抗焦虑活性的常用临床前模型。催产素的中枢投与(1-10mg，icv)产生惩罚越过的剂量依赖性增加(F(336)=8.99，pO.0001;图1)。析因分析揭露在两个最高剂量下惩罚越过的显著增加(对于3"g和10ug来说分别比媒剂增加30%和51%;pO.05)。这个数据表示中枢投与的催产素的类抗焦虑效应。催产素促效剂在小鼠FPT中产生类抗焦虑效应cpdA的外周投与(3-100mg/kg，ip)产生对惩罚越过的显著总体效应(F(4，45)=4.11，p<0.01;图2)。析因分析揭露在10mg/kg和30mg/kg组下惩罚越过的显著增加(对于10mg/kg和30mg/kg来说分别比媒剂增加32%和25%;p<0.05)。这个数据表示外周投与的cpdA的类抗焦虑效应。通过大脑渗透性催产素受体拮抗剂阻断cpdA的类抗焦虑效应为确定cpdA的类抗焦虑效应是否通过催产素受体(OTR)介导，将cpdB，大脑渗透性OTR拮抗剂与cpdA组合投与。cpdA(10mg/kg，ip)与媒剂相比增加惩罚越过(p<0.05,图3)。cpdB的共投与(10-30mg/kg，ip)以剂量依赖性方式阻断cpdA的类抗焦虑效应(对于10mg/kg和30mg/kg分别逆转63%和100%)，其在30mg/kg剂量下达到显著性(p<0.05)。cpdB在单独投与时对惩罚越过无效应。这个数据表示OTR拮抗剂cpdB在四平板模型中阻断cpdA的类抗焦虑效应。<image>imageseeoriginaldocumentpage24</image>图l.催产素在四平板模型中的类抗焦虑效应。催产素的中枢投与(1-10ng，icv，测试前30分钟)产生惩罚越过的剂量依赖性增加，从而表明类抗焦虑效应J与媒剂(Veh)组相比，p<0.05，每组n=10。图2.非肽催产素受体促效剂cpdA在小鼠四平板模型中的类抗焦虑效应。cpdA的外周投与(3-100mg/kg，ip，测试前30分钟)增加惩罚越过的数目，从而表明类抗焦虑效应。*与媒剂(Veh)组相比，p<0.05，每组n-10。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>图3.非肽催产素受体促效剂CpdB剂量依赖性地阻断CpdA在小鼠四平板模型中的类抗焦虑效应。CpdA(10mg/kg，ip，测试前30分钟)增加惩罚越过，其由共投与的CpdB(10-30mg/kg，ip，测试前30分钟)阻断。*与媒剂(Veh)相比，p<0.05;"与cpdA相比，p<0.05，每组11=10。作为抗精神病药的催产素受体促效剂方法和物质声音惊吓反射的前脉冲抑制(PPI)是可在许多物种中测量的感觉运动门控的操作性测量。已在患有精神分裂症的患者中报导PPI缺陷，导致其用作所述疾病的临床前模型。在大鼠中，在投与某些拟精神病药(例如MK801;苯丙胺)后，以与在精神分裂症中所见相近的方式减少PPI。在我们的研究中，我们利用MK801，一种非竞争性NMDA拮抗剂和d-苯丙胺，一种非选择性多巴胺促效剂。MK801(0.1mg/kgsc，测试前10min)和d-苯丙胺(4mg/kgsc，测试前10min)在三个前脉冲强度(5dB、10dB和15dB)下产生显著破坏。动激，将重200-250g的雄性Sprague-Dawley源大鼠(SD)分组圈养于标准草垫笼中，使其随意食用食物和水，且维持12小时明暗周期。所有行为测试在明周期中执行。所有研究均预先由实验动物管理及使用委员会(InstitutionalAnimalCareandUseCommittee)批准，且根据国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)所采用和颁布的实验动物护理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryAnimals)来执行。漱试化合激..将催产素促效剂cpdA溶解于1%吐温-80/1%DMSO/生理盐水媒剂中。将MK801(Sigma,St.LouisMO)溶解于2%吐温-80/生理盐水。将d-苯丙胺(Sigma,St.LouisMO)溶解于生理盐水中。每一测试室(SR-LABsystem,SanDiegoInstruments)由安装于框架上且通过四个金属插脚固定在基底单元的适当位置的树脂玻璃圆筒(直径为8.8cm)组成。通过连接于所述框架下方的压电加速计检测到大鼠在圆筒中移动。安装在圆筒上方24cm处的扩音器提供背景白噪声、噪音猝发和声音前脉冲。将整个设备放在通风箱(39X38X56cm)中。通过SR-LAB软件和界面系统控制声音脉冲和前脉冲刺激的提供，所述系统也数字化、纠正和记录来自加速计的反应。