专利名称：：局部剂型的制作方法局部剂型本发明涉及用于局部药物递送的剂型，以及它们的使用和制造方法。治疗化合物对皮肤局部地，或穿过皮肤后进入体循环的给药提供许多超越口服或肠胃外药物递送的潜在优势。这些包括肝第一遍新陈代谢的避免，改良的患者依从性和接近吸收膜即皮肤的容易性。另外，在通过直接向病理部位施用进行局部递送(即，递送到皮肤表层)的情形中，可以最小化与全身毒性有关的副作用。然而，进入和穿过皮肤的有效药物递送是有价值的。分子可以通过被动扩散进入或穿过皮肤。被动扩散可以由Fick第一定律热力学描述为其中，(力描述恒稳态通量/单位面积，(K)是皮肤和剂型间的药物分配，以及(D)经过扩散途径长度(h)的扩散系数。由于通常施用剂量中的渗透浓度(capp)比受体相中的浓度(cree)高得多，可以将该等式简化为其中，kp是渗透系数，且等于J^D//7(Hadgraft,2004)。按照Fick定律，影响跨越皮肤通量最重要的因素是皮肤内药物的浓度梯度，渗透的分配系数和扩散系数(Thomas和Finnin,2004;Hadgraft,2004)。另外，分子的跨膜通量(J)应该随着浓度线性增加，直至Capp到达溶解度极限，即在饱和点(即，热力学活度(TA)为1)。假设药物和递送载体间不存在相互作用，则这意味着，不考虑1)药物饱和剂型中载体的属性，和2)在TA4时施用于膜的药物饱和剂型的量，药物的通量/释放应该维持相同。因此，依照Fick定律，当将饱和药物剂型施用于皮肤时，药物将处于其最高的热力学活度。在一些情况下，当形成过饱和体系时，TA可以超过1。然而，该剂型固有地是不稳定的，且由此不适合于体内应用。人皮肤包括三层组织层1)复层无血管细胞表皮；2)下面的结缔组织真皮；和3)真皮下的皮下脂肪。角质层，即皮肤最外面的非活性层的生理机能起到身体保护屏障的作用。角质层细胞间脂质包括神经酰胺，胆固醇，胆固醇酯，和游离脂肪酸，其组织状态和独特的化学组成形成了高度不透水性。正是这些脂质薄层.为对水和其它渗透物的表皮渗透屏障做出了极大贡献(Ting等,2004)。为了渗透皮肤的药物治疗量，必须克服角质层的屏障特性。角质层表现出选择的渗透性，并仅容许具有低于400道尔顿分子量相对亲脂性的化合物通过。然而，当药物非常亲脂时，它可以穿过角质层，但是当它进入到更加水性的表皮下部区域时，在该区域中其溶解差，扩散迅速减慢。因此，当非常疏水的渗透物扩散继续进入皮肤的较深层时，扩散减慢，并且浓度梯度(从角质层下至活组织)下降。于是，然后以该方式扩散的种类的决速步成为屏障清除而非屏障穿透。除了它们不能穿透进入表皮深层外，水可溶性差的分子还以难以配制而著称，因为它们经常表现出在多种局部载体中的低可溶性。必须将足够浓度的局部施用治疗剂装入到载体中，以确保剂型和皮肤间充足的浓度梯度，从而获得充足的药物释放进入到皮肤中。可以增溶高浓度疏水性活性物质的局部剂型，如软膏剂，是"厚重"且"油腻"的，因此它们在美容上是不能接受的。然而，疏水性化合物在美容上更易接受的局部载体，如乳膏剂和凝胶中的低溶解度通常排除它们的应用。可以将克服角质层屏障特性的方法分为化学的，如使用封存、渗透增强剂和过饱和体系，和物理的，如离子电渗疗法，皮肤电穿孔，超声波和粉末注射法。对于小组织分子，与物理方法相比，在其低成本、无刺激和简便的方面，活性增强法具有许多优势。与其作用方式无关，渗透增强剂通常改变皮肤的屏障特性。无论结构改变是否可逆，激发有效响应所需的渗透增强剂浓度通常引起皮肤刺激，不希望的副作用，和/或药物的不稳定性。因此，虽然许多渗透增强剂无疑是有效的，但是它们常常难以配制且不能实际应用。角质层在干燥时仅为约10pm厚，但是它在水存在下显著膨胀。角质层的水化作用通过分散脂质的填充而软化皮肤，这使其更容易被脂质样渗透剂穿透。封存是通用的且简单的水化皮肤方法，且一般通过施用贴剂或非常疏水的载体来防止透过表皮的水损失来完成。然而，如前所讨论，疏水性载体在美容上不能接受的，并且由于溶解度问题，大多数贴剂仅递送总剂量的约10%，随后90%的药物保留在被丢弃的贴剂中。按照Fick第一定律，药物(假设与载体无相互作用)的通量与它在剂型中的热力学活度成正比，这与饱和度有关。如果将局部载体用药物过饱和，即利用pH，温度或剂型载体中的附送赋形剂和/或变体增加可以溶于载体的药物最大浓度，则作为热力学活度增加的直接结果，通量增加(Moser等，2001a)。然而，虽然过饱和体系在热力学上是更活性的，但是它们典型地是热力学不稳定的且随着时间常常发生药物的结晶，这在药物产品中是不能接受的。克服过饱和体系中热力学不稳定性的一个方法是在即将局部施用前或期间，从不完全饱和溶液产生过饱和作用。这可以通过从皮肤吸水，挥发溶剂的挥发，或利用的混合助溶剂体系来实现，其中载体的改变是在施用配方前产生的(Moseretah，2001b)。利用挥发溶剂产生过饱和体系是非常有效的增加热力学活度的方法。然而，该挥发溶剂必须在理论上是无毒的，不可燃的，对于广泛范围中的药物具有优秀的溶解度特性，并且是惰性的。另外，最终的过饱和体系应该含有抗成核剂，从而减慢结晶过程以保持最佳热力学活度。己经显示出添加聚合物/增塑剂可以用于减慢重结晶的过程。以前使用下列聚合物有效防止过饱和溶液中大量药物的重结晶，所述聚合物是丙烯酸树脂R/S100L,HPMC邻苯二甲酸酯，乙基纤维素，甲基纤维素，环糊精，羟丙基纤维氣聚(乙烯基吡咯垸酮)(PVP),聚(乙烯醇)(PVA),和羧甲基纤维素。通常，过饱和配方最好通过具有与药物本身相似稳定性参数的聚合物进行稳定，其原因在于具有较高值的那些聚合物可以具有不稳定作用。然而，匹配的溶解度参数仍然不是预测最佳过饱和剂型的可靠方法(Moser等,200lc)。目前，大多数挥发性局部喷雾剂使用短链烃，如丁垸，丙烷，正-丁烷，或其混合物，作为递送载体。这些溶剂己经经过美国食品和药品管理局(FDA)批准用于局部使用，并且一般公认是安全的(由FDA列出的GRAS)。然而，虽然烃气雾剂推进剂是相对便宜、无毒和环境友好(由于它们不破坏臭氧层并且不是导致温室效应的气体)，但是它们的应用受到其易燃性的限制。特别地，丁烷是爆炸性的，且必须仅在防爆室中对其进行操作，所述防爆室装备了足够的安全报警装置和防爆装置。从二十世纪90年代中期开始，已将氢氟代烷(HFA)溶剂批准为压力定量吸入器(pMDIs)中的人类应用(Vervaet和Byron,1999)。这些溶剂高度挥发，像烃一样，但是不可燃。开发HFA特别是为了替代含氯氟烃(CFC)溶剂，已发现其对臭氧层具有破坏作用。然而，HFA和CFC推进剂的沸点，贝壳杉脂丁醇值，介电常数，偶极矩，极化率和溶解度参数显著不同(参考表1)。表l.CFC和HFA推进剂的物理特性。BP:沸点"C;KB:贝壳杉脂丁醇值；S:溶解度参数cal/ml;p:偶极运动；S:介电常数；CX:极化率(改写自Vervaet和Byron，1999)。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>这些差异部分地由HFA增强的负电性(氟比氯带更多负电)引起。氟原子的强电子吸入潜力最小化这些推进剂中的分子间引力，该推进剂导致与结构等价物CFC推进剂相比，更低的沸点。另外，HFA结构中不对称定位的氢原子在这两种推进剂中的氢-碳键上产生不同的偶极。HFA推进剂增加的极性体现在它们相比于CFC大的偶极矩和介电常数中。因此，虽然HFA在安全性和挥发性方面对局部喷雾剂的使用是理想的，但是与烃或CFC不同，它们疏水性和负电性特性的独特混合意味着它们不能溶解广泛范围的亲水性和疏水性治疗剂。