专利名称：：ERβ-选择性物质的前药、它们的制备方法和包含这些化合物的药物组合物的制作方法ERp-选择性物质的前药、它们的制备方法和包含这些化合物的药物组合物本发明涉及通式(I)的ERp-选择性物质的前药、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>基团Z(I)它们的制备方法、包含这些化合物的药物组合物及它们用于制备药物的用途。雌激素在两种性别中均在机体内发挥重要作用。在正在成熟中的机体内，雌激素参与赋予性特征。在两种性别中，雌激素均控制性成熟过程中的机体变化，例如生长突然加快和随后的骨生长终止。在所有生命期中，雌激素均在两种性别的骨代谢方面发挥重要作用(l、4)。它们的损失导致骨组织断裂并涉及骨脆性增加的危险。在女性中，由卵巢分泌的雌激素在体内占主导。在妊娠时，胎盘形成大量雌激素。在男性中，雌激素主要通过睾酮的芳构化或各种终末器官如CNS、骨或肠上皮内的肾上腺雄激素的芳构化"外围"形成。这种调整使得男性中的雌激素的生理学作用处于极低的血液雌二醇水平。在具有芳香酶或雌激素受体遗传缺陷的男性和女性中，骨生长和维持受到显著扰乱(2)。尽管天然雌激素口服给药(10)由于它们的低口服生物利用度而有问题，但具有改善的生物利用度的常规化学修饰的雌激素(例如乙炔基雌二醇)通常具有如下缺点，即在肝内引起显著上升的雌激素作用(3、9、10)。这种肝雌激素生成(oestrogenicity)涉及许多功能，例如运输蛋白质、脂质代谢、血压调节和凝血因子(5、7、11、12、14)。对于肌肉组织和骨的维持十分重要的IGF-I(8)的分泌也受到雌激素肝作用的负面影响(12、13、6)。在WO01/77139中，描述了新的邓-取代的雌三烯，其中8卩取代基可以是具有至多5个碳原子的直链或支链、任选部分或完全卤化的垸基或烯基、乙炔基或丙炔-l-基，其作为药用活性化合物显示对大鼠前列腺的雌激素受体制品比对大鼠子宫的雌激素受体制品具有更高的体外亲和力，并且在体内显示与对子宫相比对骨的优先作用和/或在刺激5HT2a受体和转运蛋白的表达方面的明显作用。这些化合物可以优选用于治疗由雌激素缺乏引起的疾病。WO03/104253描述了新的9a-取代的雌三烯，其在9a位具有含至多6个碳原子的直链或支链、任选部分或完全卤化的烯基、乙炔基或丙炔-l-基，它们同样显示对大鼠前列腺的雌激素受体制品比对大鼠子宫的雌激素受体制品具有更高的体外亲和力，并且在体内优选地显示与对子宫相比对卵巢的优先作用。这些化合物可以优选用于治疗由雌激素缺乏引起的疾病。由WO01/91797获知通过基团-S02NR^RS与红细胞结合并在其中聚积的甾族化合物。该化合物在红细胞与血浆中的浓度比为10-1000:1，优选30-1000:1，从而我们可以谈到红细胞中的贮库形成。由于该化合物与红细胞的强烈结合，避免了在通过肝时的代谢。不利的是，尽管使用所述剂型减少了代谢，但并没有提供与治疗相关的活性化合物水平。因此，本发明的目的是提供ER(3-选择性化合物的前药，其使所述ERP-选择性化合物口服可生物利用。该目的通过通式(I)的9a-取代雌三烯的氨磺酰基化合物及它们的药学可接受的盐实现，其中基团Z连接于要释放的甾体，基团Z其中n为0-4的数字，r1为基团-S02NH2或-NHS02NH2，其中R2、RS和X、X'相互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、d.5-垸基、其中p-l-3的CpF2p+，基团、基团OC(0)-R2Q、COOR2()、OR2Q、C(0)NHR2Q或OC(O)NH-r21，其中R^和R"为d.5-烷基、C3t环烷基、芳基、Q,亚烷基芳基、CM-亚烷基《3-8-环垸基或C3-8-亚环烷基-d《烷基，且R^还可以是氢，或者R2为基团-S02NH2或-NHS02NH2，其中R1、RS和X、X相互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、Cw-烷基、其中p-l-3的CpF一基团、基团OC(0)-R2Q、COOR2Q、OR2Q、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中C和r21为d.5-烷基、(^3.8-环垸基、芳基、d,亚垸基芳基、d_4-亚烷基-C3—8-环烷基或C3，8-亚环烷基-CM-垸基，且r^还可以是氢，或者r3为基团-S02NH2或-NHS02NH2，其中R1、W和X、X'相互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、c,.5-烷基、其中p-i-3的cyv,基团、基团OC(0)-R2()、COOR2°、OR2()、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中r2"nr21为d.5-垸基、<:3.8-环垸基、芳基、d—4-亚烷基芳基、cM-亚烷基《3.8-环烷基或C3.8-亚环垸基-CM-垸基，且R^还可以是氢，且街谇是式(A)的甾族ABCD环系统其中基团R7、R9、R"和R"具有下列意义W为Z，且R"为OH基团、三(d-4-烷萄甲硅垸氧基或基团OC(0)-R2、或者R3为OH、OMe、三(Q-4-烷基)甲硅烷氧基、基团OC(0)-R2Q，且R"为Z，且W为氢原子或氟原子、甲基或乙基，W为具有至多3个碳原子的支链或直链、任选部分或完全卤化的烷基、烯基或炔基，R"为氢原子或卤素原子，其中在每种情况下取代基R7、R"和尺17可以均处于a-位和p-位。而且，本发明包括作为药用活性化合物的新化合物、它们的制备、它们的治疗应用和含有所述新化合物的药用给药形式。本发明涉及本身不能与雌激素受体结合但在体内从其释放所含的母体雌激素的雌激素衍生物，涉及它们的制备方法并涉及包含这些化合物的药物组合物。本发明的化合物是在酯基团Z水解后释放ERP-选择性雌激素(母体雌激素)的前药。由于绝对和相对强烈地削弱了对ERa的作用，避免了任何经典雌激素疗法对子宫、乳腺和肝的不期望的雌激素作用，这些作用对于未离解的雌激素是典型的。如果本发明的化合物通过ERP调节，则它们在具有治疗上有利的雌激素活性，尤其是在中枢神经系统、循环系统和骨中。本发明的物质优选用于口服疗法。相对于它们的母体雌激素，本发明的化合物具有明显提高的口服生物利用度和提高的全身雌激素生成，但通常肝雌激素生成下降。由于期望和不期望的激素作用的分离，因而可能得到与现有技术相比同时在治疗上更有效而且更可耐受的药物。