通过求从脉冲刺激攻击开始获取的100次1ms读数的平均值来确定平均惊吓振幅。出于校正目的，用Quest声级计，量表"A"测量声级，将扩音器置于树脂玻璃圆筒内。当将大鼠置于惊吓室中5min适应期时，开始测试阶段，其中白噪声背景为64dB(A)。适应期后，使大鼠经受四种类型的刺激。惊吓引起的刺激为在120dB(A)的声压级下20ms宽带猝发。利用三个不同强度的听觉前脉冲刺激。这些剌激由在惊吓脉冲之前100ms(攻击到攻击)提供的69dB、74dB或79dB(A)的20ms宽带猝发组成。相对于恒定64dB(A)的白噪声背景提供这四种试验类型。测试阶段由初始脉冲刺激，接着以伪随机顺序提供的四种刺激类型的15种顺序组成，总共61次试验。试验之间的间隔平均为15s。翁菜游伊/片惊吓振幅定义为脉冲单独试验的平均值。为评估药物治疗对惊吓反应的效应，使用重复测量单因子ANOVA(单因子随机化分块设计)，接着最小显著差异(LSD)析因测试(比较媒剂/破坏剂对照组)分析来自脉冲单独试验的数据。前脉冲抑制定义为ioo-[(前脉冲试验的惊吓振幅/脉冲单独试验的惊吓振幅)x100]。尽管产生在三个不同前脉冲强26度下门控的数据，但计算所有前脉冲强度下的平均门控计分且通过重复测量单因子ANOVA(单因子随机化分块设计)分析这个计分。在这之后为LSD析因。惊吓振幅和PPI两者的变化显著性的标准设置为P<0.05。结果我们观察到催产素(.04-lmg/kg，s.c.)以剂量依赖性方式逆转大鼠的MK801诱发的PPI缺陷(未展示数据)。这个观察结果与公开的观察结果一致(Feifel&Reza，催产素调节拟神经病药诱发的感觉运动门控缺陷(Oxytocinmodulatespsychotomimetic-induceddeficitsinsensomotorgating)，精神药理学(尸"c/wp/zflnnaco/og力141(l):93-8(1999))。己暗示催产素在调节PPI的多巴胺能和谷氨酸调控中起重要作用且因此催产素可充当新颖内源性精神抑制药剂。我们观察到MK801,非竞争性NMDA拮抗剂(0.1mg/kgs.c，测试前10min)在三个前脉冲强度下引起PPI的显著破坏(TreatmentXPPI相互作用，p<0.05，图4B)而对单独惊吓无效应(p>0.05，图4B)。CpdA(3-30mg/kg，i.p.)，OTR的非肽促效剂在10dB和15dB级在最高测试剂量(30mg/kg)下逆转MK801诱发的PPI缺陷(图4A)。d-苯丙胺，非选择性多巴胺促效剂(4mg/kgs.c，测试前10min)在三个前脉冲强度下引起显著破环(TreatmentXPPI相互作用，p<0.05，图5B)。CpdA(盐酸盐)(10mg/kg，i.p.)，OTR的非肽促效剂在5dB和lOdB下逆转d-苯丙胺诱发的破环；30mg/kg、i.p.的CpdA(盐酸盐)在10dB下逆转d-苯丙胺诱发的破环(图5A)。总体来说，这个证据表明OTR促效剂作为抗精神病药的临床效用。<image>imageseeoriginaldocumentpage28</image>*MK801在所有三个前脉冲强度下引起显著破坏30mg/kg在1OdB和15dB下逆转MK801诱发的破坏图4.cpdA对大鼠的MK801破坏的PPI和惊吓反应的效应。MK801(0.1mg/kg，sc.，处理前10min)在所有三个测试前脉冲强度下引起显著破坏。CpdA(3、10、30mg/kgi.p.，测试前30min)在10dB和15dB下逆转MK801诱发的缺陷。900800700惊600^500'丄3002001005dB10dB15dB强度百分数(高于背景噪声的dB)薩8CUOOOOOOO87654321前脉冲抑制百分数□Veh/Veh讓Veh/Ampha3/Amph囬10/AmphB30/AmphB*d-苯丙胺在所有三个前脉冲强度下引起显著破坏#10mg/kg在5dB下逆转苯丙胺诱发的破坏且30mg/kg在10dB和]5dB下逆转苯丙胺诱发的破坏图5.cpdA(盐酸盐)对大鼠的d-苯丙胺诱发破坏的PPI和惊吓反应的效应。d-苯丙胺(4mg/kg，sc.,处理前10min)在所有三个测试前脉冲强度下引起显著破坏。CpdA(盐酸盐)(10mg/kgip，测试前30min)在5dB和10dB下逆转d-苯丙胺诱发的缺陷。CpdA(盐酸盐)(30mg/kgip，测试前30min)在10dB下逆转d-苯丙胺诱发的破坏。当本文对于诸如分子量的物理特性或诸如化学式的化学特性使用范围时，旨在包括本文中的范围特异性实施例的所有组合和亚组合。