专利名称：用于疼痛成像治疗的系统和方法
技术领域：
本发明总体上涉及骨骼关节相关组织的成像。更特别地，其涉及使 用标记的标志物和相关的成像工具来鉴定和/或表征与肌肉骨骼痛相关 的局部因子。
背景技术：
在美国，慢性背部疼痛(即通常持续超过12周)是最常见且花费最昂 贵的非致死性病症之一，并被认为是使45岁以下年龄的人残疾的最常 见原因。估计患有慢性背部疼痛的人数超过总人数的25%。每年，由于 难治的背部疼痛，估计美国人群的约3-4%暂时性残疾，估计工作龄人 群的约1 %完全和永久残疾。医学上估计存在1170万患有慢性背部疼痛 的患者。国家对于该常见性病症的残疾开支为每年300-700亿美元。 有效治疗该常见性病症仍为医学上最大的尚未满足的临床需要之一。对 于疼痛来源的正确诊断和定位在以靶向方式提供具有可预测的成功结 果的这种治疗的关键途径方面还仍具有显著缺点。
推间盘退化的部位、方式以及程度的诊断通常用作驱动用于治疗背 部疼痛的疗法的前驱工具。然而，这样的措施通常不具有足以对其中经 受疼痛的退化的推间盘内或周围的确切部位进^f亍定位的特异性。另外， 于推间盘退化和背部疼痛之间并非总是可发现直接的对应关系。因此， 现有的鉴定(且甚至定量)推间盘解剖学的成#^莫式(例如CT或MRI)并 非总是有助于定位许多病例中的背部疼痛的来源。
因此，仍存在对以客观、准确以及特异性鉴定和定位疼痛来源、特 别是背部疼痛、更特别是低腰背部疼痛的新型成像模式的基本需要。特 别是在以改进方式鉴定疼痛推间盘和以改进、可预测、可依赖方式定位 那些推间盘内或周围的具体损伤部位或疼痛来源方面存在这样的需要，
发明内容
因此，本发明的某些方面提供了更好地描述、诊断以及定位肌肉骨 骼关节内和周围的疼痛来源的系统、物质组合物以及方法，且特别地， 与背部疼痛有关的脊推推间盘内和周围的有益方式。
在才艮据该方面应用的多种方式中， 一种特别有益的方式涉及在背部 疼痛区域局部人工标记物质，已知所述背部疼痛区域*是有疼痛产生和传 播，例如在一个特别有益的实施例中的脊推运动段，例如推间盘、关节 面以及纟,体。
根据该方式可单独或联合实施的两种特别有益的实施方案包括(a) 标记神经，在特别有益的实施方案中为伤害感受器；以及(b)标记刺激神经的化学因子；(c)标记产生刺激神经的化学因子的细胞；以及(d)标记 通常接近神经的血管。
除了这些方法提供的用于临床诊断的显著优点以外，在提供驱动治 疗方法选择的新途径方面也认为它们非常有益。
本发明的一方面是用于在患者部位实施与疼痛的局限性、活跃来源 相关的医学操作的方法。该方法包括以基本增加成像工具对疼痛因子成 像的能力的方式在所述部位人工标记疼痛因子。然后，标记的疼痛因子 以下述方式进行标记，即足以选择性区分在所述部位的第一浓度的所述 标记的疼痛因子和在临近所述部位的组织中的第二浓度的所述标记的 疼痛因子的方式。
根据一种非常有益的方式，所述部位与骨骼关节相关。
该方面的另 一种方式还包括将基本靶向标记物递送至患者，所述标 志物适于差异性结合并标记与所述部位的疼痛来源相关的疼痛因子。所 述部位的所述疼痛因子通过使用耙向标记物结合所述疼痛因子而人工 标记。
根据一种实施方案，所述差异性结合包括特异性结合所述疼痛因子。
根据另一种实施方案，所述差异性结合包括非特异性结合所述疼痛 因子。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括神经因子、炎症因子、细胞的
因子或血管因子的至少之一或其组合。
在一种更特别的方式中，所述疼痛因子包括神经因子。 才艮据该方式的一种实施方案，所述神经因子包括与神经纤维或所述
神经纤维相关细胞结构的至少之一相关的至少 一种物质。
在另 一种实施方案中，所述神经因子包括与神经纤维相关的物质。
根据一种特别有益的实施方案，所述物质特别与伤害性感受器相关。 在另一种更特别的方式中，所述疼痛因子包括血管因子。 根据该方式的一种实施方案，所述血管因子包括血管或血管相关的
物质或结构的至少之一。
28在该方式的另一种实施方案中，所述血管因子包括与微血管相关的 物质或结构。
根据另 一种更特别的方式，所述疼痛因子包括细胞的因子。 根据该特别方式的一种实施方案，所述细胞的因子与产生至少 一种
炎症因子的细胞相关。
在另一种实施方案中，所述细胞的因子与至少一种炎症因子相关。 在另 一种实施方案中，所述细胞的因子与活跃产生炎症因子的细胞相关。
在另 一种实施方案中，所述细胞的因子与被吸引至所述部位的第二 疼痛因子的炎症细胞类型相关。根据该实施方案的一种特别变化形式， 所述炎症细胞包括淋巴细胞或巨噬细胞。
才艮据另一种更特别的方式，所述疼痛因子包括炎症因子。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括细胞因子。
根据该方面的另一种方式，所述疼痛因子包括P物质或其类似物或 其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括CGRP或其类似物或其衍生物 或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括受体酪氨酸激酶A (TrkA)或其 类似物或其书f生物。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括TrkA结合剂或抗体。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括TrkA受体或其结合剂或其抗体。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括神经生长因子(NGF)或其类似
物或其衍生物。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括NGF结合剂或抗体。 才艮据另一种方式，所述疼痛因子包括NGF拮抗剂或其类似物或其
书亍生物。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括NGF拮抗剂结合剂或抗NGF 拮抗剂抗体。根据另 一种方式，所述疼痛因子包括神经结合剂或其抗体或其类似 物或其书f生物。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括蛋白基因产物9.5 (PGP9.5)或 其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括SYN或其类似物或其衍生物 或其结合剂或其抗体。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括外周蛋白或其类似物或其衍生 物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括神经微丝200kD (NF200)或其 类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括组织坏死因子-a (TNF-a)或其 类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括TNF-a阻断剂或其结合剂或其 抗体。
根据另一种方式，所述疼痛因子包括巨噬细胞迁移抑制因子MIF 或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括英夫利昔单抗(infliximab)(因福 利美)或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括PECAM或其类似物或其^f汙生 物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括CD34或其类似物或其衍生物 或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括血管细胞黏附分子-1 (VCAM-1) 或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括白细胞介素或其类似物或其衍 生物或其结合剂或其抗体。
根据该方式的一种实施方案，所述白细胞介素包括IL-1或其类似 物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另一种实施方案，所述白细胞介素包括IL-6或其类似物或其 衍生物或其结合剂或其抗体。才艮据另一种实施方案，所述白细胞介素包括IL-8或其类似物或其 衍生物或其结合剂或其抗体。
根据该方面的另一种方式，所述疼痛因子包括前列腺素E2(PGE2) 或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
才艮据另一种方式，所述疼痛因子包括组织pH相关因子或其结合剂 或其抗体。
根据该方式的一种实施方案，所述标记的疼痛因子提示所述部位4氐 于预定阈值的相对低的pH。
才艮据另 一种方式，所述疼痛因子包括组织p02相关因子或其结合剂 或其抗体。
在根据该方式的一种实施方案中，所述标记的疼痛因子提示所述部 位的相对低的p02。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括胶质细胞原纤维酸性蛋白 (GFAP)或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述疼痛因子包括突触核蛋白(SYN)或其类似物 或其衍生物或其结合剂或其抗体。
才艮据该方面的另一种方式，所述靶向标记物包括神经因子、血管因 子、细胞的因子、炎症因子的至少之一或其抗体。
根据该方式的一种实施方案，所述靶向标记物包括神经因子或其结 合剂或其纟元体。
在该实施方案的一种变化形式中，所述神经因子包括与神经纤维或 所述神经纤维相关细胞结构的至少之一相关的至少一种物质或其抗体。
在另 一种变化形式中，所述神经因子包括神经纤维相关物质或其结 合剂或其抗体。
在另 一种实施方案中，所述靶向标记物包括血管因子或其结合剂或 其抗体。
在该实施方案的一种变化形式中，所述血管因子包括血管结构相关 物质或其结合剂或其抗体。
在另 一种变化形式中，所述血管因子包括樣i血管结构相关物质或其 结合剂或其抗体。才艮据另 一种实施方案，所述靶向标记物包括细胞的因子或其结合剂 或其抗体。
在一种变化形式中，所述细胞的因子与产生至少一种炎症因子或其 结合剂或其抗体的细胞相关。
在另一种变化形式中，所述细胞的因子与至少一种炎症因子或其结 合剂或其抗体相关。
在另一种变化形式中，所述细胞的因子与活跃产生炎症因子或其结 合剂或其抗体的推间盘细胞相关。
在另一种变化形式中，所述细胞的因子与被吸引至所述部位的所述 疼痛因子或其结合剂或其抗体的炎症细胞类型相关。
根据该变化形式的一种特征，所述炎症细胞包括白细胞或其结合剂 或其抗体。
根据另一种实施方案，所述靶向标记物包括炎症因子或其结合剂或 其抗体。
在该实施方案的 一种变化形式中，所述炎症因子包括细胞因子或其 类似物或其4汙生物或其结合剂或其抗体。
根据该方面的另 一种方式，所述靶向标记物包括P物质的结合剂或 抗体。
根据另 一种方式，所述靶向标记物包括降钙素基因相关肽(CGRP)
的结合剂或抗体。
根据另 一种方式，所述靶向标记物包括TrkA抗体或结合剂。 根据另一种方式，所述靶向标记物包括神经生长因子(NGF)或其类
似物或其书f生物。
根据另 一种方式，所述耙向标记物包括NGF结合剂或抗NGF抗体。 根据另一种方式，所述靶向标记物包括NGF拮抗剂或其结合剂或
其抗体。
根据另一种方式，所述靶向标记物包括抗NGF拮抗剂抗体或结合剂。
根据另 一种方式，所述靶向标记物包括神经抗体或结合剂。根据另一种方式，所述靶向标记物包括PGP 9.5，或其类似物或其
衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述靶向标记物包括外周蛋白的结合剂或抗体。 根据另一种方式，所述靶向标记物包括神经微丝200kD (NF200)或