它们对大多数治疗化合物溶解度的缺乏排除它们单独用作局部喷雾剂的挥发载体。为了改进HFA推进剂的溶解度特征，可以使用助溶剂。然而，再一次，助溶剂体系必须表现出优秀的局部耐受性，应该是挥发的，可作为药物赋形剂被接受的，并能够增溶广泛范围的治疗试剂。在先前的工作中，在溶液MDIs的研究中，使用乙醇作为助溶剂(Brambila，1999)。乙醇溶解广泛范围的治疗试剂，并可以被接受用于治疗剂型中。在US-A-6123924中，将PVP公开为帮助用于可吸入药物递送的治疗试剂混悬的混悬剂。在W095/15151中，公开了这样的药物剂型，其用于气雾剂递送并包括与保护胶体组合的治疗试剂，所述保护胶体可以包括PVA和HFA。在US-A-5776432中，公开了用于增溶类固醇的HFA和乙醇的应用。US2003/0224053公开了这样的组合物，其可以在与皮肤接触处形成膜，并包含聚合物，活性成分和溶剂，从而提供这样的贴剂，所述贴剂可以被剥去并将递送有用量的药物或化妆品。不要求所述组合物是单相的，或者所述有效成分是饱和的。US2003/0152611公开了用于透皮施用的药物组合物，其包括纤维素聚合物基质，NSAID，吸收促进剂，水和溶剂形成基质。不要求单相的饱和溶液。US-A-6432415公开了生物粘性凝胶和气雾剂，其包括水不可溶性药用烷基纤维素，包括挥发性溶剂和水的溶剂体系，增溶剂和药物。可以包括推进剂。没有启示所述制剂是单相或饱和的。US-A-6325990在没有水并且在粘性聚硅氧垸，吸收促进剂和挥发性溶剂的存在下提供亲脂性维生素等，其可从气雾罐中喷射。没有启示该组合物应该是单相或饱和的。WO0/045795提供医学喷雾剂组合物，其包括挥发性载体中的药物和一种或多种成膜聚合物。没有启示该组合物应该是单相或饱和的。WO0/38658公开了用于真皮给药的减轻体重的组合物，其包括干燥后形成软膜的基质。没有公开该组合物应该是单相或饱和的。JP08291050公开了具有发泡活性的气雾剂组合物。该组合物包括丙烯酸聚合物，增塑剂，低级醇，水，表面活性剂，推进剂和多价醇。没有启示该组合物应该是单相或饱和的。JP01230514提供气雾类型的贴剂，其包括成膜聚合物，溶剂，推进剂和药物。没有启示该组合物应该是单相或饱和的。WO88/09185公开了包含成膜聚合物的敷料，所述成膜聚合物含有有效成分，在硬化时形成柔韧性膜的液体聚合物基质，和控制活性成分释放的溶剂，以及对于所述基质的溶剂，和推进剂。所述组合物不是单相的，且浓度不是重要的因素。AU198664695提供了农药组合物，其包括成膜聚合物，溶剂和活性材料。将清澈的溶液描述为对用作气雾剂是理想，但是没有启示或要求饱和。GB2188844公开了抗银屑病组合物，其包括成膜聚合物的液体剂型，以及抗银屑病化合物。没有公开该组合物应该是单相或饱和的。令人惊讶地，我们现在发现溶剂和推进剂，以及成膜剂混合物中的饱和单相药物溶液表现出比由Fick定律预测的那些更大的被动扩散通量。因此，在第一个方面，本发明提供了能够在局部施用时形成膜的药物剂型，所述剂型包括药物制剂，为此的溶剂，成膜剂和推进剂，其中在应用的条件下，所述剂型是单相的且药物在其中以饱和量存在。术语"单相"用于说明该剂型不含有未溶解的药物，并且还仅存在一个液相，而非例如，胶体或微胶体。仅存在一个相，且该相是液体。该药物应该以饱和量存在于剂型中。在这个方面，应该理解，为了是饱和的，对于多数溶剂，被保持在较高温度下的剂型应该需要更大的药物量。在这一点上，单相要求是重要的，而饱和可以通过以下步骤来确定，所述步骤是当该剂型施用于如附随的实施例中所公开的测试膜上时，该剂型是超越Fick定律的或者仅提供Fick定律所预测的通量或在所述通量以下。因此，通过饱和的，我们还包括基本饱和的，其中存在获得饱和所需要的药物量的至少80%。该量优选地为至少90%，和更优选地为95%。在使用温度下，优选所述剂型在保持单相的同时尽可能的接近饱和。还包括过饱和溶液，但是这些通常是较不优选，其原因在于它们通常不稳定，且具有短货架期，之后不再是单相的。优选地，存在的药物量尽可能接近完全饱和，但是许多单相溶液在这样的高浓度是不稳定的。在这样的情形中，添加如下所述的抗成核剂可以是有利的，其原因在于其可以引起饱和度的微小下降，降至80%，这被认为是为了本发明目的的饱和量。本发明的优势存在于组合的高饱和水平以及推进剂的应用。典型地，所述推进剂是具有低沸点的高度挥发性液体，如CFC或HFA，并且特别是HFA(氢氟代垸)，由此它可以从分配器中推出剂型。挥发几乎是瞬间的，且从分配器到给药位点传递的过程中的沸腾具有导致大量溶剂挥发的作用，所述溶剂如下所述，但是典型地是乙醇或异丙醇。因此，溶剂优选地是挥发性溶剂，且优选地比水更具挥发性，且应该通常是有机的，并且推进剂近乎爆发性的解压作用通过蒸发导致溶剂的瓦解和损失，该损失可以高达50%和甚至更高。溶剂损失作用将剩.余的溶液推向过饱和。由于这样的原因，必需至少80%的饱和水平，原因是比它低得多的水平倾向于导致饱和溶液，而非过饱和溶液，并且几乎没有看到任何优势。在80°/。和以上，可以获得高达2.5倍饱和度的过饱和水平，其具有推动渗透穿过角质层的伴随能力。较低水平饱和度在获得过饱和前，需要损失更多的溶剂。所述药物可以是需要获得进入和/或经过皮肤渗透的任何物质，并且在本文中还应该普遍地将所述物质称为"药物"。按照本发明使用的合适的药物包括，但不限于，下表中的那些，或者单独地或者组合地<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>H^—烯酸酯(Undecenoates)H~—烯酸抗病毒制剂1-二十二垸醇阿昔洛韦溴夫定依度尿苷裕pq、ygr碘苷二甲基亚砜中的碘苷咪喹莫特喷昔洛韦阿糖腺苷杀寄生虫制剂苯甲酸苄酯甲萘威马拉硫磷扑灭司林苯氧司林用于微小切伤和擦伤的制剂溴化十六垸基三甲铵火棉胶硫酸镁原黄素局部循环制剂类肝素透皮药物布洛芬双氯酚酸硝酸甘油奥昔布宁烟碱炔雌醇+norelgestronin灰黄霉素东莨菪碱阿芬太尼<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>其它合适的药物包括非类固醇消炎药(NSAIDs)，光化性角化症治疗，和辣椒碱，以及这样的其它物质，如薄荷醇。应该理解所述药物可以适合于局部或全身施用。局部给药一般应该包括身体上任何暴露的位置，在那些位置可以有利于施用本发明的剂型。推进剂的高度挥发属性通常应该将所述给药限制到完整的皮肤，其包括擦伤和撞伤，但是在较不优选的方面，本发明还设想将剂型给药到任何局部膜，以及给药到损伤或伤口。本发明的剂型能够在局部给药上，典型地对皮肤形成膜。特别地，所述剂型的推进剂成分的大部分通常应该几乎立即挥发，由此浓縮该剂型的剩余物。所述成膜成分可以是这样的，以便在没有推进剂的条件下或更优选地在部分溶剂挥发后基本形成膜。所述成膜成分可以合适地是被批准用于局部给药的聚合物，诸如，例如，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)。不受理论限制，相信膜的形成用于封存皮肤，并且用于在皮肤中促进水分保持。这具有皮肤中的水分可以在溶剂挥发后继续与药物相互反应，由此继续药物渗透的优势。因此，能够形成水凝胶的成膜剂是优选的。在这个方面，PVP和PVA是优选的。