本发明的物质在体内被酶促裂解或水解裂解，不需要甾类硫酸酯酶(STS)(例如对于雌二醇3-氨基磺酸酯的裂解而言)。因此还可以避免对雌激素3-氨基磺酸酯而言常见的且不利于获得强的雌激素作用的甾类硫酸酯酶抑制，这种抑制对于人中的雌激素氨基磺酸酯而言是常见的。不但在用天然雌激素(雌二醇、戊酸雌二醇、硫酸雌酮、缀合雌激素)进行的口服疗法的情况下，而且在用雌二醇氨基磺酸酯进行的口服疗法的情况下，高水平的雌酮均在血液中占主导(IO)。与在循环系统中不同，雌二醇在血液中的浓度低于雌酮的浓度。因此这是不利的，因为雌酮是比雌二醇活性更弱的雌激素。与现有技术的物质相比，本发明的物质的优点是优先释放相应的母体雌激素，而不是无活性的雌酮衍生物，例如9a-乙基雌-3,16a-二醇、9a-甲基雌-3,16a-二醇、9a-乙烯基雌-3,16a-二醇和9a-二氟乙烯基雌-3，16a-二醇及它们的np-氟化类似物。本发明的通式(I)的化合物或它们的药学可接受的盐可以用作药物制剂中的个体组分或者与尤其是抗雌激素或孕激素组合。特别优选与ERa-选择性抗雌激素组合或者与具有外周选择性活性(即不穿越血脑屏障)的抗雌激素组合。EP-A0346014中已经描述了包含雌激素和纯抗雌激素的治疗产品，所述雌激素和纯抗雌激素同时、依次或独立用于更年期或绝经后病症的选择性雌激素疗法。这些物质和包含它们的药物特别适于治疗更年期和绝经后疾病，尤其是潮热、睡眠障碍、易惹怒、情绪波动、失禁、阴道萎縮、与激素缺乏相关的情绪失调。同样，在由手术、药物或其它方式引起的卵巢功能不全的情况下，所述物质适于激素替代和治疗与激素缺乏相关的疾病。这还包括预防绝经后妇女和男性更年期男性中、切除子宫的妇女中或曾用LHRH拮抗剂或激动剂治疗过的妇女中的骨量损失。本发明的E邓-选择性激动剂的前药可以独立使用，或者为了避免雌激素剥夺或为了减少其作用，可以与抗雌激素、芳香酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)组合，来治疗前列腺增生。所用的抗雌激素优选为7a-[9-[(4，4,5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌-1,3，5(10)-三烯-3，17|3-二醇(氟维司群)。要使用的可能芳香酶抑制剂如下阿那曲唑、阿他美坦、法倔唑、福美坦、来曲唑。可能的SERM是选自下组的化合物雷洛昔芬、他莫昔芬、5-(4-(5-[(RS)-(4,4，5,5,5-五氟戊基)亚磺酰基)戊基〉苯基)-6-苯基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇(WO00/03979)。所述化合物还适于减轻男性更年期的症状和绝经期的症状，即用于男性和女性激素替代疗法(HRT)，也就是用于既预防又治疗，进一步用于治疗与痛经相半的症状和用于治疗痤疮。所述化合物还可以用于预防与激素缺乏相关的骨量损失和骨质疏松、用于预防心血管疾病(尤其是血管病如动脉粥样硬化)、用于抑制动脉平滑肌细胞增殖以及用于治疗原发性肺动脉高血压。而且，所述物质可以用于治疗炎性疾病和免疫系统疾病，尤其是自身免疫疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩病或子宫内膜异位症。所述化合物可以特别地用于在导致雌激素剥夺的疗法后(例如在用芳香酶抑制剂或GnRH拮抗剂或激动剂治疗后)治疗关节炎症状。而且，所述化合物可以用于治疗男性生育障碍和前列腺病症。本发明的化合物适于前列腺癌的雌激素治疗。所述化合物还可以与天然维生素D3或骨化三醇类似物组合用于骨发生或作为引起骨量损失的疗法(例如用糖皮质激素、芳香酶抑制剂、GnRH激动剂或拮抗剂、化疗药的疗法)的支持疗法。最后，通式(I)的化合物可以与孕酮受体调节剂例如中孕酮(mesoprogestin)如asoprisnil联用，也就是特别地用于激素替代疗法和用于治疗妇科病症。上述通式(I)的本发明的化合物还可以用于治疗例如由化疗引起的脱发。从本发明的意义上说，"Cw-垸基"被理解为意指具有至多5个碳原子的支链或直链烷基，其可以被例如卤素(如氟、氯或溴)、OH或CN取代。可以提及的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。根据本发明，上述"C^-环垸基"为单环或双环基团，其可以被例如卤素(如氟、氯或溴)、OH或CN取代，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或羟基环己基。从本申请的意义上说，术语"芳基"被理解为意指具有6至15个碳原子的取代或未取代的芳基，例如苯基、取代的苯基(如卤代苯基或硝基苯基)或者萘基。从本申请的意义上说，术语"Cw-亚烷基芳基"被理解为意指至少被一个芳基取代的二取代烷基。两个基团总共具有7至15个碳原子，其中芳基可以携带其它取代基，例如卤素原子。实例是苄基或卤代节基。从本申请的意义上说，术语"CL4-亚烷基-C3.8-环烷基"被理解为意指至少被一个C3—8-环烷基取代的二取代垸基。两个基团总共具有4至12个碳原子，其中环烷基可以携带其它取代基，例如卤素原子。实例是环戊基乙基、环己基甲基或环己基乙基。从本申请的意义上说，术语"C3r亚环烷基-d-4-垸基"被理解为意指至少被一个Cm-院基取代的二取代(^3.8-亚环垸基。两个基团总共具有4至12个碳原子，其中基团可以携带其它取代基，例如卤素原子。实例是丙基环己基或丁基环己基。三烷基甲硅烷氧基为例如三甲基甲硅烷氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基。在本发明的背景下，术语"卤素原子"被理解为意指氟、氯、溴或碘原子。优选氟、氯和溴。数字"n"优选为0、l或2。W优选为基团-S02NH2，其中R2、R3、X'和X相互独立地优选为H、F或C1原子、OH基团或甲氧基。W优选为基团-S02NH2，其中R1、R3、Xl卩X相互独立地优选为H、F或C1原子、OH基团或甲氧基。W优选为基团-S02NH2，其中R1、R2、X'和X相互独立地优选为H、F或C1原子、OH基团或甲氧基。X1优选为H原子。W为氢或氟原子或甲基。W优选为甲基、乙基、乙烯基、二氟乙烯基、乙炔基或丙-l-炔基。rs特别优选为乙基、乙烯基或二氟乙烯基。RS优选为OH、OMe、三甲基甲硅垸氧基或叔丁基二甲基甲硅垸氧基、苯甲酸酯、氯磺酰基苯甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、丁环甲酸酯(butcyclate)或环戊基丙酸酯基团。