其类似物或其^f汁生物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述靶向标记物包括TNF-a或其类似物或其书亍生
物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述靶向标记物包括TNF-a阻断剂。 根据另一种方式，所述靶向标记物包括英夫利昔单抗或其类似物或
其衍生物或其结合剂或其抗体。
根据另 一种方式，所述靶向标记物包括PECAM结合剂或抗体。 根据另一种方式，所述靶向标记物包括CD34结合剂或抗体。 根据另 一种方式，所述靶向标记物包括白细胞介素结合剂或抗体。 在该方式的一种实施方案中，所述白细胞介素结合剂或抗体包括
IL-1结合剂或抗体。
在该方式的另一种实施方案中，所述白细胞介素结合剂或抗体包括
IL-6结合剂或抗体。
在该方式的另一种实施方案中，所述白细胞介素结合剂或抗体包括
IL-8结合剂或抗体。
根据该方面的另一种方式，所述耙向标记物包括PGE2结合剂或抗体。
根据另一种方式，所述靶向标记物包括MIF结合剂或抗体。 根据另一种方式，所述靶向标记物包括組织pH相关因子的抗体或 结合剂。
根据该方式的一种实施方案，所述标记的疼痛因子提示所述部位低 于预定阈值的相对低的pH。
根据另 一种方式，所述靶向标记物包括组织p02相关因子的抗体或 结合剂。
根据该方式的一种实施方案，所述标记的疼痛因子提示所述部位的 相对4氐的p02。根据另一种方式，所述靶向标记物包括放射性物质。 根据该方式的一种实施方案，所述靶向标记物包括放射性标记的
TNF-a抗体或其类似物或其书f生物。
才艮据另一种实施方案，所述靶向标记物包括放射性标记捵。在该实 施方案的一种变化形式中，所述》文射性标记^#包括1-125。
才艮据另一种方式，所述靶向标记物包括纳米粒。
根据另一种方式，所述靶向标记物包括金。根据另一种方式，所述 耙向标记物包括氧化铁。根据另一种方式，所述靶向标记物包括钆。
根据该方面的另一种方式，所述方法还包括使用包括磷光体成像板 的成像工具对所述标记的疼痛因子进行成像。
根据另一种方式，所述方法包括使用MRI对所述标记的疼痛因子 进行成像。
根据另 一种方式，将第 一结合剂递送至适于结合第 一疼痛因子的机 体。在所述第一结合剂结合所述第一疼痛因子之后，将所述靶向标记物 递送至所述患者机体内。所述靶向标记物适于结合位于所述第一结合剂 和所述第 一疼痛因子的结合性组合的位点。
根据一种实施方案，所述第一结合剂包括双特异性抗体，所述双特 异性抗体具有适于结合所述第一疼痛因子的第一结合位点和适于结合 所述靶向标记物的第二结合位点。
根据另一种方式，所述靶向标记物包括结合于抗体的细胞，所述抗 体具有适于结合所述疼痛因子的暴露的结合位点。
根据另 一种方式，所述方法还包括以基本局限性方式对其中所述靶 向标记的疼痛因子局部成像的部位实施治疗性操作。
在该方式的一种实施方案中，所述治疗性才喿作适于基本i爰解所述部 位疼痛的产生或传播。
根据另一种实施方案，所述治疗性操作适于基本消融所述部位的至 少一条神经。
在另 一种实施方案中，所述治疗性操作包括以基本局限性方式将至 少 一种治疗性化学品递送至所述部位。在另 一种实施方案中，所述治疗性操作包括以基本局限性方式将治 疗剂量的能量递送至所述部位。
在该实施方案的一种变化形式中，所述治疗性操作还包括以治疗剂 量的能量消融所述部位的至少 一 条神经。
在另 一种变化形式中，所述治疗性操作还包括将超声能量递送至所 述部位。在另一种变化形式中，所述方法还包括以定向方式将超声能量 >^人第二部位局部递送至所述部位。在又一种变化形式中，所述第二部位 在所述患者体外，且所述超声能量经适于将所述超声能量聚焦于所述部
位的高强度聚焦超声(HIFU)递送。在又一种变化形式中，所述第二部位 临近所述患者内的所述部位，且所述超声能量经定向超声探针递送。在 该变化形式的又一个特征中，所述第二部位临近推间盘，接受所述定向 超声治疗的所述部位在推间盘内。
根据该实施方案的另 一种变化形式，所述治疗剂量的能量包括热能。
才艮据另一种变化形式，所述治疗剂量的能量包括电能。在又一种变
化形式中，所述方法包括经射频(RF)纟采针递送电能。
根据另一种变化形式，所述治疗剂量的能量包括微波能。
才艮据另 一种变化形式，所述治疗剂量的能量包括光能。
根据该方面的另 一种方式，所述部位包括推间盘的至少一部分。
根据另一种方式，所述部位包括位于等于或小于推间盘的全部环状
面(circumference)的l义部分内的组织区域。
在该方式的一种实施方案中，所述部分包括位于小于或等于所述推
间盘环状面一半内的组织区域。
在该实施方案的一种变化形式中，所述部分包括位于小于或等于所
述推间盘环状面四分之一 内的组织区域。
冲艮据本发明该方面的另 一种方式，所述部位包括推体相关的终板。 才艮据另一种方式，所述部位包括面关节。
根据另 一种方式的该方面的方法包括以局限性方式将靶向标记物 递送至所述部位。该方式的一种实施方案还包括使用局部注射组件将靶向标记物注
射至所述部位相关组织的区域。
另一种实施方案包括将所述靶向标记物全身递送至所述患者。 另一种实施方案包括将靶向标记物注射至所述患者的全身血液循环中。
另一种实施方案包括将靶向标记物递送至所述患者的胃肠系统。 另一种方式包括通过使用递送至所述患者的所述靶向标记物结合 所述疼痛因子来人工标记位于多个所述部位的所述疼痛因子。然后使用 适于对所述靶向标记物或所述标记的疼痛因子中的至少之一进行成像 的成像工具，且以足以区分多个所述部位的第一浓度的所述标记的疼痛
因子和临近该多个所述部位的组织中第二浓度的所述标记的疼痛因子 的方式对所述标记的疼痛因子进行成像。
根据该方式的一种实施方案，所述方法还包括以基本局限性方式对 其中所述靶向标记的疼痛因子局部且选择性成像的各部位实施至少一 种治疗性操作。
本发明的另 一方面包括用于治疗患者体内部位的疼痛的系统。 该方面包括耙向标记物，所述革巴向标记物适于结合并标记所述部位疼痛 来源相关的疼痛因子。还包括递送组件，其适于将所述靶向标记物递送 至所述患者。还包括在该系统中的成像系统适于对所述靶向标记物或所 述标记的疼痛因子中的至少之一进行成像，且以足以选择性区分所述部 位的第一浓度的所述标记的疼痛因子和临近所述部位的组织中的第二 浓度的所述标记的疼痛因子的方式。治疗装置组件也包括在内，并适于 以基本局限性方式对所述部位提供治疗，所述方式基本上是分离的。
根据该方面的一种方式，所述靶向标记物适于结合并标记骨骼关节 疼痛相关的疼痛因子，且所述部位与至少 一处骨骼关节相关。
根据一种实施方案，所述治疗装置组件包括适于以基本局限性方式 递送治疗剂量的能量至所述骨骼关节相关部位，所述方式基本上是分离 的。
根据另一种实施方案，所述能量递送组件适于被递送至所述患者的 位于或临近所述部位的位置。
36根据另一种实施方案，在所述系统中提供了引导器，所述引导器适 于将所述能量递送组件递送至所述部位。
在该实施方案的一种变化形式中，所述引导器包括针组件。这可以 提供另外的特征，因为所述针组件适于沿骨骼前行并递送所述治疗装置 组件至骨骼内的位置。才艮据另一个特征，所述治疗装置组件可以适于消 融所述骨骼内的且与疼痛相关的骨内神经，所述疼痛与所述部位观察到 的标记的疼痛因子有关。在另一个有益特征中，所述针组件适于沿推体 的骨骼前行并将所述治疗装置组件递送至推体神经相关的推体内的位 置，且所述治疗装置组件适于从所述位置消融所述推体神经。
才艮据该方面的另 一种方式，所述治疗装置组件包括射频(RF)电流消 融组件。
在一种实施方案中，所述RF电流消融组件包括第一电极和第二电 极，所述第一电极和第二电极适于定位于适于跨在至少部分所述推体神 经上的第一和第二位置。所述RF电流消融组件适于在所述第一和第二 电极之间递送足以消融所述第 一和第二位置之间的神经组织的所述RF 电流。
根据该实施方案的一种变化形式，所述RF电流消融组件包括具有 延长体的递送探针，所述延长体携带按双极导联组件布置的所述第一和 第二电极。
根据该实施方案的另一种方式，所述靶向标记物适于结合并标记疼 痛因子，所述疼痛因子包括神经因子、血管因子、细胞的因子、炎症因 子或其抗体中的至少之一。
应理解下文提供的其他更具体的特别有益方式涉及所述的该方面。
子和耙向标记物的各有益实例。
根据另一种方式，所述系统还包括成像工具，所述成^^工具适于以 下述方式对所述标记的疼痛因子进行成像，即足以区分疼痛相关部位的 第一浓度和临近所述部位并与所述部位较弱的疼痛相关的第二部位的 第二浓度的方式。本发明的另 一方面是在患者组织区域相关部位对疼痛的局限性、活 跃来源进行成像和鉴定的方法，所述患者组织区域例如在特别有益的其 他方式中的患者的骨骼关节，以及在其他有益的更为详细的方式中的患 者的脊推关节。该方法包括将适于差异性结合并标记疼痛因子的基本靶 向标记物递送至所述患者。通过使用递送至所述患者的靶向标记物结合 所述疼痛因子来人工标记驻留在所述部位的疼痛因子。使用适于对所述 标记物或所述标记的疼痛因子中的至少之一进行成像的成像工具，且以 足以区分所述部位的第一浓度的所述标记的疼痛因子和临近所述部位 的组织中的第二浓度的所述标记的疼痛因子的方式对所述标记的疼痛 因子进行成像。
根据该方面的各种方式，所述疼痛因子可以与神经纤维、神经纤维 相关物质、血管、血管相关物质、活跃产生至少一种炎症因子的细胞、 被吸引至炎症因子或其他疼痛因子的细胞，或化学炎症因子的至少之一 或其组合相关。
本发明的另 一方面是用于鉴定或表征骨骼关节相关组织性质的系 统。该方面可以进一步包括本文所示或描述的各种方面、方式、实施方 案、变化形式或特征或其组合中的任何一种或多种。
根据该方面的一种方式，所述系统适于提供提示推间盘的至少一部 分的性质的程度的信息。
另 一方面是用于鉴定或表征患者骨骼关节相关组织性质的系统。这 包括标记疼痛因子、神经因子、血管因子、细胞的因子或炎症因子的至 少之一。或者，所述系统可以包括前述的一种或多种的组合。
才艮据该方面的一种方式，所述信息与推间盘的至少一部分的性质的 程度相关。
本发明的另 一 方面是用于表征推间盘的至少 一 部分的关于所述推 间盘的性质(例如特别是与疼痛或退化有关的性质)的程度的系统。该系
统包4舌标记标志物递送系统和标记标志物成4象系统。所述标"i己标志物成 像系统提供了可用于至少部分提示性质程度的信息。
根据上述方面和方式的另一种实施方案，所述各系统分别适于产生 基于所述推间盘纤维环部分或髓核部分任一者或二者的信息。根据另 一种实施方案，所述系统适于表现与所标记的因子的空间浓 度有关的地理特征，且部分地理特征提供了信息。
根据另一种实施方案，所述信息适于区分所述推间盘退化的程度。
根据另一种非常有益的实施方案，所述信息适于通过参考Thompson等 级区分退化的程度。
才艮据另 一种实施方案，所述性质包括至少 一种疼痛或至少一种疼痛 相关因子。
根据另 一种实施方案，所述信息与一种或多种疼痛因子的浓度比例 相关。
根据另 一种实施方案，所述信息与次级或其他间接物质的存在相 关，所述次级或其他间接物质通常(尽管间接)与其他更为直接的疼痛因 子的存在非常相关。
#4居另一种实施方案，所述信息与推间盘的至少一种化学组分相关。
根据另一种实施方案，所述性质包括所述推间盘的脱水程度、所述 推间盘的蛋白聚糖基质降解程度以及胶原基质降解程度中的至少之一。
才艮据另 一种实施方案，所述系统还包括适于产生所述信息的i文射性 标记成j象系统。
本发明的另一方面是用于鉴定或表征骨骼关节相关组织性质的方 法。本文所述的上述方法方面、方式、实施方案、变化形式或特征或其 组合中的 一种或多种可用于促进该方法。
该方面的又一种方式还包括提供提示推间盘的至少 一部分的性质 的程度的信息。
另 一方面是用于鉴定或表征患者骨骼关节相关组织性质的方法，包 括下列步骤中的至少之一标记所述组织中的疼痛因子；对所述组织中 的所述标记的疼痛因子进行成像；对具有不同浓度的所述标记的疼痛因 子的不同成像区域进行比较；基于所述比较对疼痛因子的存在增加的部 位进行鉴定；以及基于所述鉴定使用局部治疗才莫式治疗所述部位。或者 可^f吏用前述的 一种或多种的组合。该方面的 一种方式包括基于所述信息确定推间盘的至少 一部分的 性质的程度。