其它合适的成膜剂包括丙烯酸聚合物或共聚物，甲基丙烯酸酯聚合物和共聚物，聚(醋酸乙烯酯)，以及纤维素基的聚合物和共聚物。典型地，当所述剂型一经分配，渐渐变得更浓縮时，成膜剂还起抗成核剂的作用。然而，希望进一步抑制药物的成核现象，在该情形中，为了这个目的，可以向所述剂型加入另外的成分，始终假设所述剂型在应用条件下是单相的并且用药物饱和。合适的抗成核剂在本领域中是众所周知的，并且当PVP用作成膜剂时，可以包括PVA。其它合适的抗成核剂包括甲基纤维素，乙基纤维素，羟烷基纤维素，如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素，乙二醇酯，聚丙烯酸，和其衍生物。还可以有效地将增塑剂加入到所述剂型中，其中产生的膜应该不如所需要的柔韧。增塑剂在本领域中众所周知，且包括水，甘油，油酸，柠檬酸，磷酸酯，脂肪酸酯，二醇衍生物，烃和烃衍生物，己二酸/丁二醇聚酯，环氧化大豆油，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，柠檬酸酯诸如柠檬酸三乙酯等，蓖麻油，三醋精和氯化石蜡。除了药物，溶剂，推进剂和成膜剂外的成分也在本文中称为赋形剂。应该理解所述剂型在应用条件下应该对药物饱和，并且是单相的。在该方面，这些要求与在即将进行分配前的剂型有关，如当在气雾剂罐中时。我们已经确定了极为重要的是，在使用时，药物以饱和浓度存在于剂型中，并且所述剂型是单相的。尤其令人惊讶地是，含有不同量的所有相同成分的剂型，而其中处于较高但非饱和浓度的药物比具有较低但饱和浓度的药物明显表现更差。如上举例说明地，所述推进剂可以是HFA。HFA通常应该比仅仅是中性且非反应性的稀释剂起到更多的作用，并且大部分情况下，一般应该起到助溶剂的作用，尽管是很差的助溶剂。为了方便的目的，还应该理解通常应该最后加入推进剂。因此，如附随的实施例所说明地，其中例如，乙醇用作主要溶剂，且乙醇相对于最终组合物的最终浓度是10%，如果使用了药物，如丙酸倍氯米松(BDP)，则只能加入作为成膜剂的PVP直到最终浓度不超过约2%。在该剂型中，HFA应该形成剂型的约87-88%。然而，在精确加入到相同预混合料中的HFA的量使乙醇的最终浓度是20%而非10%的情况下，则得到的剂型将不对BDP饱和。应该理解当HFA在本文中提及时，除非另外说明，其包括任何合适的推进剂的提及。还应该理解在一些实例中HFA可以起到抗溶剂的作用，从而当将其加入到例如，饱和的药物乙醇溶液中时，它可以迫使沉淀，并且当制备最终饱和溶液时，通常考虑HFA的这种特性。施用10%和20%的量的剂型，从而施用相同量的BDP，令人吃惊地产生不同的吸收曲线。不完全饱和的20%的乙醇剂型表现出在快速稳定水平下降前的一段时间内，与Fick定律接近的关联。可能地，HFA几乎立即挥发，并且乙醇挥发至少直到溶液饱和，随后通量完全如Fick定律所预测的。乙醇将继续挥发，或许在一定程度上受到PVP的阻碍，并且当剩余任何乙醇时，BDP将在其中是饱和的，但是一旦乙醇已经挥发了，BDP应该完全不存在于溶液中，这就是附图中的通量稳定水平的情况，其中稳定水平说明没有进一步的膜吸收/渗透。饱和的10%乙醇剂型表现出超越由Fick定律所预测的结果，即其中热力学活度等于l且通过溶于非挥发性惰性溶剂中的相同药物，例如聚(乙烯乙二醇)表示，并且其在一定时期内继续减慢释放，该时期显著地超过不完全饱和制剂所表示的。在该情形中，这不能由乙醇和PVP中BDP的最初制剂说明，其原因在于仅有的变化在于加入HFA的最终量，其它所有的参数均相同。必要地是，在添加了剂型的所有成分，包括推进剂后，剂型中的药物量是饱和量。本文中用于说明缺乏推进剂的本发明剂型的预混合料在添加推进剂前是饱和的，不完全饱和的或甚至具有未溶解的药物存在是无关紧要的，只要最终剂型对药物是饱和的，且该剂型是单相的。合适的溶剂通常可以由本领域的技术人员选择，并且应该按照所选择的药物对其进行选择。合适的溶剂典型地包括水，环甲基硅氧垸(cyclomethicone)，苯甲醇，丙二醇，聚乙二醇，碳酸异丙烯酯，乙醇，二甲基亚砜，甘油，异丙醇，豆蔻酸异丙酯，和油酸。乙醇是特别优选的，其原因在于它能够溶解治疗有效量的大多数适合于局部给药的药物，且本发明的特殊优势是与现有技术相比，对于任何的给定药物，需要使用明显更少量的乙醇。例如，这具有减少的剌激的优势。剂型中溶剂的总量对本发明不是关键的。然而，乙醇和IPA可以以高达约40%的量存在，而当HFA用作推进剂时，苯甲醇被限制为最大量为约2.5%。如果需要，可以调节所述剂型的pH，例如为了在药物的稳定性中起到帮助作用。在该方面，当使用乙醇作为溶剂时，发现用BMV(戊酸倍他米松)有利于降低pH到4以下，而当使用IPA时，不需要pH调节。本发明的剂型还可以含有用于延迟药物释放目的的增塑剂。特别地，不轻易挥发的增塑剂，如聚合物，包括PEG对此目的是有用的。已经显示出丙烯酸树脂和PVP的组合对控制药物释放是有用的。令人惊讶地，所述增塑剂还可以起到延迟药物从膜的释放，而对于饱和的药物溶液，仍然允许超过Fick定律所预测的扩散速率。该作用还可以导致跨膜总释放量最终达到与Fick定律下的饱和溶液相等前的更长时期。本发明的剂型适合于以例如，气雾剂或以溶剂的形式施用。推进剂的高挥发性通常应该要求在使用前将该剂型压力密封保存，诸如，例如，通过简单的手动操作阀。例如，特别有用的剂量递送装置是气雾剂罐，并且所述剂型可以用管喷雾或递送。在递送后，该剂型将趋于形成膜，并且可以调节成膜剂和其它赋形剂的量，从而确定产生的膜将是松的或紧的，以及该膜在固定前是可以运动的，还是立刻固定的。如适当的或所需的，可以采用这些以及其间的固定。例如，通过利用所述剂型的特性，驱动剂量可以从形成厚的贴剂的单一等分部分的溶液到覆盖更大表面积的细微气雾化的雾而变化。本发明的另一个优点是本发明的剂型可以在不必须使用易燃成分的条件下安全地制造，由此降低与专门设备有关的成本。其它优点包括增加在皮肤中共施用的渗透增强剂的浓度，由此减少了潜在的刺激/炎症，并且还控制药物释放的速度。附图简述图1显示具有10%EtOH的BDP的溶解度数据；图2显示由20%EtOH组成的BDP溶液；图3显示10%EtOH中BMV的溶解度结果；图4显示施用饱和的10。/。EtOHBDPMDA喷雾剂的多次喷射后，BDP经过合成膜的扩散；图5显示从10%EtOH喷雾剂中跨合成膜释放的BDP与商业BDP乳膏剂的直接比较；图6是从两种具有不同量乙醇的MDA中跨合成膜释放的BDP的比较(平均值士标准偏差，n=5);图7显示利用合成膜从10%EtOHBMV喷雾剂和市场上的BMV乳膏剂中释放的BMV的比较；图8是10%EtOHBMV喷雾剂和市场上的BMV泡沫(mousse)产品的比较；图9是PVA:PVPMDA10%EtOH喷雾剂和药物饱和的PEG溶液的比较；图IO是不完全饱和的，饱和的和过饱和的BDP局部剂型的比较；图11是含有不同PVA和PVP比的饱和BDP局部MDA喷雾剂与非挥发性饱和PEG体系和无PEG的10%EtOH体系的比较；图12是在不同赋形剂组成的BMV剂型的三元相图13显示每单位面积释放的BMV的平均累积量；图13a显示图13中所描述的早期部分的释放，以及最初0.8小时中获得的梯度；图14是在不同赋形剂组成的2%水杨酸的三元相图；图15显示在t=0.25-5小时内，从三种新型喷雾剂剂型释放的BDP的平均累积量/单位面积(吗/cm2)，其中所述三种新型喷雾剂剂型与商业比较剂二丙酸倍他米松相比，含有聚乙烯基吡咯烷酮，共聚维酮(copovidone)，丙烯酸树脂和PVP;图16是在不同赋形剂组成的过氧化苯甲酰的三元相图；图17显示通过改变剂型距滤纸的距离而对膜面积的影响；图18显示剂型启动次数的增加对膜面积的影响；图19显示在1=0.25-7小时内，从新型喷雾剂剂型(MDA)中渗透穿过角质层的BMV的平均累积量/单位面积(pg/cm2)，其中所述新型喷雾剂型(MDA)与包含类似赋形剂的凝胶(BMV凝胶)相比，不同之处在于包含氢氟代烷(hydrofluroalkane)推进剂。