R"优选为氢原子或氟原子。下面列出从本发明的意义上说特别优选的化合物1)3-羟基9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基3'-氨磺酰基苯甲酸酯，2)3-羟基-17p-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，3)3-羟基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，4)3-羟基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，5)3-乙酰氧基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，6)3-乙酰氧基-17p-氟-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，7)3-乙酰氧基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，8)3-乙酰氧基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，9)3-羟基-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，10)3-羟基-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，11)3-羟基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，12)3-羟基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，13、3_7.鹏氫某_0"_7,极其敝-13s门n、-二极-i6"-其r-氲画v-氮碏酤甚苯甲酸酯，14)3-乙酰氧基-17j3-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，15)3-乙酰氧基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，16)3-乙酰氧基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，17)3-羟基-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，18)3-羟基-17f3-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，19)3-羟基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，20)3-羟基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，21)3-乙酰氧基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，22)3-乙酰氧基-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，23)3-乙酰氧基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，24)3-乙酰氧基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯。体外实验a)血液-血浆浓度比一测试原理和实验描述由于与碳酸酐酶(carboanhydmse)结合，本发明的物质的S0rNH2基团可以导致在红细胞中的浓度。测试原理用确定量的活性化合物处理从大鼠新鲜获得的肝素化血液。相对于加料(具有已知活性化合物浓度)血浆的校正曲线测量从其获得的血浆中的活性化合物浓度。由测量的浓度和理论浓度计算血液-血浆比。不同于WO01/91797中公布的结果，本发明的化合物在红细胞和血浆中的浓度比不在10-1000:1的范围内，而是在<10:1的范围内。化合物17|3-氟-3-羟基-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基3'-氨磺酰基苯甲酸酯在大鼠中以大约3.7的血液/血浆比聚积，而在人红细胞中以1.2的血液/血浆比聚积。b)碳酸酐酶抑制一测试原理和实验描述:在微量滴定板上，借助于乙酸硝基苯酯在酶促转化时从无色变成黄色，通过光度法测定磺酰胺或氨基磺酸酯对人碳酸酐酶I或II的抑制。表1:人碳酸酐酶I和II的IC50抑制值<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>1文献C.Landolfi，M.Marchetti，G.Ciocchi禾口C.Milanese,JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods38,169-172(1997).尽管血液-血浆浓度比低，但在所有情况下，都能够在红细胞中显示与两种异构酶碳酸酐酶CAI和CAII的结合(抑制)。作为雌激素，重要的性质是由对碳酸酐酶的亲和力诱导的与红细胞的结合。这种结合对于口服给药的物质在首次通过肝时吸收减少是重要的。对红细胞碳酸酐酶的亲和力高或较低、从该贮库中释放得较快或延迟以及随后的水解决定本发明的物质的治疗可用性。因此本发明的化合物提供了给药等摩尔物质获得较高持续时间短的激素水平或较均匀的低的持续时间长的激素水平的可能性。作用的效能和持续时间因此是不同的，由此使得为生物定制的疗法成为可能。体内实验静脉内/口服(i.v,/p.o.)药代动力学为了研究药代动力学性质和参数，向大鼠静脉内和口服给药，并在不同的时间点获得血样以供测定。测试原理通过物质所显示的时间曲线并借助于适当的药理学软件，可以确定各种药代动力学参数。通过HPLC-UV或LCMS/MS测定受试物质在血清或血浆样品中的浓度。通过回收每个时间点的物质，可以显示活性化合物在生物内的分解。分解速率用于计算个体药代动力学参数。对大鼠的静脉内/口服动力学研究显示，在从前药17(3-氟-3-羟基-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基3-氨磺酰基苯甲酸酯中释放后，17卩-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-3，16-a-二醇的生物利用度为17%。