本发明的另 一方面是用于表征推间盘的至少 一部分的其性质的程 度的方法，包括使用信号成像系统捕获与所述部分有关的信号。所述信 号成像系统提供了至少部分提示所述性质的程度的信息。
根据方才所述的各种方法方面和方式的一种实施方案，所产生的信 息是基于所述推间盘的纤维环部分或髓核部分的任一者或二者。
在另 一种实施方案中，显示了与所述标记的疼痛因子的存在相关的 曲线，且其中所述曲线的一部分提供所述信息。
另 一种实施方案包括基于所述信息区分所述推间盘的退化程度。又
一种实施方案包括基于所述信息区分Thompson等^M目关的所述推间盘 的退化程度。
另 一种实施方案包括基于所述信息使所述推间盘与疼痛的程度或 与疼痛有关的至少一种因子相关。
根据另一种实施方案，所述信息与所成像的信号幅度的比率相关， 所述比率对应于给定面积或体积的组织中标记的疼痛因子的数量。
根据另一种实施方案，所述信息与细胞因子、其前体物质、其类似 物或其书f生物或其代谢物或其降解产物有关。
根据另 一 种实施方案，所述信息与推间盘的至少 一 种化学组分相关。
根据另一种实施方案，所述性质与所述推间盘的脱水程度、所述推 间盘蛋白聚糖基质降解程度以及胶原基质降解程度中的至少之一相关。 另 一种实施方案包括至少部分使用放射成像系统产生所述信息。 另一方面是用于制备对患者实施医学操作的系统的方法，所述方法 包括诊断患有疼痛的患者，并基于所述诊断，制备用于递送至所述患 者的一定量的靶向制剂。所述制备量的靶向制剂^皮设置成以适于增强下 述至少之一的方式差异性结合所述疼痛相关的疼痛因子(i)所述疼痛的 诊断性定位以及(ii)在区域内的选择性组织治疗，所述区域与响应递送至 所述区域的能量的结合的疼痛因子相关。
40另一方面是用于对患者实施医学操作的系统，所述系统包括治疗 量的靶向制剂，所述靶向制剂经制备用于递送至诊断患有疼痛的患者并 被设置成以适于增强下述至少之一的方式差异性结合所述疼痛相关的 疼痛因子(i)所述疼痛的诊断性定位以及(ii)对部位的选择性组织治疗， 所述部位包含响应递送至区域的能量的结合的疼痛因子，所述区域包含 所述部位。
另 一方面是用于选择性治疗患者疼痛相关的 一个或多个组织区域 的方法，所述方法包括将设置成差异性结合所述疼痛相关的疼痛因子 的靶向制剂递送至所述患者；^f吏得所递送的靶向制剂差异性结合所述疼 痛因子以形成差异性结合的疼痛因子；以及以差异性治疗与所述差异性 结合的疼痛因子相关的一个或多个区域的方式将能量递送至患者。
另 一方面是用于选择性治疗与患者疼痛相关的一个或多个组织区 域的系统，所述系统包括 一定量的靶向制剂；以及被 没置成将能量递 送至所述患者的能量递送系统。所述量的靶向制剂^皮设置成用于递送至 患者并以下述方式差异性结合与所述疼痛相关的疼痛因子，即〗吏得含有 第一浓度的所述差异性结合的疼痛因子的组织区域相对于具有较低浓 度的所述差异性结合的疼痛因子的其他区域表现差异性和选择性的治 疗反应的方式。
认为本文所述的各方面、方式、实施方案、变化形式或特征是独立 有益的，而不需要与其他的组合。然而，也认为其进一步的组合和亚组 合也是本发明的有益的独立方面。例如，在本文描述与下文一方面有关 的特别方式、实施方案、变化形式或特征的情况中，本领域普通技术人 员应理解，尽管这样的特别组合可能没有具体提到，但这样的描述还适 于也被描述的其他方面。在另一个实施例中，所提供的与方法方面有关 的更详细的描述可以提供被明确组合为相似的系统相关方面或描述的 进一步的发展，或反之亦然。
在说明书的下述部分中，提出了本发明的其他方面，其中详细的描 述是为了充分^Hf本发明优选实施方案的目的，而非对其进行限制。
附图
筒要说明通过参考下述附图，将更能充分理解本发明，所述附图仅用于描述 性目的。
图l显示了与炎症和疼痛相关的某些级联的示意图。
图2A-D显示了组织载玻片的横截面染色，提示如下所述某些疼痛 相关因子的存在，其中'W"是髓核，"A"是纤维环，"G"表示生长板。
图2A显示了正常小鼠尾推间盘的正中矢状切片，表现了在髓核外 周中TNF-a的定位(棕色染色)。
图2B显示了正常小鼠推间盘，其中TNF-a的定位存在于通常所预 期的生长板的肥厚区。
图2C显示了压缩的推间盘，其中在髓核和内环中增加量的TNF-a 明显。
图2D显示了髓核、内环中增加的TNF-a以及压缩的推间盘中所观 察到的生长板的不规则。
图3显示了才艮据实验模型的小鼠30的示意图，其中所述小鼠尾36 被固定物40损伤，用于评价疼痛因子。
图4显示了与图3所示的小鼠损伤模型相关的实驺、没置，其中一系 列小鼠30被定位，用于经磷光体成像板50观察其各自的尾巴。
图5显示了才艮据图4所示用于4只处理小鼠和一只对照小鼠尾巴(位 于图中央)的设置，从磷光体成像板获取的图像60。
图6显示了与某些疼痛因子相关的MAPK信号传导途径的示意图。
图7显示了与某些疼痛因子相关的NF-K0途径的示意图。
图8显示了与某些疼痛因子相关的前列腺素途径的示意图。
;^发明的详细i兌明
为了描述起见，通过更具体地参考附图，本发明体现在通过参考图
l至图8—般显示或描述的系统和方法中。应理解在不背离本文所述的 基础相克念的情况下，所述装置在关于配置和组件的细节方面可以不同， 且所述方法可以在具体步骤和顺序方面可以不同。
标记疼痛相关的推间盘特征在许多情况中，推间盘性疼痛通常被认为是多因素现象。特别地， 以不同细节层次小结了三种示例性因素，所述示例性因素作为被认为是
素的实例。认为这些示例性因素常作为并存的组合起作用，常同时起作 用。这些类型的因子小结如下。
一种这样的因素类型与伤害性感受器的存在相关。正常情况下，推 间盘基本无血管并在所述推间盘纤维环的外缘仅受很少的神经支配。这
些无髓鞘的P物质(SP)或含纤维的降钙素基因相关肽(CGRP)通常无反 应性并被称为沉默伤害感受器[Cavanaugh， 1996] 。 SP和CGRP被认为是 伤害感受器信息的感觉传播器。当进行降解时，神经可以跟随在樣i血管 之后并更深入地长入推间盘中，这可以例如在外周或经所述终板而发 生。推间盘压力和蛋白聚糖含量的降解相关性减小促进这种神经和血管 的内生长。
第二种这样的因素类型通常通过对于待致敏的所述推间盘内伤害 感受器的需要而体现，并由此通常包括提供这种致敏的制剂。这可以例 如经细胞因子而发生，所述细胞因子通常是介导并调节炎症的小分泌性 蛋白质。升高水平的某些细胞因子已经在人推间盘中得以测量，其与退 化和疼痛相关。观察到这样的主要细胞因子包括白细胞介素-1、白细胞 介素-6、白细胞介素-8、组织坏死因子-o(TNF-O!)、巨噬细胞迁移抑制因 子(MIF)以及前列腺素E2(PGE2)。细胞因子的所述来源可以是循环炎症 细胞(例如在推间盘脱出的情况中)或推间盘细胞(例如所包含的推间盘 退化的情况中)。这些促炎性刺激物可以触发细胞启动许多分解代谢程 序，意即刺激组织修补和重塑，其包括基质金属蛋白酶l、 9和13的产 生。在这种创伤愈合过程中，细胞因子还常涉及刺激血管发生和肉芽组 织形成。
在本发明的一种特别有益的实施方案中，在炎症部位使用例如放射 性标记物的标记标志物在体内对细胞因子和/或其细胞表面受体进行成 像。在特别有益的实施例中，使用一种或多种下述物质对细胞因子进行 标记不限于碘-123、碘-125、碘-131、锝-99m、氟-18或铟-111。另夕卜， 正电子发射放射性同位素(例如但不限于氟-18)可使用正电子发射断层显像术(PET)或正电子发射断层显像术-计算断层显像术(PET-CT)成像。
其他放射标记化合物可以例如使用单光子发射计算^M匕断层显像术
(SPECT)成像。
还应理解根据其他实施方案MRI可以应用于显现或观察本文不同 地方所述的各种标记标志物的累积或结合，例如应用钆作为某些结合疼 痛因子的标记物标记或偶联的标志物。另外，纳米粒(例如金或氧化铁) 可以用作待结合和之后分别使用合适的可视或治疗模式用于治疗的观 察或选择性耙向的标记物或标志物。
与推间盘性背部疼痛相关的第三种这样的因素涉及导致机械性不 稳定的推间盘释压，而所述纤维环和棘间韧带内的预应力减小。释压和 不稳定反过来导致可以刺激神经的推间盘内部应力异常，从而导致推间 盘性疼痛。异常的推间盘应力还可以导致推间盘细胞具有促炎性，混合 异常机械环境的负作用。
对神经因子进行标记和成^f象
根据某些特别实施方案，使用标志物对与推间盘内或周围的神经相 关的一种或多种物质进行标记，所述标志物为疼痛定位而被成像。这的 前提部分基于作为指示疼痛可以在所述区域来源或传递的指标的某些 所述因子的存在。这些实施方案包括但不限于标记与神经自身相关的结 构或物质。关于这点的进一步详细的方式包括标记神经内的物质，例如 特别是4旦不限于P物质或CGRP。根据这些其他实施方案可以标记的其 他神经纤维因子、物质或组分包括但不限于TRK-ce、抗TRK-a抗体、 神经生长因子(NGF)、抗NGF抗体、NGF拮抗剂、抗NGF拮抗剂抗体、 PGP 9.5、 SYN、外周蛋白或其他形式的神经抗体或通常相关的物质。 其他物质(例如神经微丝200kD(NF200) [Johnson, 2001; Ashton， 1994])也 可以是这种标记和随后成像的靶。
从方才上文(以及本文其他地方)所述的这些非常有益的示例性实施 方案显而易见的是，内源性物质(例如TrkA或NGF)可以作为用于标记 的疼痛因子而被耙向，或相关抗体或对这些驻留物质具有特定结合亲和送的靶向标记物的结合位点。在该方面，应理解在该说明部分的下文中 广泛涉及了各种形式的结合剂，但它们可以不特别是影响用于结合的靶 的功能的抗体。例如但非限制性地，可根据本发明实施方案应用抗体才莫 拟物。另外，下文所述作为靶向的疼痛因子的各种所述物质可以自身被
作为标志物标记并递送至其他靶。例如，NGF可以作为标记用于成^f象的 耙向的疼痛因子的TrkA的制剂而标记和人工递送。在每一种这些不同 类型的实例情况中，才艮据本发明的实施方案，用于经分开递送的制剂标 记的最终耙(例如不管所述靶是内源性驻留物质或人工递送物质)被认为 是作为疼痛因子的"神经因子"。
下列说明提供了对这些本发明实施方案的这些类型的化学物质和 其他物质的作用的进一步的理解。本文其他地方也提供了对于各种特别 的示例性实施例的益处的进一步说明以用于进一步理解。
正常情况下，推间盘是无血管的，并仅在所述纤维环和所述稚骨终 板的外层中有很少的神经支配[Fagan, 2003]。认为后环的外1/3最常受 来自窦推神经的传入纤维支配，所述传入纤维被认为是相同水平的脊神 经的腹支的"返支"[Nakamura, 1996]。认为纤维环的腹侧和外侧面最常受 背才艮神经节(DRG)支配[Aoki， 2004]。另外，据才艮道上位水平的DRG的 感觉纤维经所述推旁交感干支配推间盘的背部[Ohtori, 2001]。
还认为所述终板受所述推体神经支配，而所述推体神经进一步被认 为是经所述后部神经血管孔进入所述推体的窦推神经的分支[Antonacci， 1998]。
神经通常伴随血管，但可发现作为推间盘基质的分离的神经。已发 现这些可见于背部疼痛患者的非血管相关纤维表达生长相关蛋白 43(GAP43)以及SP[Freemont， 1997]。小推间盘神经元含有CGRP且还表 达高亲和性神经生长因子(NGF)受体、酪氨酸激酶ATrkA[Aoki， 2004]。 已观察到推间盘炎症引起CGRP阳性神经元增加[Aoki, 2004]。最新研 究显示在疼痛的腰推间盘的微血管中表达NGF ，且具有临近血管的表达 TrkA (TRK-a)的神经纤维，该神经纤维主要通过所述终板进入疼痛的推 间盘[Freemont, 2002; Brown, 1997]。随同生长入退化的推间盘的神经一起的是使用胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)定位的被称为"神经胶质" 或Schwann细胞的专门的神经支持细胞[Johnson, 2001]。