<image>imageseeoriginaldocumentpage29</image>本文件中所引用或描述的每一专利、专利申请案和公开案的公开内容均以全文引用的方式并入本文中。所属领域的技术人员应了解，可对本发明的优选实施例作许多变化和修改和可在不脱离本发明的精神情况下作所述变化和修改。因此，希望附加权利要求覆盖属于本发明的真实精神和范围内的所有所述等效变化。权利要求1.一种治疗精神分裂症或精神分裂症相关病症、焦虑或焦虑相关病症的方法，其包含向哺乳动物投与式1化合物或其医药学上可接受的盐id="icf0001"file="S200680039564XC00011.gif"wi="91"he="49"top="65"left="42"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中G1为id="icf0002"file="S200680039564XC00012.gif"wi="64"he="41"top="152"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A3为S；NH；N-C1-3烷基；-CH＝CH-或CH＝N；A4为CH；A5为CH；A6为NH；A7为C；A8为N-(CH2)d-R7；A9为N；A10为CH且A11为C；其中d为1、2或3；且R7是选自氢；C1-3烷基；视情况经取代的苯基；OH；O-烷基；O-酰基；S-烷基；NH2；NH-烷基；N(烷基)2；NH-酰基；N(烷基)-酰基；CO2H；CO2-烷基；CONH2；CONH-烷基；CON(烷基)2；CN；和CF3；R1、R2和R3各自独立地选自氢；烷基；Fl或Cl；a为1或2；b为1、2或3；X1为O或NH；且R4是选自id="icf0003"file="S200680039564XC00021.gif"wi="165"he="40"top="47"left="36"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.根据权利要求l所述的方法，其中G'为3.根据权利要求1所述的方法，其中W为甲基。4.根据权利要求1所述的方法，其中W为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.根据权利要求1所述的方法，其中X'为NH。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式l化合物为a)4，-(3，5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2,3,4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；1)4,-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2，6-二甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-311-2,3,4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-节基酰胺；c)4,-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸3-氯-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2，3,4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；d)4,-(3,5-二羟基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2-氟-4-(3-甲基-4,10-二氢-3H-2,3，4,9-四氮杂-苯并[f]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；e)4,-(3-二甲基氨甲酰基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-311-2，3，4，9-四氮杂-苯并[1]甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；和f)4，-(3-二甲基硫代氨甲酰基-苄基)-哌嗪-1-甲酸2-甲基-4-(3-甲基-4,10-二氢-3^2，3，4,9-四氮杂-苯并[。甘菊环-9-羰基)-苄基酰胺；或其医药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的方法，其中将所述式1化合物与至少一种医药学上可接受的赋形剂一起投与。