在给药"母体雌激素"17卩-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-3，16a-二醇后，只能检测到6%。这些实验结果为本发明的通式(I)的化合物提供了用于男性和女性中的激素替代疗銜HRT)和与激素相关的疾病的各种可能性。因此，本发明还涉及包含至少一种通式(I)的化合物并任选包含可药用赋形剂和载体的药物组合物。与它们的母体雌激素相比，本发明的物质具有改善的药效学和药代动力学性质，其基础是所释放的雌激素的肝吸收减少和更均匀和持续时间更长的血液水平。剂量为根据本发明使用，将通式(I)的ERp-选择性化合物口服给药。对于治疗更年期和绝经后症状、与激素缺乏相关的症状、妇科病症如卵巢功能不全和子宫内膜异位症、男性和女性生育障碍、与激素相关的肿瘤病(oncoses)以及对用于男性和女性激素替代疗法而言，取决于适应症、患者的年龄和体质，本发明对化合物的合适剂量为5吗至2000mg沃，其中必要的每日剂量可以单次递送或重复递送。对于妇科病症如卵巢功能不全和子宫内膜异位症，剂量可以为0.5至100mg，对于治疗男性和女性生育障碍，剂量可以为5吗至50mg，对于与激素相关的肿瘤病，剂量可以为5至500mg，而对于男性或女性激素替代疗法，剂量可以为5吗至100mg。除了常规载体和/或稀释剂，所述药物组合物还包含至少一种通式I的化合物。本发明的物质在治疗上还可以与孕激素、抗孕激素或中孕酮联用。优选地，将本发明的物质作为药物制剂中的活性化合物独立给药。根据期望的给药类型，使用常规固体或液体载体或稀释剂和常用药用赋形剂，以已知的方式和合适的剂量制备本发明的药物。优选的制剂是适合口服给药的给药形式。这样的给药形式为例如片剂、薄膜衣片剂、包衣片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂或贮库剂型(depotform)。例如通过将活性化合物与已知赋形剂混合，可以获得适当的片剂，所述赋形剂例如惰性稀释剂如右旋糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯垸酮，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石，和/或用于获得贮库效应的试剂如羧聚乙烯、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素或聚乙酸乙烯。所述片剂也可以由许多层组成。相应地，通过用通常用于包衣片剂衣料的试剂如聚乙烯吡咯烷酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、氧化钛或糖，将按照与片剂类似的方法制备的片心包衣，可以制备包衣片剂。在这里，包衣片剂的外壳也可以由许多层组成，其中可以使用在片剂的情况下提及的上述赋形剂。使用本发明的通式I的化合物的溶液剂或混悬剂还可以包含提味剂如糖精、环己基氨基磺酸盐(cyclamate)或糖，以及例如调味剂如香草醛或橙提取物。它们还可以包含助悬赋形剂如羧甲基纤维素钠或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。例如通过将一种或多种通式I的化合物与惰性载体如乳糖或山梨醇混合并将它们包封在明胶胶囊中，可以制备包含通式I的化合物的胶囊剂。下列实施例例示本发明但不限制之。实施例l3-羟基-9-乙烯基雌-l,3,5(10V三烯-16a-基-3，-氨磺酰基苯甲酸酯阶段l3,16a-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-^-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯最初将1.0g(3.35mmol)9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-3，16a-二醇和2.1g(13.4mmol)叔丁基二甲基氯硅烷引入25ml二甲基甲酰胺中，并在室温和搅拌下用1.8g(26.8mmol)咪唑分批处理之。在约30分钟后，获得白色悬浮液。在剧烈搅拌下将反应溶液倒入冰水中。吸滤出沉淀的产物，用水洗涤，并干燥。获得1.62g(理论值的92。/。)3,16a-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-901-乙烯基雌-1，3,5(10)-三烯。阶段23-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-2^-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-醇最初将0.8g(1.52mmol)3，16a-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯引入40ml无水乙醇中，并在室温下用1.0ml(8.0mmol)醚合三氟化硼处理之，同时搅拌并排出湿气。在约60分钟后，通过添加碳酸氢钠溶液终止反应。从反应混合物中蒸馏掉乙醇，并用乙酸乙酯萃取反应产物。通过硅胶60柱色谱法纯化3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-醇并分离之。获得0.59g(理论值的94%)。阶段33-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯将0.3g(0.73mmol)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-901-乙烯基雌-1，3,5(10)-三烯-170-醇溶于2ml吡啶和2ml二氯甲垸中。在-20。C和搅拌下向反应混合物中添加0.3ml(2mmol)3-氯磺酰基苯甲酰氯。然后，将混合物温热至室温并搅拌15min。向反应溶液中添加25ml浓氨溶液并将其剧烈搅拌15min。使用10%强度的盐酸将pH调整到5。尽可能最大程度地蒸馏掉有机溶剂。吸滤出沉淀的物质，并用水洗涤。获得420mg3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，为粗产物。