因此，各种这样的物质可以提供给疼痛区域(或受神经高度支配区 域)必需的结合亲和性或特异性，以作为递送至疼痛因子靶的标记标志 物制剂而起作用。或者，这些物质可以提供作为根据本发明各种实施方 案待使用选择性结合的标志物标记的疼痛因子的特定靶。在一个特别有 益的实施例中，TrkA抗体(或其他结合剂)作为用于在疼痛相关部位结合 并可一见的标志物被标记并递送。在另一个有益的实施例中，NGF自身作 为自身结合TrkA的标志物被标记并递送。在其他实施方案中，对驻留 量的这些物质作为自身用于耙向标记的疼痛因子进行处理，例如使用对 疼痛区域中这些类型的驻留化合物具有有益结合亲和性和/或特异性的 抗体或其他制剂。
下列公布的PCT专利申请通过引用整体并入本文。Shelton et al作 为"发明人"和RinatNeuroscience Corp.作为"申请人"的题为"Methods for Treating Post-Surgical Pain By Administering a Nerve Growth Factor Antagonist and Compositions Containing the Same ((通过给予神经生长因
组合物))，，的WO 2004/032870; Shelton et al作为"发明人"和Rinat Neuroscience Corp.作为"申请人，，的题为"Anti-NGF Antibodies and Methods Using Same ((抗NGF抗体及使用所述抗体的方法))"的WO 2004/058184; Shelton et al作为"发明人"和Rinat Neuroscience Corp.作为 "申请人，，的题为"Methods for Treating Pain by Administering A Nerve Growth Factor Antagonist and an NSAID And Compositions Containing The Same((通过给予神经生长因子拮抗剂和非甾体抗炎药(NSAID)治疗 疼痛的方法以及含有所述神经生长因子拮抗剂的组合物))"的WO 2004/073653; Shelton et al作为"发明人"和Rinat Neuroscience Corp.作为 "申i青人"的题为"Methods for Treating Pain By Administering A Nerve Growth Factor Antagonist And An Opioid Analgesic and Compositions Containing The Same(通过给予神经生长因子拮抗剂和阿片样物质止痛 剂治疗疼痛的方法以及含有所述神经生长因子拮抗剂和阿片样物质止痛剂的组合物)"的WO 2004/096122;以及Shelton et al作为"发明人"和 Rinat Neuroscience CorpJ乍为"申i青人"的题为"Methods for Treating Post-Surgical Pain By Administering An Anti-Nerve Growth Factor Antagonist Antibody and Compositions Containing The Same(通过给予抗 神经生长因子拮抗剂抗体治疗手术后疼痛的方法以及含有所述抗神经 生长因子拮抗剂抗体的组合物)"的WO2005/000194。
根据本文所述的本发明各方面和方式的其他实施方案，在适于本领 域普通技术人员用作标记物/标志物载体和/或疼痛因子靶的情况中，可 以采用在这些并入的参考文献中所述的各种组合物和方法。例如但不限 于NGF拮抗剂、抗NGF抗体、抗NGF拮抗剂抗体以及这些物质的各 种组合物或掺和物或其类似物或其衍生物可以如此并入作为本文所述 各方面的其他实施方案。另外，其他化合物也可以包括在制剂递送方案 中，或作为标记标志物的另外的靶(例如阿片样物质、NSAID或与疼痛 治疗有关的其他分子或药物制剂)。
对血管因子进行标记和成像
由于血管通常沿神经侧面前行并与神经并存，血管相关因子也可以 作为关于血管分布自身的标记进行标记并成像，或作为区域内的伴随神 经支配的测量。这构成了下文涉及并如下进一步详细描述的另一种实施 方案。在一方面，PECAM和/或CD34 [Freemont, 2002; Brown, 1997]可 作为血管相关因子的合适的靶，并由此提示其于特定部位或区域中的存 在。合适耙的另一个实例包括内皮细胞的GFAP[Johnson,2001]。尽管其 他微血管相关因子未在本文具体列出，但也考虑包括在内，这是因为基 于本发明公开内容和其他可获得的信息它们对于本领域普通技术人员 来说是显而易见的。
对炎症因子进行标记和成傳_
根据下文涉及的其他实施方案，可使用靶向标志物对炎症因子自身 进行标记并将其作为部位或区域内的疼痛指标来进行成像。这种因子的 一种示例类型包括细胞因子，例如但不限于(尽管认为具有特定益处)
47tnf-a，或某些白细胞介素，例如IL-1、 IL-6、 IL-8(或其他白细胞介素)。 另 一种示例性促炎因子包括MIF和PGE2。
认为提示据信与疼痛相关的某些活动或环境考虑因素的其他因素， 以及由此使用耙向标志物标记和成像的合适的靶包括pH(例如特别是作 为疼痛指标的标志的低pH)或02水平(例如特别是作为疼痛指标的标志 的低02)。
在本申请上下文中的细胞因子通常被描述为介导并调节炎症的小 分泌蛋白。它们通常经短距离、短时间并以非常低的浓度起作用。它们 通常通过结合特异性膜受体来起作用，所述膜受体通常随后经第二信使 (下文讨论的)对所述细胞进行信号传导以改变基因表达。对细胞因子的 应答包括增加或减少膜蛋白(包括细胞因子受体)表达、细胞增殖以及效 应分子的分泌。细胞因子可以作用于分泌它们的细胞(自分泌作用)，作 用于附近的细胞(旁分泌作用)，或在某些情况作用于远距离细胞(内分泌 作用)。通常，不同细胞类型分泌相同细胞因子，或一种细胞因子作用 于几种不同细胞类型(多效性)。细胞因子的活性丰余，且常以级联方式 产生，因为一种细胞因子刺激其靶细胞产生其他细胞因子。细胞因子还 以协同或拮抗方式起作用。
人推间盘中升高水平的某些细胞因子已得以测量，其与退化和疼痛 相关。已发现的主要细胞因子中有例如但不限于白细胞介素-1、白细胞 介素-6、白细胞介素-8、组织坏死因子-o(TNF-Q!)以及前列腺素E2(PGE2) [Miyamoto, 2000; Ahn， 2002; Olmarker， 1998; Weiler, 2005]。细月包因子的 来源在推间盘脱出的情况中可以是循环炎症细胞[Kawaguchi, 2002; Woertgen， 2000]，或在所包含的推间盘退化的情况中可以是推间盘细胞 [Burke， 2002]。
对于推间盘细胞，炎症因子产生可以作为例如几种信号传导级联 (下述)的部分而受降解的细胞外基质片段或基质变形(图l)刺激。这些示 例性促炎刺激物可以触发细胞启动许多分解代谢程序，意即刺激组织修 补和重塑，其包括基质金属蛋白酶1、 9以及13的产生[Anderson,2002]。 在此创伤愈合过程中，细胞因子还参与刺激血管发生和肉芽组织形成 [Gillitzer，2001]。IL-1和TNF-a
已观察到IL-lb和TNF-a表现重叠的促炎作用，激活通常的信号传 导级联，以及诱导相似的耙基因(见Faur中的参考文献)。介导对IL-1 和TNF-a的炎症应答的效应因子级联包括促细胞分裂原激活的蛋白激 酶(MAPK)、 NF-Kj3以及前列腺素信号转导途径(shalom-barak)。信号传 导分子一氧化氮也可以形成炎症级联的重要组分。
经标记组织坏死因子-o(TNF-a!)进行成像提供了用于对促炎细胞因 子成像的标志的有益的特定实施例，所述促炎因子可化学增敏所述推间 盘和脊神经根，由此促进下背部疼痛。已进行了下述研究利用免疫组 织化学来对正常和退化的小鼠尾推间盘的组织切片中的TNF-a进行定 位。这些研究暗示在压缩诱导的推间盘退化之后，TNF-a的水平增力口(图 2A-D)。
为了证明基于TNF-a的本发明定位模式，已开发了使用1-125标记 TNF-a抗体使得TNF-a含量的变形可在体内成像的组合物和方法。如下 所述，已进行实验来观察和证实该方法的有益用途。使诸如图3中显示 的小鼠30的小鼠经受启动尾推间盘退化的条件(图3),并然后使用1-125 标记的TNF-a抗体静脉内注射小鼠。然后使用磷光体成像板对这些动物 进行成像，例如图4中显示的板50。该组合物和成像方法的使用证明了 在所述损伤的推间盘区域中容易观察到的摄取增加，例如图5的图像60 中可见的，其中图像中显示2组设置中4条损伤尾巴在位于中央的对照 尾巴的任一侧，所述对照尾巴尽管接受相似的标记标志物注射，但未受 损伤。
该特定实验使用特定的放射标记的TNF-a阻断剂、更具体地英夫利 昔单抗(商标名"RemicadeTM",可以从Johnson & Johnson商购获得)进行， 证明了适于根据本发明的有益用途的一种示例性实施方案。尽管在所述 的特定方式中认为该特定模式是非常有益的，但它还是可以通过本发明 涉及的许多可选或组合方法描述的本发明的许多广泛方面的实例。
在一方面，该示例性实施方案^是供了使用实际上提供某些疼痛相关 的治疗C例如TNF-ce抗体或其他形式的阻断剂)的治疗化合物的实例，所述疼痛相关的治疗还用于对所治疗的疼痛的部位进行成像(作为所述标 记标志物，如在示例性实验中进行的，或靶向的因子自身)。该步骤之 后可以是对所述成像的区域进行另外的处理，之后使用另外的空间定位 的或定向的治疗。实例包括但不限于定向能量治疗，例如本文其他地方 所述的那些，或相似或其他治疗化合物的进一步定位注射。
在另一更具体的方面，涉及到TNF-a阻断剂或抗体作为一类有益地 适于本发明所述应用的治疗化合物，其中在方才所述有益的特定实施方 案中使用英夫利昔单抗或RemicadeTM(或其类似物或其衍生物)。这些提 供了在其中可能发生疼痛的神经末端处的选择性摄取的益处，并由此提 供用于标记以对疼痛进行成像的有益的特定靶向制剂。它们还提供了所 述疼痛自身的某些治疗价值的益处。
另外，应理解靶向制剂(例如本文通过举例方式描述的抗体)可以提 供用于成像的标记物，或采取所述靶向因子的形式(通过自身或借助于 其偶联或结合第一驻留因子)。在后一种情况中，然后通过作为所述标 记标志物的第二制剂的递送(再通过其成像能力自身或结合、締合或偶 联至所述成像区域的经递送的第一制剂)使所述第一因子的递送经受随 后的标记。
MAPK途径
MAPK基于自身传播的磷酸化系统形成细胞内信号传导途径(图 6)。 MAPK的激活是由细胞因子受体触发的关4定的细胞内途径之一 (Shalom- berak)。已鉴定了三种MAPK亚组细胞外信号调节激酶 (ERK)、 JunNH2末端激酶(JNK)以及p38(geng,及其他人)。在软骨细胞 中，在对不同刺激的应答中发生ERK激活，而JNK和p38仅可见于对 IL-1和TNF-O!的应答中(Firestein， liancini),认为该信号传导途径负责软 骨退化(geng)。 JNK和p38被统称为应激激活蛋白激酶(SAPKs)。该信 号由Rho家族的膜近端小GTP酶、MLK激活以及MKK3/6的磷酸化和 激活(其反过来磷酸化和激活p38)启动(Faur)。
MAPK激活的 一个重要的终点是磷酸化的活化的激活剂蛋白 l(AP-l)转录因子(c-Jun和c-Fos的异二聚体)的产生，而后者反过来可以影响软骨细胞胶原酶活性(mengshol, Ferreria refs)。 AP-1在包括胶原酶 和溶基质蛋白酶的许多MMP基因的转录调节中起关键作用(mengshol refs, Firestein)。类似地，MIF激活MAPK途径，导致细胞增殖的AP-1 和PGE2产生，这最终促进单核细胞/巨噬细胞激活。某些公布的数据表 明在慢性情绪应缴的条件下MIF尤其被上调且可以使其他炎症因子(例 如本文所述的那些实例)的水平可能升高。因此，标记MIF还提供了本 发明各方面的另一种实施方案。