现将根据下列非限制性实施例进一步说明本发明。实施例材料和方法下列材料和方法用于下列实施例中。材料-<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>方法在透明的PET罐中进行溶解度研究。将搅拌棒加入所述罐，并且在分析天平上配衡。将丙酸倍氯米松(BDP)或戊酸倍他米松(BMV)，聚乙烯基吡咯垸酮)(PVP)和增塑剂(例如，聚(乙二醇)(PEG)，如果需要)加入到管瓶中。经由Gilson吸移管加入按重量计10%或20%的乙醇(EtOH)。将盖子置于罐上并巻边扣紧。过夜搅拌该溶液。第二天加入HFA，并观察溶液的澄清度。如果需要，将该溶液搅拌或静置数天，从而检査改善的透明度或沉淀。将结果绘制在三元相图上，从而发现饱和溶液的边界。在后继试验中仅使用饱和溶液。所有的百分比都基于重量/重量计算。微微在竖立的具有平均体积为10.8cm3的Franz池(Franzcells)中进行释放试验。使用在7(TC去离子水中浸泡了长达1小时，并且再用去离子水洗漆除去了任何杂质的再生醋酸纤维素渗析管来模仿合成膜。然后利用剪刀切割该膜，以使其适合Franz池，并将其置于下半部含有磁性flea的Fmnz池中。将池的顶部定位在膜上，并通过围绕这两部分的包裹parafilm完全装配所述池，以确保没有泄漏发生。然后倒转所述池，立即充以70:30乙腈(ACN):水，并将其置于具有浸没的搅拌板的37'C的预热水浴中。将该体系进行平衡半小时。为了确保该池无污染，在任何剂型施用前，取零时间点。其它时间点是15分钟，30分钟，45分钟，60分钟，90分钟，2小时，3小时，和4小时。从该池的取样臂中取lmL样品，将其直接置于HPLC管瓶中，并用保存在相同温度水浴中的接收器流体对其进行替换。如溶解度研究中所述，将剂型包装在铝罐中，并用定量盖(含有汲取管)巻边扣紧。从罐中喷雾浪费十次喷射，从而为准确施用准备好喷嘴。然后称重该罐。将适当次数喷射施用于所述池，并且再称重罐，从而检查释放出的剂型量。将5个Fmnz池用于试验每种剂型。在研究中将所有的Franz池均保持为非封闭的。在市场上销售的乳膏剂的情形中，拆卸5mL塑料注射器，并用该乳膏剂填充。向每个池施用lmL该乳膏剂，并且然后称重lmL乳膏剂，以计算所施用的BDP的百分比。对于BMV泡沫，在向Fmnz池施用之前和之后，对罐进行称重，并按压喷嘴约l秒，以将泡沫释放到所述池中。通过高压液相色谱法(HPLC)测定取自Franz池的样品。BDP的HPLC条件如下柱NovapakC!815Ommx4pmHPLC柱柱温周围环境流动相70:30ACN:水流速1.0mL/分钟注射体积100pLUV波长254nm运行时间6分钟的HPLC条件如下Ace5C18150mmx4,HPLC柱周围环境70:30ACN:水1.0mL/分钟10239nm6分钟验证两种方法的稳定性和准确度。通过对样品峰面积(对于BDP)或样品峰高(对于BMV)和来自一系列5个标准的y-mx+b校准曲线进行比较，计算结果。使用修正因子来说明lmL取自接收器腔的样品。对应于时间绘制接收器腔中药物累积量的图，并由曲线斜率计算通量J。实施例l:BDP,10%EtOH,HFA溶液剂型的生产图1是三元图，其显示含有10%EtOH的BDP定量气雾剂(MDA)溶液剂型的相行为。可溶性BDP的最大量决不超过约1%，并且当加入超过2%的PVP时，所述量迅速减少。实施例2:BDP,20%EtOH,HFA溶液剂型的生产图2是三元图，其显示含有20%EtOH的BDP定量气雾剂(MDA)BMV柱柱温流动相流速注射体积uv波长运行时间溶液剂型的相行为。该体系的最大溶解度是约2.2%BDP—直到18%PVP。没有研究更高量的PVP，其原因在于添加大量聚合物将粘性增高到不能有效地投药该剂型的程度。加倍该体系中EtOH的百分比多于加倍BDP的溶解度，这意味着该剂型成分间的复杂关系。实施例3:BMV,10%EtOH,HFA溶液剂型的生产图3是三元图，其显示含有20%EtOH的BDP定量气雾剂(MDA)溶液剂型的相行为。这些结果与10%EtOH中的BDP相似，其中药物在约3%PVP中变为不可溶的。这两种体系还似乎在1-1.2%药物具有最大溶解度。实施例4:具有作为增塑剂而添加的水的10%EtOH,PVP,HFA溶液中BDP的溶解度测试了水和BDP，EtOH,PVP，HFA溶液的相容性，并将结果显示在表2中。对于所有成分，即包括EtOH，AU数是y。w/w。表2:定量气雾剂(MDA)剂型中10。/。EtOH,BDP,HFA，PVP和水的相容性。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>视觉确定乙醇/HFA混合物中成分的溶解度。如表2中所详述地，多达0.9%的水在MDA组合物中可溶，而含有1.3%的水的组合物不产生单相体系。实施例5:来自10%EtOH,PVP,HFA溶液的BDP扩散表3中显示了10%EtOH，BDP,HFA,PVPMDA剂型组成表3:10%EtOH，BDP,HFA,PVP剂型组成<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>其中，"剂型"是罐中赋形剂的实际百分比，且"说明"用于发现图1中说明的饱和水平。这个配方用于产生图4中所示的试验结果。图4显示了施用多次饱和的10%EtOHBDPMDA喷雾剂的喷射后BDP经过合成膜的扩散(平均值士标准偏差，n=5)。4小时后，从喷雾剂剂型中释放的药物总累积质量/cn^与喷射次数粗略地成比例5,10,20,禾卩30次喷射分别导致平均累积质量为55.7,95.7,195.6，和364.3吗/cm2。60分钟后的每个时间点时，图4中所示的所有药物浓度彼此显著不同。这些结果说明从该剂型中释放的BDP总量依赖于喷射的次数，即施用于膜的剂型的量。然而，20和30次喷雾的通量在释放分布图中最初的几个时间点期间是非常相似的，这说明为此，释放速率不依赖于所施用的剂型量。施用更大量的喷雾剂仅延长稳态扩散发生的时间，从而简化平衡状态下扩散速率的测量。实施例6:来自10%EtOH,HFA溶液的BDP扩散和等价商业BDP乳膏剂中BDP扩散的比较表4中显示了10%EtOH，BDP，HFA，PVP剂型组成:表4:10。/。EtOH,BDP,HFA,PVP剂型组成<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>其中，"剂型"是罐中赋形剂的实际百分比，且"说明"用于发现图l中说明的饱和水平。图5是利用合成膜，来自10%EtOHBDPMDA喷雾剂和市场上含有BDP的乳膏剂的BDP释放的比较(平均值士平均偏差，n=5)。需要5次喷雾剂的喷射，从而在Franz池中达到与lmLBDP乳膏剂相似的浓度。供应器池中BDP的平均量对于所述喷雾剂是210pg，对于乳膏剂是222吗。在所选取的每个时间点，由喷雾剂释放跨膜的药物量显著多于孚L膏齐U(p〈0.05,ANOVA)。