阶段43-羟基-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯将420mg来自阶段3的粗产物溶于10ml四氢呋喃中。在室温和搅拌下添加420mg(1.3mmol)四正丁基氟化铵三水合物。在1小时后，搅拌添加40ml水，蒸馏掉四氢呋喃，并用乙酸乙酯萃取反应产物。在通过蒸馏掉乙酸乙酯分离反应产物后，通过硅胶60柱色谱法纯化粗产物。获得295mg3-羟基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯(以3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-17P-醇计，为理论值的84°/。)。iH-NMR(400MHz,DMSO-d6,TMS):9.00(s，3-OH);8.39(s，1H);8.16(m，1H);8.08(m,1H);7.73(m，1H);7.55(s，2H,NH2);7.00(d，J=8.6Hz,H-l);6.53(dd,J=8.6/2.7Hz,H-2》6.43(d，J=2.7Hz,H画4);6.28(dd,J=17.2/10.5Hz，-CH=CH，):5.44(m,1H,H-l邻)；5.02(dd,J=10.5/1.9Hz，-CH=CH2);4.48(dd,J=17.2/1.9Hz,-CH=CH2);0.82(s,3H,H-18).实施例23-羟基-17B-氟-9-乙烯基雌-l,3,5a0)-三烯-17B-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯阶段l3,16a-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯最初将1.0g(3.16mmol)9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-3，16a-二醇和2.1g(13.4mmoI)叔丁基二甲基氯硅烷引入25ml二甲基甲酰胺中，并在室温和搅拌下用1.8g(26.8mmol)咪唑分批处理之。在约30分钟后，获得白色悬浮液。在剧烈搅拌下将反应溶液倒入冰水中。吸滤出沉淀的产物，用水洗涤，并干燥。获得1.53g(理论值的87%)3，16a-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17卩-氟-901-乙烯基雌-1，3,5(10)-三烯。阶段23-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17卩-氟-9a-乙烯基-雌-l，3，5(10)-三烯-16a-醇最初将1.53g(2.81mmol)3，16a-二(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17!3-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯引入40ml无水乙醇中，并在室温下用1.8ml(14.8mmol)醚合三氟化硼处理，同时搅拌并排出湿气。在约60分钟后，通过添加碳酸氢钠溶液终止反应。从反应混合物中蒸馏掉乙醇，并用乙酸乙酯萃取反应产物。通过硅胶60柱色谱法纯化3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17p-氟-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-醇，并通过蒸馏掉洗脱液分离之。获得1.21g(理论值的910/0)。阶段33-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-17P-氟-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯将1.21g(2.81mmol)3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-17p-醇溶于8ml吡啶和8ml二氯甲烷中。在-20。C和搅拌下向反应混合物中添加1.2ml(8.0mmol)3-氯磺酰基苯甲酰氯。然后，将混合物温热至室温并搅拌15min。向反应溶液中添加25ml浓氨溶液并将其剧烈搅拌15min。使用10%强度的盐酸将pH调整到5。尽可能最大程度地蒸馏掉有机溶剂。在分离后，用水洗涤沉淀的物质。获得1.62g3-(叔丁基二甲基甲硅浣氧基)-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，为油状粗产物。阶段43-羟基-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯将1.62g来自阶段3的粗产物溶于30ml四氢呋喃中。在室温和搅拌下添加1.62g(5.0mmol)四正丁基氟化铵三水合物。在1小时后，搅拌添加40ml水，蒸馏掉四氢呋喃，并用乙酸乙酯萃取反应产物。在通过蒸馏掉乙酸乙酯分离反应产物后，通过硅胶60柱色谱法纯化粗产物。获得1.14g3-羟基-17p-氟-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯(以3-(叔丁基二甲基甲硅垸氧基)-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-17卩-醇计，为理论值的81%)。iH-NMR(400MHz,DMSO画de,TMS):9.07(s，3-OH);8.42(s,1H);8.22(d，J=7.8Hz，1H);8,09(d,J=7.8Hz,1H);7.76(t,J=7.8Hz，1H);7.56(s,2H，NH2);7.00(d，J=8.6Hz，H-l);6.52(dd,J=8.6/2.7Hz，H國2);6.42(d,J=2.4Hz，H画4);6,29(dd，J=17.2/10.7Hz，-CH=CH7);5.39(m，1H，H-16卩)；5.03(dd，J=10.7/1.9Hz，-CH=CH2);4.95(dd，J=54.3/5.1Hz，H-17a);4.45(dd，J=17.2/1.9Hz，-CH=CH2):0.92(d，J=1.0Hz，3H，H-18).参考文献1.CummingsSR,BrownerWS，BauerD,StoneK,EnsrudK，JamalS禾口EttingerB(1998》Endogenoushormonesandtheriskofhipandvertebralfracturesamongolderwomen.N.Engl.