用于治疗疟疾或aids的氮杂杂环化合物的制作方法

专利名称：：用于治疗疟疾或aids的氮杂杂环化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新型组合物以及用于合成二肽衍生的含氮杂环化合物及其药用盐的方法，其对于治疗或预防疾病4艮有用。
背景技术：
：世界上约有40%的人口生活在感染疟疾的严重危险存在的区域。每年有300500百万人患急性疟疾，并且有0.52.5百万人死于这种疾病。尽管疟疾在世界许多地方大范围地被根除，但是全球病例数量继续上升。这种令人担忧的情况存在的最重要原因是耐受抗症疾药物尤其是迄今为止^f吏用最频繁的氯p奎(chloroquine)的疟疾寄生虫的迅速传，燔。主义的终结、军事交战地方的变化和有限的市场潜力而很大地被忽牙见。目前，4艮少有抗痴疾肝期(红外期，liverstage)寄生虫的药物可以利用。由于技术难题、低产率和产生肝期寄生虫所需环境的复杂性，所以4"Mt这些时期的新药物还不能系统;也进^于^H介。然而，肝期对于药物革巴向具有强大潜力，因为a)它们比其红内期(bloodstage)相应部分具有更复杂且独特的代谢作用，和b)它们在致病性红内期之前而由此提供抗痗的预防可能性。因此，抗肝期的新药物评价就l是供了新的治疗水平。另一个观察结果是一些抗症化合物如氯喹也表现出抗HIV-1活'1"生。参见侈寸^口SavarinoA,GenneroL，ChenHC,SerranoD，MalavasiF,BoelaertJR,SperberK.Anti-HIVeffectsofchloroquine:mechanismsofinhibitionandspectrumofactivity.AIDS2001Nov23;15(17):2221-9;SavarinoA，GenneroL,SperberK，BoelaertJR.Theanti-HIV-lactivityofchloroquine.JClinVirol2001Feb;20(3):131-5。因此，对于新的疗法存在社会需求，这些疗法展示出治疗和/或预防疾疾有利凌丈力，以及只于于可以用于治疗和/或予贞防HIV感染和/或AIDS的药物存在3土会需求。
发明内容本发明涉及具有有效治疗和/预防个体疾病的化合物和合成该化合物的方法、及它们的药用盐。在一个方面，本发明涉及使用本发明方法合成的二肽彩f生的杂环化合物。在其他方面，本发明涉及包含有效量的所述化合物的药物组合物，以及包括给予需要其的个体以治疗和/或预防疾病的治疗方法。本发明的其他目的和优点根据以下附图、详细描述、优选实施方式的实施例将会明显，这些实施方式明确地包含在本发明的范围内。图1是1，3,5-三氮革-2,6-二酮(1，3，5-triazepan-2，6-dione)骨架B和2，5-二酮n底。秦爿的只于比。图2是a)EtOCOCl,NMM,THF,-20°C，然后是在K中的NaN3;b)曱苯，65°C，然后是HOSu和。比。定；c)TFA,30min;d)DIEA，MeCN;e)PS-DIEA，CH2C12。g=偕(gem),是指根据由Chorev和Goodman提出的命名法对应的氨基S臾的2-烷基偕二氨基-图3是代表性1,3,5-三氮革-2,6-二酮4、7、9的X-射线衍射晶体结构。图4是a)NaH(4当量)，RX(4当量)；b)KF/A1203(10当量)或NaH(2当量)、RX(1.5当量)。图5是所选1,3,5-三氮革-2,6-二酮对疟原肝期形成的作用。化合物在孢子体入侵的时候和肝期形成期间加入。裂殖体数量(schizontnumber)通过计凄t在48h培养物中形成的这种成熟寄生虫进行估算。结果表示为3个一式三份培养物的平均值士SD。数据表示每个测试化合物的26个实马全。*，P<0.05，曼-惠特尼U才企-验(Mann-Whitneyt/test)。具体实施例方式当描述本发明的化合物、组合物和方法的时4矣，以下术语具有以下意义，除非另外指出。"药用盐(药学上可接受的盐)"是指这些盐，其保持母体化合物的生物学有效性和性质且作为《会药剂量不是生物的或其他方面不是有害的。本发明的化合物由于存在氨基和羧基而分别能够生成酸性和石咸性盐。药学上可4妄受的石咸加成盐可以由无4几和有枳"咸制备。由无机石咸衍生的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯、仲、叔胺的盐，包括天然取代胺的取代胺和环胺的盐，包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二曱基氨基乙醇、緩血酸胺、甘氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆石咸、甜菜石成、乙二胺、葡糖胺、N-》克基葡冲唐胺、可可石咸(theobromine)、噤p令、。底。秦、p底，定和N-乙基p底咬。也应该理解到，其它羧酸书t生物也应该能用于本发明的实施中，例如羧酸酰胺，包括曱酰胺，低级烷基曱酰胺，二(低级烷基)曱酰胺等。药学上可接受的酸加成盐可以由无机和有机酸制备。由无机酸书亍生的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、^畴酸等的盐。由有机酸衍生的盐包括乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯曱酸、肉桂酸、苦杏仁酸、曱磺酸、乙磺酸、对甲笨磺酸、水杨酸等的盐。本文所用术语"治疗"包括动物，尤其是哺乳动物，更特别是人类的病症或疾病的4壬〗可治疗，并且包才舌(i)在还未it断出患有疾病或病症的主体(对象)中防止该病症或疾病发生；(ii)抑制疾病或病症，即阻止其发展；IC解疾病或症状，即促^f吏病症消退，或纟爰解由疾病导f丈的病4犬，即该疾病的症习犬。术语"治疗有效量，，是指当给予需要治疗的哺乳动物时足以实现如本文所定义的治疗的量。治疗有效量将会才艮据所治疗的主体和疾病状态、痛苦的严重程度和给药的方式而有所不同，并且可以由本领域的普通技术员常夫见地确定。"杂环"是指具有49个石友原子和至少一个选自N、O或S的杂原子的杂环基团。"