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。9.一种治疗精神分裂症或精神分裂症相关病症、焦虑或焦虑相关病症的方法，其包含向哺乳动物投与式2化合物或其医药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)其中A3为S;NH;N-Ci.3烷基；-CH-CH-或CH=N;A4为CH;As为CH;A6为NH;A7为C;八8为N-(CH2)d-R7;Ag为N;A!o为CH且Ah为C;其中d为1、2或3;且R7是选自氢；C,.3烷基；视情况经取代的苯基；OH;O-垸基；0-酰基；S-烷基；NH2;NH-烷基；N(烷基)2;NH-酰基；N(烷基)-酰基；C02H;C02-烷基；CONH2;CONH-烷基；CON(烷基)2;CN;和CF3;R,、R2和R3各自独立地选自由氢；垸基；O-垸基；Fl;Cl;或Bf组成的群组；X,为NH或O;R4和Rs各自独立地选自由氢；O-烷基；O-苄基；和F组成的群组；或R4和115共同为=0;-0(CH2)aO-;或-S(CH2)aS-;a为2或3;Y为O或S;且G,为(c》)h(CH2)j(111)其中h为l或2;l为1、2或3;且X2为N-烷基。10.根据权利要求9所述的方法，其中G2为<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>10.<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>11.根据权利要求9所述的方法，其中R1、尺2和113中的两个为氢且另一个不为氢。12.根据权利要求9所述的方法，其中X,为NH。13.根据权利要求9所述的方法，其中R4和R5各自独立地选自氢和O-烷基。14.根据权利要求9所述的方法，其中G,为l-甲基-[l，4]二氮杂环庚垸。15.根据权利要求8的方法，其中所述式2化合物为a)4-甲基-l-(AK2-甲基-4-(2,3,4,5-四氢-l,5-苯并二氮杂卓-4-酮-l-基-羰基)苄基氨甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-l,4-二氮杂卓；b)4-甲基-1-(1(2-甲基-4-(1-甲基-4,10-二氢吡唑并[5,4-6][1，5]-苯并二氮杂卓-5-基羰基)苄基氨甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-l,4-二氮杂卓；c)4,4-二甲基-l-(A42-甲基-4-(l-甲基-4，10-二氢吡唑并[5,4-6][l,5]-苯并二氮杂卓-5-基羰基)苄基氨甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-l,4-二氮杂卓；d)4-甲基-l-(AK2-甲基-4-(5，6，7,8-四氢噻吩并[3,2-6]氮杂卓-4-基羰基)-苄基氨甲酰基)-L-硫代脯氨酰基)全氢-l,4-二氮杂卓；e)4-甲基-l-(AK2-甲基-4-(5,6,7,8-四氢噻吩并[3,2-6]氮杂卓-4-基羰基)-苄氧羰基)-L-脯氨酰基)全氢-l,4-二氮杂卓；f)(4T)-,-(2-氯-4-(5,6,7,8-四氢噻吩并[3,2-6]氮杂卓-4-基羰基)苄基-氨甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酸-TV-甲基-iV-(2-吡啶甲基)酰胺；或g)l-((4"-Nn-(2-氯-4-(5,6,7，8-四氢噻吩并[3，2-b]氮杂卓-4-基羰基)苄基-氨甲酰基)-4-甲氧基-L-脯氨酰基)-4-(l-吡咯烷基)哌啶；或其医药学上可接受的盐。16.根据权利要求9所述的方法，其中将所述式2化合物与至少一种医药学上可接受的赋形剂一起投与。17.根据权利要求9所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。全文摘要本发明描述用于治疗和预防焦虑、焦虑相关病症、精神分裂症和精神分裂症相关病症的方法，其中所述方法包含投与式1的催产素受体促效剂，或其医药学上可接受的盐1，其中G1为式1的(I)，或其医药学上可接受的盐2，其中G2为(II)。文档编号A61K31/5517GK101296929SQ200680039564公开日2008年10月29日申请日期2006年10月17日优先权日2005年10月24日发明者林恩·雷斯尼克,沙龙·约伊·罗森茨魏希-利普森,罗伯特·H·林,齐亚·拉赫曼申请人:惠氏公司