丄Med.339，733-38.2.FrankGR(1995)，Theroleofestrogeninpubertalskeletalphysiology:epiphysealmaturationandmineralizationoftheskeleton.ActaPaediatr.84(6),627-30.3.GoldzieherJW(1990),Selectedaspectsofthepharmacokineticsandmetabolismofethinylestrogensandtheirclinicalimplications.Am.J.Obstet.Gynecol.163,318-22.4.GustafssonJA(2000),Novelaspectsofestrogenaction.J.Soc.Gynecol.Investig.7，S8-S9.5.HelmerOM和GriffithRS(1952)，Theeffectoftheadministrationofestrogensontherenin-substrate(hypertensinogen)contentonratplasma-Endocrinology51，421-6.6.KellyJJ，RajkovicIA,O'SullivanAJ，SerniaC和HoKKY(1993),Effectsofdifferentoraloestrogenformulationsoninsulin-likegrowthfactor-I，growthhormoneandgrowthhormonebindingproteininpost-menopausalwomen.Clin.Endocrinol.39，561-67.7.KrattenmacherR，KnautheR,ParczykK,WalkerA,HilgenfeldtU和FritzemeierK-H(1994),EstrogenactiononhepaticsynthesisofangiotensinogenandIGF画I:directandindirectestrogeneffects.J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.48,207-14.8.LeRoith禾卩ButlerAA(1999)，Insulin-likegrowthfactorsinpediatrichealthanddisease.J.Clin.Endocrinol.Metab.84，4355-61.9.MandelFP，GeolaFL,LuJKH,EggenaP,SambhiMP，HershmanJM和JuddHL(1982)，Biologiceffectsofvariousdosesofethinylestradiolinpostmenopausalwomen.Obstet.Gynecol.59,673-9.10.MashchakCA，LoboRA,Dozono画TakanoR,EggenaP,NakamuraRM，BrennerPF禾口MishellDRJr(1982)，Comparisonofpharmacodynamicpropertiesofvariousestrogenformulations.Am.J.Obstet.Gynecol.144，511-18.11.OelkersWKH(1996)，Effectsofestrogensandprogestagensontherenin-aldosteronesystemandbloodpressure.Steroids61，166-71.12.O'SullivanAJ和HoKKY(1995),Acomparisonoftheeffectsoforalandtransdermalestrogenreplacementoninsulinsensitivityinpostmenopausalwomen.J.Clin.Endocrinol.Metab.80,1783-8.13.SpanJPT,PietersGFFM,SweepCGJ,HermusARMM和SmalsAGH(2000),Genderdifferenceininsulin-likegrowthfactorIresponsetogrowthhormone(GH)treatmentinGH-deficientadults:roleofsexhormonereplacement.J.Clin.Endocrinol.Metab.85，1121-5.14.vonSchoultzB,Carlstr6mK,CollsteL，ErikssonA,HenrikssonP，PousetteA禾卩StegeR(1989),EstrogentherapyandliverfUnction—metaboliceffectsoforalandparenteraladministration.Prostate14，389-95.权利要求1.通式(I)的9α-取代雌三烯的氨磺酰基化合物及它们的药学可接受的盐，其中n为0-4的数字，R1为基团-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R2、R3和X、X1相互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、C1-5-烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基团、基团OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20和R21为C1-5-烷基、C3-8-环烷基、芳基、C1-4-亚烷基芳基、C1-4-亚烷基-C3-8-环烷基或C3-8-亚环烷基-C1-4-烷基，且R20还可以是氢，或者R2为基团-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R1、R3和X、X1相互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、C1-5-烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基团、基团OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