JNK和p38为mmp-13的IL-1诱导所必需，而ERK途径则不是。 p38是多种炎症基因所必需的，包括IL-1、 TNF-Q!、 IL-6、溶基质蛋白 酶-1 (mmp-3)以及mmp-1 (mengeshol)。
供本文所述的标记标志物和随后的成像的靶，且本文提供了作为有益实 例的各种这样的物质，所述物质尽管具有特定价值，但还非意于限制下 文涉及的广泛方面。另外，所述其他固有物质还可以证明疼痛相关组织 中的选择性摄取。在这种情况中，所述其他固有物质(或与它们相似的 合成的或其他生物构建体，例如其类似物或其衍生物)也可以被处理和 标记，作为所述标记标志物用于递送。另外，由于它们的选择性摄取， 疼痛区域中特定累积浓度的某些分子还使得它们作为疼痛因子自身成 为活耙，以使用结合它们的标记标志物标记。
NF-K/3途径
除所述MAPK豫导之外，IL-1和TNF-a激活NF-kj3。 NF-k/3是以 潜伏形式存在于未刺激的细胞的细胞质中的转录因子，并由结合抑制剂 蛋白(lKi3)的具有转录活性的二聚体(p65和p50)组成(Bowie， Magnani)。 NF-k/3由大量不同信号激活，所述信号包括激活SAPK的相似的细胞应 激信号。IL-1和TNF-a触发lK/3的磷酸化和降解，导致NF-K(8释放，从 而进入细胞核(Shalom; Baeuerle中的参考文献)。NF-/C/3激活通过从 NF-k)S诱导激酶(NIK)开始的级联而发生，NIK然后磷酸化和激活NF-kj3 激酶的抑制剂(k/5)。 Ikj8的磷酸化导致k|8抑制性亚单位的泛素化和降 解，使得NF-Ki8转位至细胞核，在细胞核中其作为转录因子起作用并调
51节其草巴基因，其包括胶原酶(MMP國1; Barchowsky) (Mengshol, magnani) 和COX-2 (Mifflin)。图7显示了该级联及组分之间关系的某些其他细节。
前列腺素途径
类花生酸是以自分泌方式起作用的信号传导分子。促炎刺激可导致 涉及三种酶反应级联的磷脂衍生的类花生酸合成增加(图8)。首先，花 生四烯酸AA被磷脂酶A2(PLA2)从其磷脂储存位点释放。下一个限速 步骤是AA被环氧化酶COX转化为前列腺素H2。
前列腺素途径由IL-lb刺激。该细胞因子增加PLA2的活性，并通 过结合特异性细胞表面受体(IL-1RI)诱导COX-2基因表达，这最终经 NF-k/3途径导致COX-2启动子活性增加(Faur refs， geng)。在软骨细胞中， TNF-a不增加COX活性。而TNF-a可放大IL-1刺激细胞中的COX活 性(Berenbaum)。
前列腺素E2(PGE2)刺激软骨细胞的分解代谢，具有抗增殖和促细胞 凋亡两种作用(berenbaum ref， liancici中也是goldring ref)。因此，PGE2 的增加可以将平衡往分解代谢倾斜。
一氧化氮
一氧化氮NO是小信号传导分子，所述小信号传导分子是IL-1和 TNF-a诱导的软骨细胞中的部分分解代谢程序(Lotz; Goldring)。它在细 胞中由NO合酶的可诱导异构体(iNOS)产生，并然后容易地穿过所述细 胞膜而影响临近细胞。因为它具有短的半衰期(5-10秒)，所以仅局部起 作用，然而它在关节炎疾病的病理生理中起重要作用(FerreiraMendes)。 已显示它可诱导细胞凋亡(通过刺激线粒体的细胞色素c释放)和炎症(通 过激活COX和PLA2(Vassalle，clancey))，抑制胶原和蛋白聚糖合成，以 及上调MMP合成(Scheurwegh)。
IL-1和TNF-a通过转录因子NF-k/3和AP-1增加iNOS的基因表达 和合成。NF-k/3的激活是iNOS诱导的必需步骤(见Mendesrefs)。另夕卜， 有一些证据表明MAPK p38可能参与NF-k/5的激活和随后iNOS的表达，这是由于据报道p38为软骨细胞中IL-1诱导的iNOS的表达所需 (Mendes)。
对炎症相关细胞的因子进行标记/成像
行标记并之后作为指示该区域中存在疼痛的指标而成像。例如，活跃合 成炎症因子的推间盘细胞可以如此而标记(或其组分可以被标记)。被吸 亏1至疼痛推间盘的炎症细胞(例如白细胞)可以为该目的而进行标记和成 像。
下列文章通过引用整体并入本申请。
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基于前述公开内容应理解对疼痛因子进行标记和成像来以有用程 度的地理特异性鉴定骨骼关节中及其周围的活跃疼痛位点。认为这特别 在用于诊断疼痛原因和理解在何处和如何治疗以緩解疼痛中非常有益， 所述治疗例如使用局部消融或能量递送系统，和/或局部药物递送。
本文使用了具有某一技术性质的多个术语，在本发明公开内容所属
中应给出它们的标准技术含义，除非下文另外给出具体含义。尽管有前 述内容，但应理解鉴定了某些具体物质或物质类型，而其他相似的物质 或物质类型也意于包括在本发明的广泛范围内。例如，本文中将"疼痛 因子"鉴定为在本发明各实施方案中起作用。这样的术语意于指在结构 上、化学上或其他方面与疼痛直接或间接相关，使得结合它们提供了增 强与疼痛相关的诊断或治疗的载体的任何物质及所有物质。在一个特定 的实例中，包括与沿神经或在神经之间传播疼痛信号相关的因子。或者， 指刺激疼痛的因子，例如"炎症"物质。还包括与疼痛相关化学或生物级 联的其他点相关的物质，例如与这样的疼痛产生或传播过程的次级或三 级产物或组分相关的因子。如果因子以某种可识别的方式明显存在(或 不存在)于疼痛存在的时间或部位，并且与疼痛不存在的时间或部位相 比，具有不同水平或方式，那么它被认为是本文所述的"疼痛因子"。所述术语"因子"的这一使用相似地应用于本文提供的其他上下文中，例如 "炎症因子"、"细胞的因子"、"神经因子"等。
在另一方面，还考虑了，在本文提供化学品或物质的某些具体实例 的情况中，除了或代替这样的已说明的化合物，可涉及其他相关的化合 物。例如，与某些物质相关的制剂可以是合适的替代物，可包括例如前 体物质，例如可代谢或以其他方式经改造产生已说明的"因子"或"标记 物"或引用的其他化合物或物质的物质。所述已说明的物质的类似物或 衍生物还可适于相似的用途或制剂或系统。这包括例如已说明的物质的 #"饰分子形式，其保留所述已说明的物质的相关的结合或其他活性以如 本文所述作为标记的疼痛因子或靶向标记物起作用。
另外，标志或标记"因子"的"标志物"或"标记物"的使用在本文通常 以相当筒单的术语描述，以提供对下文所涉及的广泛方面的一般性总体 理解。然而，所使用以获得这种"标记的疼痛因子"结果的实际步骤和/ 或物质可以较本文所述更为广泛，虽然本领域普通技术人员可以基于本 发明整体公开内容并结合其他可获得并由此在下文进一步涉及的相关 信息实施。例如，中间标志、标记或结合可以有益地使用，以便实现以 有用方式提供所述标记结果的差异成像所需的标记的标志。
在另一示例性实施方案中，双特异性抗体可以以如下方式使用。所 述双特异性抗体的一个结合位点提供了对于被靶向的疼痛因子的特定 结合亲和性，并由此差异性结合该因子。然而，以使第二结合位点暴露 的方式而实现这点，其中第二结合位点具有对作为标记制剂的第二物质 的结合特异性。之后该第二物质结合在所述第 一位点结合所述疼痛标志 物的双特异性抗体的第二结合位点。该结果经所述第二物质提供了位于 疼痛因子上的标记标志物，所述标记标志物经-使用该中间双特异性抗体 标志于所述疼痛因子上。
像的方面特别有益。尽管对"标记的疼痛因子"进行成像可一般描述，但
应理解通过所述特定成像才莫式所成像的可包括但不限于标记+因子的 总体偶联物或组合，所述标记物自身，所述因子自身((例如达到通过所述标记的标志以可识别方式修饰的程度))，或上述的组合，其包括 在其他方式中中间结合物的使用，例如本文所述的双特异性抗体。
以更细致的细节提供了根据本文所述的某些实施方案被认为有用 的标记标志物和疼痛因子组合的一个特定实例，以供进一步的理解。这
关于本文所述的;^文射性标记的TNF-a抗体和相关的成^f象工具。然而，应 理解尽管该方法特别地非常有益，但是是本发明更广泛方面的实例，且
才艮据本发明各方面在不背离意在的广泛范围的情况下，考虑并可以使用 其他标记和/或标志物模式，或輩巴向载体，例如但不限于抗体，和/或成 像工具。
根据其他方面本发明提供了针对疼痛定向治疗的独特能力，所述疼 痛包括但不限于肌肉骨骼关节特别是脊推相关的疼痛。因此，根据其他 实施方案的本发明的系统和方法还包括用于递送该治疗的治疗装置组 件。这可以包括局部药物或其他化学品递送模式。或者，可以递送治疗 剂量的能量，例如可以使用射频(RF)能量递送探针，超声探针，高强度 聚焦超声HIFU，光能(例如激光)，微波能，或低温血管治疗工具。通过 鉴定由于该处所述选择性可视的疼痛因子而需治疗的部位，可以以更有 效的方式使用这些工具。因此，于是以总体联合方式使用标记标志物的 所述组合物、所述可视/f匕或成像工具，以及所述治疗工具，该联合方式 同时提供了治疗疼痛的有益的卫生保健结果。
在关于背部疼痛方面特别是这种情况。例如，推间盘可被鉴定为疼 痛来源，而缺乏进一 步的清晰度可使得难于以选择性方式治疗所述疼 痛。通常，不需要消融整个推间盘。根据某些其他实施方案，疼痛因子 的所述标记的标志和相关的成像用于更明确地鉴定疼痛发生的部位。在 一种方式中，至少一半的所述推间盘被鉴定为用于治疗的靶。在另一种 方式中，所述标记标志物可视化将用于治疗的靶定位于所述推间盘的 1/4或更多象限。在又一种实施方案中，定向性定位的能量递送，例如 激光、超声或微波可以特别有益地用于将所述治疗分离于可视的、标记 的疼痛因子的分离区。另外，疼痛药物的局部注射可以经疼痛定位的所 述革巴向标i己和相关成^象而定向。在另一非常有益的方面，如下文所述的使用靶向标志物可视化的疼 痛因子可以与至少部分位于骨骼内的神经相关。例如在4皮感受伤害的神 经纤维支配的骨骼终板方面可以是这种情况。在一种有益的特定实施方 案中，如本文所述的疼痛因子成像用于局部鉴定作为所述疼痛来源的推 体的一个或多个特定终板。因此，在许多这样的情况中，推体消融工具 套件和方法可用于消融支配所述终板的推体神经。这可以使用例如单极 或双极电极组件实现，所述组件经一个或多个针或穿孔探针递送至所述
推体，其用于RF消融所述骨骼内接近;^艮干部分的神经。尽管对于以独 特的局限性方式治疗疼痛的工具和方法进行了该有益的特定组合，然 而，应理解，在不背离本方面意在的范围的情况下，其他局限性疼痛来 源可以使用多种有用的靶向标志物而选择性可视化，从而，多种工具或 方法可用于定向治疗。
下列美国专利通过引用整体并入本申请授予Burdette等的 5,391,197;授予Hynynen等的6,074,352 ;授予Sharkey等的6,126,682; 授予Kaufinan等的6,231,528;授予Ogden等的6,368,292;授予Kraus， Jr等的6,470,220;授予Shah等的6,562,033;授予Rittman III等的 6,575,969;授予Heggeness等的6,699,242;授予Pellegrino等的6,736,835; 授予Ryan等的6,827,716;授予Pellegrino等的6,907,884。下列公布的 PCT专利申请通过引用整体并入本申请Diederich等的WO 2003/059437; Diederich等的WO 03/061756。下列公布的美国专利申请 通过引用整体并入本申请Pellegrino等的US 2004/0064137; Papineau 等的US 2004/0064136。
本发明涉及各种不同的"成像"模式和相关工具，其对本领域普通技 术人员而言是显而易见的，从而匹配所述所采用的靶向标志物模式以实 现下文所述的一般目的。在一方面，多种诊断工具可用于获得与靶向疼 痛因子和相对于周围组织的相关的空间定位相关的信息。可对该信息进 行处理并将其转化为可以以足够并可用于理解所述相关疼痛的空间定 位的方式显示或以其他方式传达给卫生保健提供者的表现。因此，各种 不同类型的传感器、数据获取系统、处理器以及显示可以以各种组合用 于将所述标记的标志转化为对于这样的卫生保健提供者来说有用的信