另夕卜，BDP乳膏剂的通量是l,7pg/cm2/h，且BDP喷雾剂的通量是33.8pg/Cm2/h。由于喷雾剂释放的BDP以比乳膏剂快超过20倍的速度跨膜，所以这意味着喷雾剂与商业制剂相比，在向皮肤递送BDP方面应该更有效得多。实施例7:BDP，HFA,EtOH，PVP溶液中EtOH浓度的影响表5和6详述了用于比较EtOH对BDP释放的影响的剂型，其中"剂型"是罐中赋形剂的实际百分比，且"说明"用于发现图1和2中分别举例说明的饱和水平表5:10%EtOH,BDP,HFA,PVP剂型组成:赋形剂剂型说明<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>E認9.26%—HFA88.24%97.2%为了与BMV市场乳膏剂进行比较，需要20次喷雾剂的喷射；为了与BMV市场泡沫进行比较，需要5次喷射。图7显示利用合成膜，来自10%EtOHBMV喷雾剂和市场BMV乳膏剂的BMV释放的比较(平均值士平均偏差，n=5)。施用于Franz池中的喷雾剂中BMV的平均量是965|ig，且乳膏剂中BMV的平均量是938pg。在图7中所示的所有时间点，HFA喷雾剂与商业乳膏剂相比，跨过合成膜释放显著更大(p<0.05,ANOVA)浓度的BMV。BMV喷雾剂的通量是158.4pg/cm2/h，而BMV市场乳膏剂的通量是8.4|Lig/Cm2/h。因此，HFA剂型与商业乳膏剂相比，也超过15倍更有效地释放BMV跨过合成膜。图8是10。/。EtOHBMV喷雾剂和市场BMV泡沫产品的比较(平均值士平均偏差，n=5)。5次BMV喷雾剂的喷射导致向Franz池施用250叱。泡沫剂量释放值的"1秒钟"按压，产生平均240吗的BMV。在图9中所示的所有时间点，HFA喷雾剂与商业乳膏剂相比，释放显著更高(p〈0.05)浓度的BMV跨过合成膜。BMV喷雾剂的通量是44,2ng/cm2/h，而BMV泡沬的通量是14.8pg/cm2/h。因此，BMV喷雾剂以泡沫两倍的速度跨膜释放BMV，但是具有20。/。的EtOH含量。实施例9:向BDP,HFA,EtOH,PVP溶液添加增塑剂PVA的影响BDP从药物饱和的PEG溶液(表8)的释放与含有PVP，PVA40%和饱和BDP的水解的10%EtOH,HFAMDA(表9)进行比较。表8:药物饱和的剂型组成赋形剂饱和的(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>图9是PVA:PVPMDA10%EtOH喷雾剂和药物饱和的PEG溶液的比较(平均值i平均偏差，n=5)。在这两种情形中，对保持在扩散池中的膜施用了"无限的"剂量，且与503.10(ig/cm2/h(取自最初4个数据点)相比，从饱和PEG溶液中的扩散速率是89.11pg/cm2/h(取自最初的5个点)。实施例10:药物饱和的挥发喷雾剂对比非挥发饱和的及不完全饱和的体系的通量在表10和11中详述了在该试验中使用的剂型组成，其中，"剂型"是罐中赋形剂的实际百分比，且"说明"用于发现图2和3中说明的饱和水平。表10:药物过饱和的以及不完全饱和的新型喷雾剂型组成:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>表ll:药物饱和溶液剂型组成:<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>图IO是不完全饱和的，饱和的以及过饱和的BDP局部剂型的比较(平均值士平均偏差，n=5)。15分钟后，这三种剂型中的每一种均容许大约相同量的药物经过膜扩散。然而，60分钟后，饱和挥发体系与其它两种剂型相比，容许超过两倍量的BDP经过膜。计算来自不完全饱和体系的BDP通量为63.62|ig/cm2/h，非挥发饱和体系为89.10|xg/cm2/h，及挥发饱和体系为206.08|ig/cm2/h。因此，从饱和挥发剂型中药物扩散速率远超过非挥发饱和的及不完全饱和的局部剂型。这说明了在剂量给药前，将MDA配制为饱和体系的重要性。实施例ll:向BDP，HFA,EtOH,PVP溶液添加增塑剂PEG400的影响在表12和13中详述了在该试验中使用的剂型组成，其中，"剂型"是罐中赋形剂的实际百分比，且"说明"用于发现图1中说明的饱和水平。表12:药物饱和挥发剂型组成:<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>表13:药物饱和非挥发和药物饱和挥发剂型组成:<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>图11是含有不同PVA和PVP比例的饱和BDP局部MDA喷雾剂与非挥发饱和PEG体系以及无PEG的10%EtOH体系的比较(平均值士平均偏差，n=5)。15分钟后，这三种剂型中的每一种均容许大约相同量的药物经过膜扩散。然而，60分钟后，无增塑剂的饱和挥发体系与药物饱和PEG体系相比，容许超过两倍量的BDP经过膜。向乙醇，PVP,BDP，HFA挥发体系中添加增加量的PEG降低了通过膜扩散的BDP的速率，但是也增加了体系中"剂量排空"的时间，即药物通量在更长的时期内保持恒定(无曲线图稳定状态)。来自非挥发饱和体系的BDP通量是89.10ng/cm2/h，来自10%PEG剂型的是82.57pg/cm2/h，5%PEG剂型的是155.17pg/cm2/h，且挥发饱和体系是230.44^ig/cm2/h。因此，可以利用增塑剂控制来自饱和挥发剂型的药物扩散速率。对于非挥发饱和体系，"剂量排空"时间是>4小时，对于10%PEG体系是4小时，对于5%PEG体系是3小时，并且对于无增塑剂的MDA，仅为2小时(图11)。实施例12-20材料和方法将下列用于实施例12-20中。材料<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>为了维持聚合物和药物比恒定，并由此隔离药物饱和度的影响，在HFA百分比变化的同时，将共-聚维酮(抗成核剂)和BMV的比例固定在比例为2:1。制造了按照图12中所示结线的一系列三种剂型(表14)，评估沉淀，并且如果发现是单相的，则将其制备，以用于释放研究。附图12是在不同赋形剂组成的BMV剂型的三元相图。相边界显示在"可溶的"和"沉淀的"点之间。结线(倾斜的，并且起始于左下方)说明了所述剂型将具有一致的共-聚维酮:BMV浓度，但不同的饱和状态。表14.在释放研究中所使用的BMV剂型的组成。实际的代表称入到剂型中的成分的重量，同时，理论的代表打算和为了绘制三元相图的理论比。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>通过将过量BMV加入到100%的乙醇中而制备乙醇中饱和的BMV溶液。通过0.2的注射器过滤器过滤任何过量的药物，并且将产生的滤液用作乙醇中的饱和BMV溶液。在竖立的Franz池中进行释放试验，所述Franz池具有大约11ml的平均接收器室体积。使用在70。C被浸没在去离子水中长达1小时，并且再用去离子水进行冲洗去除了任何杂质的再生醋酸纤维素渗析管来模仿合成膜。然后利用剪刀切割该膜，以使其适合Franz池，并将其置于池的供应器和接收器室之间，其中所述池在其接收器部分中具有PTFE磁性搅拌棒。通过利用环绕两个部分的Parafilm将所述池封闭起来，从而确保无泄漏发生。