20和R21为C1-5-烷基、C3-8-环烷基、芳基、C1-4-亚烷基芳基、C1-4-亚烷基-C3-8-环烷基或C3-8-亚环烷基-C1-4-烷基，且R20还可以是氢，或者R3为基团-SO2NH2或-NHSO2NH2，其中R1、R2和X、X1相互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、C1-5-烷基、其中p＝1-3的CpF2p+1基团、基团OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(O)NHR20或OC(O)NH-R21，其中R20和R21为C1-5-烷基、C3-8-环烷基、芳基、C1-4-亚烷基芳基、C1-4-亚烷基-C3-8-环烷基或C3-8-亚环烷基-C1-4-烷基，且R20还可以是氢，且甾体是式(A)的甾族ABCD环系统其中基团R7、R9、R16和R17具有下列意义R3为Z，R16为OH基团、三(C1-4-烷基)甲硅烷氧基或基团OC(O)-R20，或R3为OH、OMe、三(C1-4-烷基)甲硅烷氧基、基团OC(O)-R20，R16为Z，R7为氢原子或氟原子、甲基或乙基，R9为具有至多3个碳原子的支链或直链、任选部分或完全卤化的烷基、烯基或炔基，R17为氢原子或卤素原子，其中在每种情况下取代基R7、R16和R17可以均处于α-位和β-位。1.通式(I)的9a-取代雌三烯的氨磺酰基化合物及它们的药学可接受的±卜<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中n为0-4的数字，R1为基团-S02NH2或-NHS02NH2，其中R2、RS和X、X4目互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、C"5画烷基、其中p-l-3的CpF2p+!基团、基团OC(O)-R20、COOR20、OR20、C(0)NHR2Q或OC(O)NH画R21，其中R^和R21为d.5-烷基、C3-8-环烷基、芳基、CL4-亚烷基芳基、Cm-亚烷基-C3.8-环垸基或C3-8-亚环烷基-d(浣基，且R^还可以是氢，或者R2为基团-S02NH2或-NHS02NH2，其中R1、RS和X、X4目互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、Cw-垸基、其中口=1-3的CpF2p+!基团、基团OC(0)-R20、COOR2Q、OR20、C(0)NHR2Q或OC(O)NH-R21，其中R"卩R21为d-5-烷基、C3-8-环烷基、芳基、CL4-亚烷基芳基、CW亚垸基-<:3.8-环垸基或c^-亚环烷基-d-4-烷基，且R^还可以是氢，或者R3为基团-S02NH2或-NHS02NH2，其中R1、W和X、X^目互独立地为氢原子、卤素原子、腈基、硝基、Q.5-垸基、其中p一-3的CpF2pw基团、基团OC(0)-R2()、COOR2Q、OR20、C(0)NHR2Q或OC(O)NH-R21，基团Z(I)其中R,nR21为Cu5-垸基、(:3.8-环垸基、芳基、C,-4-亚烷基芳基、C亚烷基-<:3.8-环烷基或C3.8-亚环垸基-d.4-烷基，且R^还可以是氢，且街审是式(A)的甾族ABCD环系统其中基团R7、R9、R"和R^具有下列意义R3为Z，R"为OH基团、三(Cm-烷基)甲硅烷氧基或基团OC(0)-R2D，或R3为OH、OMe、三(C-4-烷基)甲硅烷氧基、基团OC(O)-R2Q，R"为Z，R"为氢原子或氟^子、甲基或乙基，^为具有至多3个碳原子的支链或直链、任选部分或完全卤化的垸基、烯基或炔基，Rn为氢原子或卤素原子，其中在每种情况下取代基R7、R"和尺17可以均处于a-位和(3-位。2.权利要求l的化合物，其特征在于n为0、l或2。3.权利要求1或2的化合物，其特征在于在每种情况下基团R1、R2或R3之一为基团-S02NH2。4.权利要求1或2之一的化合物，其特征在于R1为基团-S02NH2或-NHS02NH2。5.权利要求4的化合物，其特征在于Ri为基团-S02NH2。6.权利要求1至5之一的化合物，其特征在于如果基团R1、R2、R3之一不为-S02NH2或-NHS02NH2，则在每种情况下R1、R2、W中的另两个以及X和X1相互独立地为氢、氟或氯原子或者羟基或甲氧基。7.权利要求1至6之一的化合物，其特征在于Re为甲基、乙基、乙烯基或二氟乙烯基。8.权利要求1至7之一的化合物，1)3-羟基-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，2)3-羟基-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16(x-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，3)3-羟基-7a-甲基-9(x-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16(x-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，4)3-羟基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，5)3-乙酰氧基-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，6)3-乙酰氧基-17J3-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，7)3-乙酰氧基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，8)3-乙酰氧基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯，9)3-羟基-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，10)3-羟基-17P-氟-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，11)3-羟基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，12)3-羟基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