62息。这些中的许多以足以容易地与本文所述的耙向标志物制剂和递送系 统其可进一步包括治疗方面)整合的形式商购获得，所述整合发生在足 以提供医学患者处理的有用信息的总体系统中。
尽管上述说明包含许多细节，这些不应理解为限制本发明的范围， 而仅提供对于本发明的一些目前优选的实施方案的描述。因此，应理解 本发明的范围完全包括对于本领域技术人员来说可能显而易见的其他 实施方案，由此本发明的范围仅受附属权利要求的限制，其中提及单数 形式的元素时，非意于表示"一和仅一"(除非明确这样阐述)，而是指"一 或多"。本领域普通技术人员已知的上述优选实施方案的元素的所有结 构、化学以及功能等同物通过引用明确并入本发明并意于被本发明权利 要求所包括。另外，装置和方法不一定解决本发明寻求解决的各个和每 个问题，因为其被本发明权利要求所包括。另外，本发明公开内容中的 元素、成分或方法步骤均非意于贡献给公众，不管所述元素、成分或方 法步骤是否在所述权利要求中明确阐述。本文中的权利要求元素均不应
以35 U. S. C. 112第6段的规定解释，除非所述元素使用短语"用于......
的装置"来明确阐述。
权利要求
1.在患者组织区域的相关部位实施与疼痛的局限性、活跃来源相关的医学操作的方法，所述方法包括以基本增加成像工具对疼痛因子成像的能力的方式人工标记所述部位的所述疼痛因子；以及以下述方式对所述标记的疼痛因子进行成像，即足以选择性区分所述部位的第一浓度的所述标记的疼痛因子和临近所述部位的组织中的第二浓度的所述标记的疼痛因子的方式。
2. 如权利要求1所述的方法，所述方法还包括将包含靶向标记物的基本靶向制剂递送至所述患者，所述靶向标记 物适于差异性结合并标记与所述部位的疼痛来源相关的疼痛因子；以及通过^f吏用所述耙向标记物结合所述疼痛因子而人工标记所述部位的 所述疼痛因子。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括神经因子、血 管因子、细胞的因子、炎症因子的至少之一或其组合。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述疼痛因子包括神经因子。
5. 如权利要求4所述的方法，其中所述神经因子包括至少一种物质， 其与神经纤维或神经纤维相关的细胞结构的至少之一相关。
6. 如权利要求4所述的方法，其中所述神经因子包括与神经纤维相 关的物质。
7. 如权利要求3所述的方法，其中所述疼痛因子包括血管因子。
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述血管因子包括血管或与所述 血管相关的物质或结构的至少之一。
9. 如权利要求7所述的方法，其中所述血管因子包括与微血管相关 的物质或结构。
10. 如权利要求3所述的方法，其中所述疼痛因子包括细胞的因子。
11. 如权利要求IO所述的方法，其中所述细胞的因子与产生至少一 种炎症因子的细月包相关。
12. 如权利要求10所述的方法，其中所述细胞的因子与至少一种炎 症因子相关。
13. 如权利要求10所述的方法，其中所述细胞的因子与活跃产生炎 症因子的细胞相关。
14. 如权利要求10所述的方法，其中所述细胞的因子与被吸引至所 述部位的第二疼痛因子的炎症细胞类型相关。
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述炎症细胞包括白细胞。
16. 如权利要求3所述的方法，其中所述疼痛因子包括炎症因子。
17. 如权利要求16所述的方法，其中所述炎症因子包括细胞因子。
18. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括P物质或其类 似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
19. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括CGRP或其类 似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
20. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括trkA或其类 似物或其衍生物。
21. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括trkA结合剂 或抗trkA抗体。
22. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括神经生长因子 (NGF)或其类似物或书f生物。
23. 如权利要求l所述的方法，其中所述疼痛因子包括NGF结合剂 或抗NGF抗体。
24. 如权利要求l所述的方法，其中所述疼痛因子包括NGF拮抗剂 或其类似物或^f汁生物。
25. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括NGF拮抗剂 结合剂或抗NGF拮抗剂抗体。
26. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括神经结合剂或 抗体。
27. 如权利要求l所述的方法，其中所述疼痛因子包括PGP9.5或其 类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
28. 如权利要求l所述的方法，其中所述疼痛因子包括SYN或其类 似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
29. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括外周蛋白或其 类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
30. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括神经微丝 200kD (NF200)或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
31. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括TNF-a或其 类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
32. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括TNF-a阻断剂。
33. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括英夫利昔单抗 或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
34. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括PECAM或其 类似物或其书f生物或其结合剂或其抗体。
35. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括CD34或其类 似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
36. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括GFAP或其类 似物或书f生物或结合剂或抗体。
37. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括白细胞介素或 其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
38. 如权利要求37所述的方法，其中所述白细胞介素包括IL-1或其 类4以物或书于生物。
39. 如权利要求37所述的方法，其中所述白细胞介素包括IL-6或其 类似物或书f生物。
40. 如权利要求37所述的方法，其中所述白细胞介素包括IL-8或其 类似物或书f生物。
41. 如权利要求l所述的方法，其中所述疼痛因子包括PGE2或其类 似物或其4汙生物或其结合剂或其抗体。
42. 如权利要求l所述的方法，其中所述疼痛因子包括组织pH相关 因子或其结合剂或其抗体。
43. 如权利要求42所述的方法，其中所述标记的疼痛因子提示低于 所述部位预定阈值的相对低的pH。
44. 如权利要求1所述的方法，其中所述疼痛因子包括组织p02相 关因子或其结合剂或其抗体。
45. 如权利要求44所述的方法，其中所述标记的疼痛因子提示所述 部位的相对^f氐的p02。
46. 如权利要求2所述的方法，其中所述耙向标记物包括神经因子、 血管因子、细胞的因子、炎症因子的至少之一或其结合剂或其抗体。
47. 如权利要求46所述的方法，其中所述靶向标记物包括神经因子 或其结合剂或其抗体。
48. 如权利要求47所述的方法，其中所述神经因子包括与神经纤维 或神经纤维相关细胞结构的至少之一相关的至少一种物质或其结合剂或 其抗体。
49. 如权利要求47所述的方法，其中所述神经因子包括与神经纤维 相关的物质或其结合剂或其抗体。
50. 如权利要求46所述的方法，其中所述乾向标记物包括血管因子 或其结合剂或其抗体。
51. 如权利要求50所述的方法，其中所述血管因子包括与血管结构 相关的物质或其结合剂或其抗体。
52. 如权利要求50所述的方法，其中所述血管因子包括与微血管结 构相关的物质或其结合剂或其抗体。
53. 如权利要求46所述的方法，其中所述靶向标记物包括细胞的因 子或其结合剂或其抗体。
54. 如权利要求53所述的方法，其中所述细胞的因子与产生至少一 种炎症因子或其结合剂或其抗体的细胞相关。
55. 如权利要求53所述的方法，其中所述细胞的因子与至少一种炎 症因子或其结合剂或其抗体相关。
56. 如权利要求53所述的方法，其中所述细胞的因子与活跃产生炎 症因子或其结合剂或其抗体的细胞相关。
57. 如权利要求53所述的方法，其中所述细胞的因子与被吸引至所 述部位的疼痛因子或其结合剂或其抗体的炎症细胞类型相关。
58. 如权利要求57所述的方法，其中所述炎症细胞包括白细胞或其 结合剂或其抗体。
59. 如权利要求46所述的方法，其中所述靶向标记物包括炎症因子 或其结合剂或其抗体。
60. 如权利要求59所述的方法，其中所述炎症因子包括细胞因子结 合剂或抗体。
61. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括P物质结合 剂或抗体。
62. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括CGRP结合 剂或抗体。
63. 如权利要求2所述的方法，其中所述把向标记物包括trkA结合 剂或抗体。
64. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括抗trkA抗 体或其结合剂或其抗体。
65. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括神经生长因 子(NGF)或其类似物或其衍生物。
66. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括NGF结合 剂或抗NGF抗体。
67. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括NGF拮抗 剂或其类似物或其书f生物。
68. 如权利要求2所述的方法，其中所述耙向标记物包括NGF拮抗 剂结合剂或抗NGF拮抗剂抗体。
69. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括神经结合剂 或其抗体或其类似物或其书f生物。
70. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括PGP 9.5, 或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
71. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括SYN或其 类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
72. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括外周蛋白或 其类似物或其^"生物或其结合剂或其抗体。
73. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括神经微丝 200kD (NF200)或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
74. 如权利要求2所述的方法，其中所述耙向标记物包括TNF-a或 其类似物或其^"生物或其结合剂或其抗体。
75. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括TNF-a阻 断剂。
76. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括英夫利昔单 抗或其类似物或其衍生物或其结合剂或其抗体。
77. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括PECAM结 合剂或抗体。
78. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括CD34结合剂或抗体。
79. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括GFAP结合 剂或抗体。
80. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括白细胞介素 结合剂或抗体。
81. 如权利要求80所述的方法，其中所述白细胞介素结合剂或抗体 包括IL-1结合剂或抗体。
82. 如权利要求80所述的方法，其中所述白细胞介素结合剂或抗体 包括IL-6结合剂或抗体。
83. 如权利要求80所述的方法，其中所述白细胞介素结合剂或抗体 包括IL-8结合剂或抗体。
84. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括PGE-2结 合剂或抗体。
85. 如权利要求2所述的方法，其中所述耙向标记物包括组织pH相 关因子或其结合剂或其抗体。
86. 如权利要求85所述的方法，其中所述标记的疼痛因子提示低于 所述部位预定阈值的相对低的pH。
87. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括组织p02 相关因子或其结合剂或其抗体。
88. 如权利要求87所述的方法，其中所述标记的疼痛因子提示所述 部位的相对低的p02。
89. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括放射性物质。
90. 如权利要求89所述的方法，其中所述靶向标记物包括放射性标 记的TNF-a抗体或其类似物或其书f生物。
91. 如权利要求89所述的方法，其中所述靶向标记物包括放射性标 记碘。
92. 如权利要求91所述的方法，其中所述放射性标记碘包括1-125。
93. 如权利要求1所述的方法，所述方法还包括使用包含磷光体成像 板的成像工具对所述标记的疼痛因子进行成像。
94. 如权利要求2所述的方法，所述方法还包括 将第 一结合剂递送至适于结合第 一疼痛因子的机体； 在所述第一结合剂结合所述第一疼痛因子之后，将所述靶向标记物递送至患者机体内；以及其中所述靶向标记物适于结合位于所述第 一结合剂和所述第 一疼痛 因子的结合性组合的位点。
95. 如权利要求94所述的方法，其中所述第一结合剂包括双特异性 抗体，所述双特异性抗体具有适于结合所述第一疼痛因子的第一结合位 点和适于结合所述靶向标记物的第二结合位点。
96. 如权利要求2所述的方法，其中所述靶向标记物包括结合于抗体 或结合剂的细胞，所述抗体或结合剂具有适于结合所述疼痛因子的暴露 结合位点。
97. 如权利要求1所述的方法，所述方法还包括以基本局限性方式对 其中所述靶向标记的疼痛因子局部成像的部位实施治疗性操作。
98. 如权利要求97所述的方法，其中所述治疗性操作适于基本緩解 所述部位疼痛的产生或传播。
99. 如权利要求97所述的方法，其中所述治疗性操作适于基本消融 所述部位的至少 一条神经。
100. 如权利要求97所述的方法，其中所述治疗性操作包括以基本局 限性方式将至少 一种治疗性化学品递送至所述部位。
101. 如权利要求97所述的方法，其中所述治疗性操作包括以基本局 限性方式将治疗剂量的能量递送至所述部位。
102. 如权利要求101所述的方法，其中所述治疗性操作还包括以治 疗剂量的能量消融所述部位的至少 一条神经。
103. 如权利要求101所述的方法，其中所述治疗性操作还包括将超 声能量递送至所述部位。
104. 如权利要求103所述的方法，所述方法还包括以定向方式将超 声能量从第二部位局部递送至所述部位。
105. 如权利要求104所述的方法，其中 所述第二部位在所述患者体外；且所述超声能量经适于将所述超声能量聚焦于所述部位的高强度聚焦 超声HIFU递送。
106. 如权利要求104所述的方法，其中所述第二部位临近所述患者体内的所述第一部位；且 所述超声能量经定向超声探针递送。
107. 如权利要求106所述的方法，其中所述第二部位临近推间盘， 接受所述定向超声治疗的所述部位在推间盘内。
108. 如权利要求101所述的方法，其中所述治疗剂量的能量包括热能。
109. 如权利要求101所述的方法，其中所述治疗剂量的能量包括电
110. 如权利要求109所述的方法，所述方法还包括经射频(RF)探针 递送电能。
111. 如权利要求101所述的方法，其中所述治疗剂量的能量包括微 波能。
112. 如权利要求101所述的方法，其中所述治疗剂量的能量包括光6匕H匕o
113. 如权利要求1所述的方法，其中所述部位包括推间盘的至少一 部分。
114. 如权利要求1所述的方法，其中所述部位包括位于仅等于小于 推间盘的全部环状面的部分内的组织区域。
115. 如权利要求114所述的方法，其中所述部分包括位于小于或等 于所述推间盘环状面 一半内的组织区域。
116. 如权利要求115所述的方法，其中所述部分包括位于小于或等 于所述推间盘环状面四分之一 内的组织区域。
117. 如权利要求1所述的方法，其中所述部位包括推体相关的终板。
118. 如权利要求2所述的方法，所述方法还包括以局限性方式将所 述輩巴向才示i己物递送至所述部4立。
119. 如权利要求118所述的方法，所述方法还包括使用局部注射组 件将所述靶向标记物注射至所述部位相关的组织区域。
120. 如权利要求2所述的方法，所述方法还包括将所述靶向标记物 全身递送至所述患者。
121. 如权利要求120所述的方法，所述方法还包括将所述靶向标记 物注射至所述患者的全身血液循环中。
122. 如权利要求120所述的方法，所述方法还包括将所述靶向标记 物递送至所述患者的胃肠系统。
123. 如权利要求2所述的方法，所述方法还包括通过将疼痛因子与递送至所述患者的所述靶向标记物结合来人工标 记位于多个所述部位的所述疼痛因子；以及^^用适于对所述靶向标记物或所述标记的疼痛因子中的至少之一种 进行成像的成像工具并以下述方式对所述标记的疼痛因子进行成像，即 足以区分多个所述部位的第一浓度的所述标记的疼痛因子和临近该多个 所述部位的组织中第二浓度的所述标记的疼痛因子的方式。
124. 根据权利要求123所述的方法，所述方法还包括以基本局限性 方式对其中所述靶向标记的疼痛因子局部或选择性成像的各部位实施至 少一种治疗性操作。
125. 用于治疗患者才几体内部位的疼痛的系统，所述系统包括 包括耙向标记物的靶向试剂，所述靶向标记物适于结合并标记与所述部位疼痛来源相关的疼痛因子；递送组件，其适于将所述耙向标记物递送至所述患者；成像系统，其适于对所述靶向标记物或所述标记的疼痛因子的至少之一进行成^f象，且以足以选择性区分所述部位的第一浓度的所述标记的疼痛因子和临近所述部位的组织中第二浓度的所述标记的疼痛因子的方式进行；以及治疗装置组件，其适于以基本局限性方式对所述部位提供治疗，所 述方式基本上是分离的。
126. 如权利要求125所述的系统，其中所述靶向标记物适于结合并标记与肌骨骼关节疼痛相关的疼痛因 子；且所述部位与至少 一处肌骨骼关节相关。
127. 如权利要求125所述的系统，其中所述治疗装置组件包括能量 递送组件，所述能量递送组件适于以基本局限性方式递送治疗剂量的能 量，所述方式基本对与肌骨骼关节相关的部位是分离的。
128. 如权利要求127所述的系统，其中所述能量递送组件适于被递 送至所述患者的所述部位或临近所述部位的位置。
129. 如权利要求127所述的系统，还包括引导器，所述引导器适于 将所述能量递送组件递送至所述部位。
130. 如权利要求129所述的系统，其中所述引导器包括针组件。
131. 如权利要求130所述的系统，其中所述针组件适于通过骨骼前 行并递送所述治疗装置组件至所述骨骼内的位置。
132. 如权利要求131所述的系统，其中所述治疗装置组件适于消融 骨骼内的且与所述部位显现的所述标记的疼痛因子有关的疼痛相关的骨 内神经。
133. 如权利要求131所述的系统，其中所述针组件适于通过推体骨骼前行并将所述治疗装置组件递送至与 推体神经相关的所述推体内的位置；且所述治疗装置组件适于从所述位置消融所述推体神经。
134. 如权利要求125所述的系统，其中所述治疗装置组件包括射频 (RF)电流消融组件。
135. 如权利要求134所述的系统，其中所述RF电流消融组件包括第一电极和第二电极，所述第一电极和第 二电极适于定位于适于跨越至少部分推体神经的第一和第二位置；所述RF电流消融组件适于在所述第一和第二电极之间递送足以在 所述第一和第二位置之间消融神经组织的RF电流。
136. 如权利要求135所述的系统，其中所述RF电流消融组件包括 具有延长体的递送探针，所述延长体以双极导联组件配置带有所述第一 和第二电极。
137. 如权利要求125所述的系统，其中所述靶向标记物适于结合并 标记疼痛因子，所述疼痛因子包括神经因子、血管的因子、细胞因子、 炎症因子或上述的抗体的至少之一。
138. 如权利要求125所述的系统，其中所述靶向标记物适于选择性 结合并标记疼痛因子，所述疼痛因子包括P物质、CGRP、 trkA、 NGF、 NGF拮抗剂、PGP 9.5、 SYN、外周蛋白、神经纤维200kD (NF200)、 PECAM、 CD34、 GFAP、白细胞介素、白细胞、细胞因子、TNF-a、 MIF、 其类似物或衍生物的至少之一、或上述的结合剂或抗体。
139. 如权利要求125所述的系统，其中所述靶向标记物包括P物质、 CGRP、 trkA、 NGF、 NGF拮抗剂、PGP 9.5、 SYN、外周蛋白、神经纤 维200kD (NF200)、 PECAM、 CD34、内皮细胞的GFAP、白细胞介素、 白细胞、细胞因子、TNF-a或MIF的至少之一的结合剂或抗体，或者包 :括NGF、 NF200、 PGP 9.5或其类似物或书f生物。
140. 如权利要求125所述的系统，其中所述耙向标记物适于结合并 标记TNF-a或其结合剂或抗体。
141. 如权利要求125所述的系统，其中所述耙向标记物包括标记的 TNF-a抗体或结合剂
142. 如权利要求125所述的系统，其中所述耙向标记物包括英夫利 昔单抗或其类似物或书f生物或其结合剂或抗体。