然后倒转所述池，立即充以20%乙醇，磷酸缓冲盐(PBS)中2%的Brij98，并将其置于在浸没的搅拌板上的32。C的预热水浴中。将该体系进行平衡约30分钟。为了确保该池无污染，在任何剂型的施用以前，取t-O时间点。从该池的取样臂中取0.5mL样品，直接经由HPLC进行测定，并用0.5mL预先保持在相同温度的接收器流体将其替换。在PET涂层的玻璃罐中制备定量气雾剂剂型，并用定量阀(含有汲取管)巻边扣紧。从每个罐中启动浪费十次启动，从而为准确施用准备好喷嘴。然后称重该罐。对每个池的供应器室施用50次启动，并且再称重该罐，从而确定启动的剂型量。制成饱和乙醇溶液，并且将lml置于Fmnz池的接收器室。在该研究中，将所有的Fmnz池保持为不封闭的。药物稳定性研究通过逐滴添加盐酸(HC1，1M)直至达到pH约3.5，从而酸化乙醇。通过将BMV，随后的赋形剂和乙醇连续地称入到每个罐中来制备所述剂型。在加入HFA前，摇动该罐16小时(表15)。将剂型储存在25'C，并利用内部装置在1=0和1=4周时去除样品。在由HPLC进行测定前，通过将其提取到乙醇中，来估算每种剂型中药物的浓度。将药物的浓度与由均匀剂型递送的理论浓度进行比较，从而计算剂型中的相对％。表15-用于评估定量气雾剂剂型稳定性的剂型组成。BMV-戊酸倍他米松，IPA-异丙醇，HFA。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>BMV相图结构通过将药物，和随后的剩余赋形剂连续称入到10mLPET涂层的玻璃罐中，来制备剂型。加入磁性搅拌棒，并且用lOOpl的阀巻边扣紧该剂型。添加HFA前，容许在室温下摇动该剂型约16小时，然后在视觉溶解度评估前，摇动另外8小时。聚合物对二丙酸倍他米松释放速率的影响通过将二丙酸倍他米松(BMDP)，赋形剂和乙醇连续称入到10mL的PET涂层的玻璃罐中，来制备所述剂型。向每个罐中加入PTFE涂层的磁性随动件，并用顶阀巻边扣紧。在室温下，在工作台上的振荡器上剧烈摇动12小时的同时，容许BMDP和赋形剂在乙醇中水合。其后，加入所需量的HFA，并保持该剂型摇动另外1小时(表16)。表16.为了评估聚合物类型对来自过饱和剂型的二丙酸倍他米松的释放速率的影响而制备的剂型组成。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>为了释放研究，选作比较剂(对照)的商业产品是DiprosonW乳膏剂，(0.064%w/w，等价于0.05%w/w倍他米松)。通过将已知量的Brij98溶于PBS中，并随后添加乙醇，来制备接收器流体。接收器流体的最终组成是2%Brij98,78%PBS和20%乙醇。将合成膜(具有分子量截止值12-14,000Da的再生醋酸纤维素膜)装配在Franz池的供应器和接收器室之间。使用了分别校准的Franz池，其中每个池分别具有约2cit^和llml的平均表面积和体积。使用前，将该膜在6(TC去离子水中加热l小时，并在装配到Franz池上之前，用去离子水对其进行冲洗。用接收器流体填充Franz池，并利用沉入水中的由磁性搅拌板驱动的PTFE涂层的磁性随动件连续搅拌，并保持在32"C。如所述，将所需量的剂型(定量气雾剂或对照)施用于供应器室。施用所述剂型后，在每个取样时间点，从取样臂中去除接收器流体(500(^1)，并用HPLC分析。去除每种样品后，替换了等体积的经过预热(32°C)的接收器流体。确定的时间点是0.25,0.5，0.75,1,1.25，1.5,1.75,2,3,4和5小时。对每种剂型进行了4-5次重复。对Franz池的每个供应器腔，加入了来自每种定量气雾剂型的总数为50次的启动。加入的Diprosone⑧乳膏剂的重量使加入的BMDP的量与来自喷雾剂剂型50次启动的BMDP的量相同。膜表征通过向PET涂层的玻璃罐中添加需要量的乙醇(20%w/w)，活性的(BDP1.76。/。)和抗成核/增塑试剂(PVPK901.76%w/w)，来制备所述剂型。将磁性搅拌器插入该罐中，并且将该罐/阀巻边扣紧。容许在室温下过夜搅拌罐中的内容物，从而确保抗成核/增塑试剂的完全水合。其后，将HFA134a加入到(76.48。/。w/w)巻边扣紧的罐中，并且容许混合8小时以上。将一张滤纸固定为竖立的位置。将尺子置于与滤纸平面垂直，并且由此认为滤纸为0mm。将所述剂型置于距滤纸一个固定的距离处，且其启动器面向所述纸。用一只手把握剂型罐，使罐稳定于工作台上，而另一只手启动投药。喷射了预定数量次启动后，迅速除去滤纸，将其置于工作台上，并且在发生任何蒸发前用墨水笔描画膜湿斑的轮廓。然后对其进行标记，并干燥。复印该图像，以用于测量直径，并且单独地保存滤纸上的原始图像。每次测试使用新的启动器，并且在启动之前和之后对其进行称重。重量的差异用于解释从罐中启动后粘附在启动器上的剂型。使用三种指标来评估膜的形状。手工以mm的增量测量了最短直径(D和最长直径(D力)。假设是标准的圆形，使用这两个测量的平均值(D悄)计算面积(等式1)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>等式l39人皮肤渗透通过向透明PET涂层的玻璃罐中添加需要量的乙醇，活性的和抗成核/增塑试剂，来制备所述剂型(表17)。将磁性搅拌器插入该罐中，并且将该罐/阀巻边扣紧。容许在室温下过夜搅拌罐中的内容物，从而确保抗成核/增塑试剂的完全水合。其后，当合适时，将HFA134a加入到巻边扣紧的罐中，并且容许内容物混合8小时以上。表17.为皮肤渗透研究中应用而制备的剂型组成剂型%赋形剂/活性的BMVPVPK90乙醇HFAMDA0.092.6110.087.3凝胶0.720.678.7-利用标准方案从冷冻的人皮肤样品中分离角质层。将制备的皮肤固定在过滤器支撑物上，并将其置于竖立Franz池的接收器部分上。然后利用Parafllm将供应器室固定在接收器室的顶上并紧固。将磁性flea和受温度调节器调节的接收器流体(90:10醋酸缓冲液pH:4.5:EtOH)加入到每个Franz池中。将这些池置于37。C水浴中，并容许平衡，且几小时后从每个池中提取空白样品。通过倒置确定每个池的完整性，并且向Franz池的接收器腔施用适当量的剂型。在合适的时间点，用注射器(lmL)移除200pL的样品。将样品保持在室温直至进行HPLC分析。在该体系中，BMV在4"C和37'C均保持稳定长达72小时。实施例12-过饱和体系的定义BMV在经过24小时时期内，穿过多孔再生纤维素膜的释放量说明了剂型中药物的浓度对释放的BMV总量以及其释放的速率均具有明确的影响(图13)。图13显示1=0.25-24小时内，从所研究的全部剂型中释放的BMV的平均累积量/单位面积(|ig/cm2)，平均值土SE(n=3-5)。发现24小时后从0.013%BMV，0.500%禾Q1.00%BMV剂型中释放的BMV的平均累积量分别为35.11士8.94昭/cm2，165.67±57.06吗/cm2禾卩208.99±127.47昭/cm2。发现0.013%，0.500%和1.00%BMV剂型相应的稳态速率释放分别从18.49±2.68增加到42.20±14.52，到60.10士6.15吗cm2(表18)。按照Fick扩散定律，化合物通过穿过简单的膜，从一种载体传到另一种载体的速率不与其浓度直接相关，而与该化合物从其扩散的载体中的热力学活度直接相关。溶液中化合物的热力学活度与其饱和程度成比例。