，13)3-乙酰氧基-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，14)3-乙酰氧基-17卩-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，15)3-乙酰氧基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，16)3-乙酰氧基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基2，-氯-5，-氨磺酰基苯甲酸酯，17)3-羟基-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，18)3-羟基-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，19)3-羟基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，20)3-羟基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，21)3-乙酰氧基-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，22)3-乙酰氧基-17(3-氟-9a-乙烯基雌-l,3，5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，23)3-乙酰氧基-7a-甲基-9a-乙烯基雌-l，3，5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯，24)3-乙酰氧基-7a-氟-9a-乙烯基雌-l，3,5(10)-三烯-16a-基4，-氨磺酰基苯甲酸酯。9.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至8之一的化合物和可药用载体。10.权利要求9的药物组合物，其特征在于存在至少一种其它甾族化合物。11.权利要求10的药物组合物，其特征在于所述其它甾族化合物为孕激素、抗孕激素或中孕酮。12.权利要求11的药物组合物，其中所述孕激素为屈螺酮、地诺孕素、炔诺酮或左炔诺孕酮，而所述抗孕激素为奥那司酮或米非司酮，或者所述中孕酮为asoprisnil。13.权利要求1-8的本发明的化合物用于制备药物的用途。14.权利要求13的用途，其是用于治疗女性和男性中由雌激素缺乏引起的疾病和病症。15.权利要求13的用途，其是用于治疗近男性更年期和男性更年期后的症状。16.权利要求13的用途，其是用于体外治疗男性不育。17.权利要求13的用途，其是用于体内治疗男性不育。18.权利要求13的用途，其是用于体外治疗女性不育。19.权利要求13的用途，其是用于体内治疗女性不育。20.权利要求13的用途，其是用于治疗由手术、药物或其它方式引起的卵巢功能不全中的与激素缺乏相关的症状。21.权利要求13的用途，其是用于激素替代疗法(HRT)。22.权利要求20的用途，其是与选择性雌激素受体调节剂(SERM)如雷洛昔芬联用。23.权利要求13的用途，其是用于预防和治疗与激素缺乏相关的骨量损失。24.权利要求13的用途，其是用于预防和治疗骨质疏松。25.权利要求23的用途，其是与天然维生素D3或者与骨化三醇类似物组合用于骨发生或作为引起骨量损失的疗法(例如用糖皮质激素、芳香酶抑制剂、GnRH激动剂或拮抗剂、化疗药的疗法)的支持疗法。26.权利要求13的用途，其是用于预防和治疗心血管疾病。27.权利要求13的用途，其是用于治疗炎性疾病和免疫系统疾病。28.权利要求27的用途，其是用于治疗类风湿性关节炎。29.权利要求27_的用途，其是用于治疗多发性硬化、克罗恩病或子宫内膜异位症。30.权利要求13的用途，其是用于预防和治疗良性前列腺增生(BPH)。31.权利要求30的用途，其是与抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂组合用于预防和治疗良性前列腺增生(BPH)。32.权利要求31的用途，其中所用的抗雌激素为7a-[9-[(4，4,5，5,5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]雌-l，3,5(10)-三烯-3，17P-二醇(氟维司群)，而所用的SERM为雷洛昔芬、他莫昔芬或5-(4-(5-[(RS)-(4，4,5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基)戊基》苯基)-6-苯基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-2-醇。33.权利要求13的用途，其是用于治疗关节炎症状，尤其是在导致雌激素剥夺的疗法后，例如在用芳香酶抑制剂或GnRH拮抗剂或激动剂治疗后。34.权利要求1至8之一的化合物的用途，其是用于制备治疗可以被碳酸酐酶活性抑制积极影响的疾病的药物。35.权利要求1至8之一的化合物用于制备治疗脱发的药物的用途。36.3-羟基-9a-乙烯基雌-l,3,5(10)-三烯-16p-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯、3-乙酰氧基-9a-乙烯基-雌-l,3,5(10)-三烯-16(3-基3，-氨磺酰基苯甲酸酯的如权利要求13-35之一中所述的用途。37.用于制备权利要求1至8之一的通式①的化合物的方法，基团Z(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>所述制备通过式(A)所示的9a-取代雌三烯与适当的氨磺酰基苯基羧酸或其衍生物的反应进行，或者通过适当的化合物与磺酰胺、氨磺酰氯或氨基磺酰基异氰酸酯的反应进行。全文摘要本发明涉及通式(I)的9α-取代雌三烯的前药，其中基团Z连接于甾体。本发明还涉及它们的制备方法、含有这些化合物的药物组合物及其用途。本发明的通式(I)的化合物不与雌激素受体α和/或β结合，但它们与碳酸酐酶(carboanhydrase)结合并抑制所述酶。文档编号A61P15/00GK101316857SQ200680044862公开日2008年12月3日申请日期2006年11月27日优先权日2005年11月29日发明者D·科泽蒙德,G·米勒,R·维尔瓦申请人:拜耳先灵医药股份有限公司