143. 如权利要求125所述的系统，其中所述靶向标记物包括放射性 物质。
144. 如权利要求143所述的系统，其中所述耙向标记物包括放射标 记的TNF-a抗体或其类似物或书f生物。
145. 如权利要求143所述的系统，其中所述靶向标记物包括放射性 标记石典。
146. 如权利要求145所述的系统，其中所述放射标记碘包括1-125。
147. 如权利要求125所述的系统，还包括成像工具，其适于以下述方式对所述标记的疼痛因子进行成像，即 足以区分所述疼痛相关的部位的第一浓度和第二部位的第二浓度的方 式，所述第二部位临近所述部位并与轻于所述部位疼痛的相关。
148. 对患者实施医学操作的方法，所述方法包括 将物质递送至患者体内的区域；其中所述物质对位于所述区域的疼痛因子具有优先的结合亲和性， 从而足以相对于所述区域内的其他结构优先结合所述疼痛因子，并使得 所述物质在所述区域的第一部分中以较高浓度累积，所述第一部分具有 比所述区域内其他部分较高量的疼痛因子；以及在将所述物质递送至所述区域之后，以相对于所述其他部分而选择 性治疗所述第一部分的方式递送能量至所述区域，并使得所述区域内的 疼痛减轻。
149. 如4又利要求148所述的方法，其中所述物质包括金属。
150. 如权利要求149所述的方法，其中所述物质包括金。
151. 如权利要求149所述的方法，其中所述物质包括纳米颗粒。
152. 如权利要求149所述的方法，其中所述物质包括金纳米颗粒。
153. 如权利要求148所述的方法，其中所述物质包括抗体。
154. 如权利要求148所述的方法，其中所述物质包括抗体和与所述 抗体相联的金属。
155. 如权利要求154所述的方法，其中所述物质包括抗体和与所述 抗体相联的金属纳米颗粒。
156. 如权利要求155所述的方法，其中所述物质包括抗体和与所述 抗体相联的金纳米颗粒。
157. 如权利要求148所述的方法，其中所述区域包括骨骼关节。
158. 如权利要求148所述的方法，其中所述区域包括脊推的至少一 部分。
159. 如权利要求158所述的方法，其中所述第一部分包括沿所述脊 推的至少一个脊推关节水平，且所述其他部分包括沿所述脊推的至少一 个其他脊推关节水平。
160. 如权利要求158所述的方法，其中所述第一部分包括单个脊推 关节。
161. 如权利要求158所述的方法，其中所述区域包括脊推关节的至 少一个区。
162. 如权利要求161所述的方法，其中所述第一部分包括推间盘的 至少一部分。
163. 如权利要求161所述的方法，其中所述第一部分包括推体的至 少一部分。
164. 如权利要求161所述的方法，其中所述第一部分包括推体终板 的至少一部分。
165. 如权利要求161所述的方法，其中所述第一部分包括面关节。
166. 如权利要求161所述的方法，其中所述第一部分包括横突。
167. 如权利要求148所述的方法，其中所述疼痛因子包括下述的至少之一神经因子、血管因子、樣t血管 因子、细胞的因子、炎症因子、产生至少一种炎症因子的细胞、与活跃 产生炎症因子的推间盘细胞相关的细胞的因子、与被吸《I至所述部位的 第二疼痛因子的炎症细胞类型相关的细胞的因子、白细胞、细胞因子、P物质、CGRP、 trkA、神经生长因子(NGF)、 NGF受体、NGF拮抗剂、PGP 9.5、 SYN、外周蛋白、神经微丝200kD (NF200)、 TNF-a、 TNF-a阻断剂、 TNF-a受体、英夫利昔单抗、PECAM、 CD34、 GFAP、白细胞介素、IL-1、 IL-6、 IL-8、 PGE2、组织pH相关因子、组织p02相关因子、上述的结合 剂或抗体、上述的受体、上述的类似物以及上述的衍生物。
168. 如权利要求148所述的方法，还包括以足以区分不同浓度所 述物质之间空间关系的方式对所述区域进行成像，以相对于所述区域内 的所述其他部分基本鉴定所述第一部分的所述部位。
169. 如权利要求168所述的方法，还包括以下述方式将能量主要 递送至所述第一部分，即足以使用能量相对于所述其他部分差异性治疗 所述第一部分的基本局限性的方式。
170. 如权利要求148所述的方法，所述方法还包括以鉴定所述区 域为所述患者机体的疼痛区域的方式诊断所述患者。
171. 如权利要求148所述的方法，其中在实施所述医学操作之前将 所述部分未被诊断为包括癌细胞。
172. 用于治疗患者的系统，所述系统包括 一定量的包含金属的物质；其中所述物质表现对疼痛因子的结合亲和性，使得当所述物质被递 送至包含所述疼痛因子的患者的机体内的区域时，所述物质以大于与所 述区域内其他结构的亲和性区别地结合所述疼痛因子，并使得所述物质 以较高浓度在所述区域的第一部分内累积，所述第一部分比所述区域内 其他部分具有较高量的所述疼痛因子；以及能量源，所述能量来源适于以相对于所述其他部分而基本局部地治 疗所述第一部分的方式递送能量至所述区域。
173. 如权利要求172所述的系统，其中所述金属包括金。
174. 如权利要求172所述的系统，其中所述金属包括金属纳米颗粒。
175. 如权利要求172所述的系统，其中所述金属包括金纳米颗粒。
176. 如权利要求172所述的系统，还包括成像系统，其适于以适于足以区分不同浓度所述物质之间空间关系 的方式对所述物质进行成像，从而相对于所述区域内的所述其他部分鉴 定所述第一部分的所述部位。 .
177. 如权利要求172所述的系统，其中所述物质适于优先结合疼痛因子，所述疼痛因子还包括神经因子、 血管因子、微血管因子、细胞的因子、炎症因子、产生至少一种炎症因 子的细胞、与活跃产生炎症因子的推间盘细胞相关的细胞的因子、与被 吸引至所述部位的炎症细胞类型相关的细胞的因子、白细胞、细胞因子、 P物质、CGRP、 trkA、神经生长因子(NGF)、 NGF受体、NGF拮抗剂、 PGP9.5、 SYN、外周蛋白、神经纤维200kD (NF200)、 TNF-a、 TNF-o;阻 断剂、TNF-a受体、英夫利昔单抗、PECAM、 CD34、内皮细胞的GFAP、 白细胞介素、IL-1、 IL-6、 IL-8、 PGE2、组织pH相关因子、组织p02相关因子、上述的结合剂或抗体、上述的受体、上述的类似物以及上述的 衍生物。
178. 如权利要求172所述的系统，其中所述物质包括权利要求177 中所列的至少一种所述疼痛因子的抗体。
179. 制备对患者实施医学才喿作的系统的方法，所述方法包括 诊断患有疼痛的患者；基于所述诊断，制备用于递送至患者的一定量的靶向制剂；且 其中所述制备量的靶向制剂被设置成以适于增强下述至少之一的方 式差异性结合与所述疼痛相关的疼痛因子(i)所述疼痛的诊断性定位以 及(ii)在区域内的选择性组织治疗，所述区域与响应递送至所述区域的能 量的结合的疼痛因子相关。
180. 用于对患者实施医学操作的系统，所述系统包括 一定量的靶向制剂，其被制备用于递送至诊断患有疼痛的患者；且 其中所述靶向制剂被设置成以适于增强下述至少之一的方式差异性结合与所述疼痛相关的疼痛因子(i)所述疼痛的诊断性定位以及(ii)对部 位的选择性组织治疗，所述部位含有响应递送至含有所述部位的区域的 能量的结合的疼痛因子。
181. 选择性治疗患者中与疼痛相关的一个或多个组织区域的方法， 包括将设置成差异性结合所述疼痛相关的疼痛因子的靶向制剂递送至所 述患者；使得所递送的靶向制剂差异性结合所述疼痛因子以形成差异性结合 的疼痛因子；以差异性治疗与所述差异性结合的疼痛因子相关的一个或多个区域 的方式将能量递送至所述患者。
182. 选择性治疗患者的与疼痛相关的一个或多个组织区域的系统， 包括一定量的靶向制剂； 能量递送系统；其中所述能量递送系统被设置成将能量递送至患者；以及 其中所述一定量的靶向制剂#皮_没置成用于递送至患者并以下述方式 差异性结合与所述疼痛相关的疼痛因子，即，使得含有第一浓度的所述 差异性结合的疼痛因子的组织区域相对于具有较低浓度的所述差异性结 合的疼痛因子的其他区域表现差异性和选择性的治疗反应。
183. 如权利要求l、 148、 179或181所述的方法，其中所述疼痛因 子包括MIF或其结合剂或抗体。
184. 如权利要求l、 148、 179或181所述的方法，其中所述靶向制 剂包括MIF结合剂或抗体。
185. 如4又利要求1、 148、 179或181所述的方法，其中所述^^向制 剂包括纳米颗粒。
186. 如权利要求l、 148、 179或181所述的方法，其中所述靶向制 剂包括金或氧化铁中的至少之一。
187. 如权利要求l、 148、 179或181所述的方法，其中所述耙向制 剂包4舌MRI对比剂。
188. 如权利要求187所述的方法，其中所述MRI对比剂包括礼。
189. 如权利要求187所述的方法，还包括对结合所述疼痛因子的 MRI对比剂浓度增加的区域进行MRI成像。
190. 如;^又利要求1、 148、 179或181的方法，其中所述靶向制剂包 括超声对比剂。
191. 如权利要求190的方法，还包括对结合所述疼痛因子的所述超 声对比剂浓度增加的区域进行超声成像。
192. 如^L利要求1、 148、 179或181的方法，其中所述靶向制剂包 括i文射显像对比剂。
193. 如权利要求192的方法，还包括使用X射线对结合所述疼痛因 子的所述放射显像对比剂浓度增加的区域进行成像。
194. 如权利要求1、 148、 179或181的方法，还包括以允许对所述 部位的局部治疗增强的方式对结合所述疼痛因子的所述靶向制剂的部位 进行成像。
195. 如权利要求l、 148、 179或181的方法，还包括经所述患者的 呼吸系统将所述靶向制剂递送至所述患者。
196. 如权利要求125、 172、 180或182的系统，其中所述疼痛因子 包括MIR或其结合剂或抗体。
197. 如权利要求125、 172、 包括MIR结合剂或抗体。
198. 如权利要求125、 172、 包括纳米颗粒。
199. 如权利要求125、 172、 包括金或氧化铁中的至少之一 。180或182的系统，其中所述靶向制剂180或182的系统，其中所述靶向制剂180或182的系统，其中所述靶向制剂
200. 如权利要求125、 172、 180或182的系统,其中所述靶向制剂 包括MRI对比剂。
201. 如权利要求200的系统，其中所述MRI对比剂包括礼。
202. 如权利要求200的系统，还包括MRI系统，所述MRI系统被 设置用于对结合所述疼痛因子的所述MRI对比剂浓度增加的区域进行 MRI成像。
203. 如权利要求125、 172、 180或182的系统，其中所述靶向制剂 包括超声对比剂。
204. 如权利要求203的系统，还包括超声成像系统，所述超声成像 系统被设置用于对结合所述疼痛因子的所述超声对比剂浓度增加的区域 进行超声成像。
205. 如权利要求125、 172、 180或182的系统，其中所述靶向制剂 包括放射显像对比剂。
206. 如权利要求205的系统，还包括X射线成像系统，所述X射线 成像系统被设置用于对结合所述疼痛因子的所述放射显像对比剂浓度增 加的区域进行X射线成<象。
全文摘要
使用递送至机体的靶向制剂或标志物标记疼痛因子。使用合适的成像工具以允许选择性鉴定和定位疼痛来源或传播区域的方式对所标记的疼痛因子进行成像。在成像中，所标记的疼痛因子允许空间区分，从而足以确定疼痛部位，以便驱动治疗决定和技术，治疗疼痛。以该方式标记和成像的疼痛因子可以包括一种或多种神经因子、血管因子、细胞的因子以及炎症因子中的一种或多种。标记标志物可以包括例如放射性物质(例如氚化或碘化分子)或其他物质例如金属(例如金)纳米颗粒。可以使用中间结合物质，例如双特异性抗体。所述系统和方法的治疗组成部分包括例如局部限性能量递送或消融治疗，或局部药物或其他化学品递送。使用定向能量选择性治疗靶向制剂选择性结合的含有疼痛因子的部位，所述能量定向于含结合所述疼痛因子的靶向制剂的区域。
文档编号A61B5/00GK101528115SQ200680042827
公开日2009年9月9日 申请日期2006年9月21日 优先权日2005年9月21日
发明者戴维·S·布拉德福, 杰弗里·C·鲁特兹 申请人:加利福尼亚大学董事会