给定溶液中化合物的最大热力学活度是1，且这是通过用该化合物饱和所述溶液获得的，即将最大量溶解于该溶液中。在该实例中，在乙醇中饱和时，BMV经膜扩散的速率是23.87±10.81吗cm2，且这代表饱和时，即热力学活度是1时，BMV的扩散速率。令人惊讶地，当利用饱和浓度的新型喷,雾剂型(1.00%BMV)向膜施用MBV时，释放速率(显示于图13a中的起始梯度)比饱和乙醇溶液大2.5倍。当利用0.500%BMV和0.013%BMV施用时，起始释放速率与乙醇相比，没有显著区别(p〈0.05,ANOVA)。这些结果说明，在从最初饱和的剂型施用后，BMV作为2.5x的过饱和体系存在于膜上。当将BMV配制为其总饱和浓度的10-50%时，当施用到以等于饱和乙醇溶液的速率释放所述药物的膜时，其产生饱和溶液。来自新型剂型的在通量上的显著增高似乎是立即蒸发的HFA溶剂和在膜表面上产生高度过饱和剂型的助溶剂之间相互作用的结果。该作用发生在当药物以其总饱和浓度的〉50%被包含在HFA/乙醇混合物中时。该新型剂型趋向于使其在施用前作为饱和体系储存，以及在施用时产生高度饱和状态的能力非常有利于局部药物递送。表18.含有相等浓度乙醇和共聚维酮，但不同HFA浓度和0.013%，0.500%,1.00%BMV的剂型的稳态通量的总结。对照是饱和在乙醇溶液中的BMV。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>实施例13-过饱和定量气雾剂中的药物稳定性当在乙醇/HFA混合物中储存4周时，似乎损失了显著比例的最初包含的BMV，其原因大概是化学降解(表19)。然而，在剂型中使用酸化的乙醇作为助溶剂时，4周后从剂型中回收的BMV与研究初始时相比，没有显著(p<0.05,ANOVA)区别。HFA/异丙醇混合物中药物的包含导致在BMV相对浓度方面小的，但显著的(p>0.05,ANOVA)降低。表19.利用乙醇(BMVCont)，异丙醇(BMVIPA)和酸化乙醇(BMVeth3.5)室温储存4周后，新型喷雾剂剂型中相对的BMV浓度的总结n=3平均值士SD。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>实施例14-饱和水杨酸定量气雾剂的生产图14是不同赋形剂组成的2%水杨酸的三元相图。水杨酸在具有共聚维酮S-630的乙醇，氢氟代烷混合物中是溶解的。该三元图说明通过简单地改变剂型中乙醇的水平，利用2%水杨酸和83%HFA能够形成饱和体系(图14)。实施例15-聚合物对丙酸倍氯米松的释放速率的影响图15显示1=0.25-5小时内，从三种新型喷雾剂剂型释放的BMDP的平均累积量/单位面积，平均值士SE(n-3-5)，其中所述喷雾剂型与商业比较剂二丙酸倍他米松相比，含有聚乙烯基吡咯烷酮(喷雾剂X，PVPK90)，共-聚维酮(喷雾剂Y)以及丙烯酸树脂和PVP(喷雾剂Z)。无论在饱和喷雾剂剂型中使用聚乙烯基吡咯烷酮(喷雾剂X,PVPK90)，还是共-聚维酮(喷雾剂Y)，它们在5小时时期内，产生非常相似的BMDP释放速率(图15)。然而，喷雾剂Z(丙烯酸树脂和PVP)在5小时后释放的BMDP累积量显著更低(p〈0.05,ANOVA)，其为0.949±0.176(ig/cm2。在5小时后发现释放的BDP的累积量是0.062士0.011昭/cm2的情况下，所有测试的新型喷雾剂剂型与商业乳膏剂(二丙酸倍他米松)相比，表现出显著更高(p〈0.05,ANOVA)的BDP释放。实施例16-饱和过氧化苯甲酰定量气雾剂的生产。图16是不同赋形剂组成的过氧化苯甲酰的三元相图。过氧化苯甲酰(BPO)在具有PVPK卯的乙醇，氢氟化垸混合物中是溶解的。该三元图说明利用剂型中10%的乙醇，用1。/。BPO和98。/。HFA能够形成饱和体系(图16)。实施例17-喷雾剂距离对成膜的影响为了评估剂型和其在膜上意欲的沉积位点之间的距离对其特性的影响，在距其靶表面不同固定距离处，启动喷雾剂剂型的单次喷射(图17)。图17显示通过改变剂型距滤纸的距离对膜面积的影响。数据源自20%EtOHl:lPVPK90:BDP剂型的单次启动，平均值士sd(n=4)。当剂型和滤纸间距离增加时，观察到膜面积普遍减小。在喷雾剂距离增加时，膜变异性的减小启示了最佳距离为大约>6cm。实施例18-喷雾次数对成膜的影响当启动的次数增加时，由新型喷雾剂型产生的膜面积增加(图18)。当启动次数增多时，剂量的变异性也减小。图18显示剂型启动次数的增加对膜面积的影响。将剂型距滤纸的距离保持恒定为4cm，并使用20%EtOH1:1PVPK90:BDP剂型，平均值士SD(n=4)。在启动次数增加时，膜变异性的减小启示了最佳启动次数为2或更多实施例19-药物经过人皮肤的渗透。与凝胶相比，利用新型喷雾剂型，5小时后渗透穿过人角质层的BDP的量显著更多(p0.05,ANOVA)(图19)。虽然凝胶剂型在5小时后继续释放，但新型剂型不继续释放，且接收器流体中的药物浓度保持恒定。图19显示t-0.25-7小时内，与包含类似的赋形剂凝胶(BMV凝胶)相比，从新型喷雾剂型(MDA)渗透穿过角质层的BMV平均累积量/单位面积，平均值iSE(n=6-8)，不同之处在于所述新型喷雾剂型包含氢氟代烷推进剂。来自凝胶和喷雾剂剂型的BMV扩散间的区别说明新型喷雾剂剂型中包含HFA是容许向皮肤中增强渗透活性试剂的基础。<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表21.计划用于稳定性研究的BMVMedSpray剂型的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表22.用于稳定性研究的喷雾剂剂型组成<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>表23.用于释放研究的BDP喷雾剂剂型<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>参考文献Hadgmft,J.，2004.皮肤深处(Skindeep).欧洲制药学和生物制药学杂志(EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics),58，291-299.Moser,K.,Kriwet，K.,Froehlich，C,Kalia，Y.N.,Guy,R.H.,2001a.过饱和皮肤渗透和亲脂性药物渗透的增强(Supersatumtion:Enhancementofskinpenetrationandpermeationofalipophilicdrug).审隨学研究(Pharm.Res.)，18,1006-1011.Moser,K.，Kriwet，K.,Froehlich,C,Naik,A.,Kalia,Y.N.，Guy,R.H.，2001b.利用过饱和体系引起的高度亲脂性药物的渗透增强(Permeationenhancementofahighlylipophilicdrugusingsupersaturatedsystems).制药科学杂志(J.Pharm,Sci),90,607-616.Moser,K.，Kriwet,K.，Kalia，Y.N.，Guy,R.H.，2001c.用于皮肤递送的亲脂性药物过饱和溶液的稳定性(Stabilizationofsupersaturatedsolutionsofalipophilicdrugfordermaldelivery).国际制药学杂志(Int.J.Pharm.),224,169-176.Ranade,V.V,,1995.药物递送体系(DrugDeliverySystems).CRC出版社(CRCPress)，纽约(NewYork),第177-208页.Thomas,B.J.,Finnin,B.C.,2004.透皮革命(Thetransdermalrevolution).当今药物发现(DrugDiscoveryToday),9,697-703.Ting,W.W.,Vest,CD.,Sontheimer,R.D.,2004.增强局部治疗法跨越角质层的渗透性的传统和新型药征综述(Reviewoftraditionalandnovelmodalitiesthatenhancethepermeabilityoflocaltherapeuticsacrossthe5Vraf臓C。認謂)国际皮肤病学杂志(Int.J.Dermatol.)，43,538-547.Vervaet，C,Byron,P.R.,1999.HFA剂型中药物-表面活性剂-推进剂相互作用(Drug画surfactant隱propellantinteractionsinHFA-formulations).国际制药学杂志(Int.J.Pharm.)，186,13-30.Yong-HongLiao.用于气道递送的蛋白质稳定化和剂型的研究(StudiesontheStabilisationandFormulationofProteinsforAirwayDelivery).2002.权利要求1.一种能够在局部给药时形成膜的药物剂型，所述剂型包含药物制剂、用于其的溶剂、成膜剂、和推进剂，其中在使用条件下，所述剂型是单相的，且所述药物以基本饱和量存在于其中。2.按照权利要求l的剂型，其中所述药物以至少80%的饱和度存在。3.按照权利要求2的剂型，其中所述药物以至少90%的饱和度存在。4.按照权利要求3的剂型，其中所述药物以至少95%的饱和度存在。5.按照权利要求4的剂型，其中所述药物以100%或接近100%的饱和度存在。6.按照以上权利要求中任一项的剂型，所述剂型包含抗成核剂。7.按照权利要求6的剂型，其中所述抗成核剂选自由下列各项组成的组PVA、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙二醇酯、聚丙烯酸，及其衍生物。8.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中所述药物选自由下列各项组成的组局部止痒药；局部麻醉剂；抗组胺剂；皮质类固醇；银屑病用局部制剂；痤疮用局部制剂；痤疮用局部抗菌剂；皮肤病药物；痤瘠用局部类维生素A和相关制剂；其它痤疮用局部制剂；局部抗菌剂；局部抗真菌剂；抗病毒制剂；用于轻微切伤和擦伤的制剂；局部循环制剂；类肝素止汗剂；非类固醇消炎药；光化性角化病治疗；辣椒碱；及其组合。9.按照以上权利要求中任一项的剂型，所述剂型用于施用于身体表面，所述身体表面选自皮肤，指甲，伤口，口部粘膜，阴道，直肠，肛门，鼻，和牙齿。10.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中所述成膜剂选自由下列各项组成的组聚乙烯基吡咯垸酮、聚乙烯醇、丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯聚合物、甲基丙烯酸酯共聚物、聚(醋酸乙烯酯)、纤维素基的聚合物和纤维素基的共聚物。11.按照权利要求10的剂型，其中所述成膜成分是PVP。12.按照权利要求10的剂型，其中所述成膜成分是PVA。13.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中所述成膜剂是这样的以便所述剂型能够在皮肤上形成水凝胶。14.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中所述成膜剂以0.1-40%w/w的量存在，含端点。15.按照权利要求14的剂型，，其中所述成膜剂以0.1-10%w/w的量存在，含端点。16.按照权利要求14的剂型，，其中所述成膜剂以0.1-4%w/w的量存在，含端点。17.按照以上权利要求中任一项的剂型，所述剂型包含增塑剂。18.按照权利要求17的剂型，其中所述增塑剂选自由下列各项组成的组水、甘油、聚乙二醇、油酸、柠檬酸、磷酸酯、脂肪酸酯、二醇衍生物、烃和烃衍生物、己二酸/丁二醇聚酯、环氧化大豆油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、柠檬酸酯、蓖麻油、三醋精、氯化石蜡，及其混合物。19.按照权利要求17或18的剂型，其中所述增塑剂以0.1-40%w/w的量存在，含端点。20.按照权利要求17或18的剂型，其中所述增塑剂以0.1-10%w/w的量存在，含端点。21.按照权利要求17或18的剂型，其中所述增塑剂以0.1-4%w/w的量存在，含端点。22.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中所述推进剂是一种或多种氢氟代垸。23.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中所述溶剂选自由下列各项组成的组水、环甲基硅氧垸(cyclomethicone)、苯甲醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸异丙烯酯、乙醇、二甲基亚砜、甘油、异丙醇、豆蔻酸异丙酯、油酸，及其混合物。24.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中所述溶剂以高达40%的量存在。25.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中所述溶剂选自由乙醇和异丙醇组成的组。26.按照权利要求25的剂型，其中所述溶剂是不超过15Mw/w的量的乙醇。27.按照权利要求25的剂型，其中所述乙醇的量不超过10%w/w。28.按照权利要求23的剂型，其中所述溶剂包括高达2.5Mw/w的量的苯甲醇。29.按照以上权利要求中任一项的剂型，所述剂型具有被调节至用于增强所述药物稳定性的pH。30.按照以上权利要求中任一项的剂型，所述剂型包含选自由下列各项组成的组的增塑剂聚乙二醇、丙烯酸树脂、聚乙烯基吡咯烷酮，及其组合。31.按照权利要求30的剂型，所述剂型包含1-5%w/w的聚乙二醇，含端点032.按照以上权利要求中任一项的剂型，其中选择所述成膜成分的属性和浓度，以使在没有推进剂的情况下并且在一部分溶剂蒸发后基本上形成膜。33.—种气雾剂分配器，所述气雾剂分配器包括按照以上权利要求中任一项的剂型的储罐。34.—种用于治疗病症的方法，所述方法利用适合于所述病症治疗的药物，所述方法包括通过向所述患者的局部表面施用权利要求1-32的任一项的剂型而向需要其的患者施用有效量的所述药物。全文摘要公开了溶剂和推进剂混合物中的饱和单相药物溶液，与成膜剂一起，在局部施用时，表现出比由Fick定律所预测的更大的透皮扩散通量。文档编号A61K47/24GK101304730SQ200680042292公开日2008年11月12日申请日期2006年9月14日优先权日2005年9月14日发明者斯图尔特·艾伦·约内斯,马克·巴里·布朗申请人:美地医药有限公司