烷基"是指具有16个碳原子的支链或直链烷基，具有16个碳原子的支链或直链烯基，具有16个碳原子的支链或直链炔基(alkinylgroup)。"羟基"是指作为有机化合物中的一个取代基时的官能团-OH。"杂环基团"能够,皮15个，并且优选1~3个选自以下组的取代基可选地取代，该组由烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代氨基、氨酰基、氨酰氧基、氧氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环硫基、硫羟、烷硫基、取代的烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧氨基、硝基、-so-烷基、-so-取代烷基、-so-芳基、-so-杂芳基、-scv烷基、-scv取代烷基、-S02-芳基、氧代(=0)以及-S02-杂芳基组成。这样的杂环基团可具有单环或多个稠合环。优选的杂环包括吗啉基、哌啶基等。氮杂环和杂芳基的实例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡。秦、嗜。定、口达P秦、P引峻、异P引。呆、P引P呆、P达唑、噤P令、会。秦、异p奎p林、p奎淋、敗口秦、茶基p比口定、p奎鬼淋、p查口坐淋、噌淋、p巣口定、啼唑、呻啉、菲啶、吖，定、菲咯啉、异噻唑、吩。秦、异噁唑、吩噁口秦、吩p塞口秦、四氮咪峻(imidazolidine)、咪峻啉、口底咬、咪口秦、二氢吲咮、吗啉代、哌啶基、四氢呋喃基等以及含N-烷氧基-氮的杂环。术语"硫羟"是指基团-SH。术语"烷硫基"是指基团-S-烷基。"氨基酸"是指任何既含有氨基又含有羧基官能团的分子，包括任何以D、L或DL形式的天然氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)。天然氨基酸的侧链在本领域是众所周知的，并且包4舌例如氢(例如在甘氨酸中)、烷基(例如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代烷基(例如在苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸、天门冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、烷芳基(例如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取a戈芳烷基(例如在酪氨酸中)和杂芳烷基(例如在组氨酸中)。"脒"是指具有两个连接到同一碳原子上的胺基与一个碳氮双4建的的官能团HN=CR'-NH"2。"烷氧基"是指连接到氧的烷基R-O-,其中R是烷基。"取代烷基"是指具有110个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基并且已由一个或多个选自以下组的取代基取代，该组由羟基、梦u基、二1"介碳统b基(carbylmercapto)、囟素、二<介碳氧基(carbyloxy)、氨基、酰胺基、羧基、环烷基、磺基或酰基组成。"卤素"是指氟、氯、溴和碘原子。"酰基"是指基团-C(O)Re，其中Re是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、取代芳烷基、环烷基、取代环烷基，而这类基团具有与在该图例中定义的对应基团的定义相同的意义。"酰氧基，，是指基团-Oac,其中Ac是酰基、取代酰基、杂酰基或取代杂酰基，而这类基团具有与在该图例中定义的对应基团的定义相同的意义。"烷氨基，，是指基团-NRfRg,其中Rf和Rg是相互独立的，表示氬、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，"芳基，，是指具有118个碳原子且由至少一个芳香环或多个稠合环(其中至少一个环是芳香性的)构成的芳族石友环基团。"取代芳基"是指具有118个碳原子且由至少一个芳香环的或多个稠环(其中至少一个环是芳香性的)构成的芳族碳环基团。这些环可选地^皮选自以下组中的一个或多个取^基耳又代，该组由卣素、》克基、羟基、二4介石友巯基(carbylmercapto)、》克基氨基、二1"介碳氧基(carbyloxy)、氨基、酰胺基、羧基、硝基、巯基或磺基组成，而这类取代基基团具有与该图例中定义的对应基团的定义相同的意义。"杂芳基"是指具有49个碳原子和至少一个选自由N、O或S组成的组中的杂原子的杂环基团且该基团的至少一个环是芳香性的。"取代杂芳基"是指具有49个碳原子和至少一个选自由N、O或S组成的组中的杂原子的杂环基团且该基团的至少一个环是芳香性的，并且该基团被一个或多个选自以下组中的取代基取代，该组由卣素、烷基、二价碳氧基(carbyloxy)、二价碳硫基(carbylmercapto)、》克基氨基、酰胺基、羧基、羟基、；肖基、巯基或石黄基组成，而这类耳又代基基团具有与该图例中定义的对应基团的定义相同的意义。"羧基"是指基团-C(O)ORj,其中Rj是氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基或取代杂芳基，而这类取代基具有与本文定义的对应基团的定义相同的意义。"环烷基"是指含有315个石友原子的单环或多环烷基。"取代环烷基"是指含有315个碳原子并被一个或多个选自以下组中的取代基取代的单环或多环烷基，该组由卣素、烷基、取^R^克基、二1"介碳氧基(carbyloxy)、二^f介碳统u基(carbylmercapto)、芳基、硝基、巯基或磺基组成，而这类取代基基团具有与该图例中定义的对应基团的定义相同的意义。"杂环烷基"是指含有315个碳原子且其环结构的至少一个环石灰原子,皮选自由N、O、S或P组成的组中的杂原子取氏的单环或多环》克基。"耳又代杂环烷基，，是指含有315个^友原子且其环结构的至少一个环碳原子^皮选自由N、O、S或P组成的组中的杂原子取代的单环或多环烷基，并且该基团含有一个或多个选自以下组中的取代基，该组由卣素、烷基、取代烷基、二价碳氧基(carbyloxy)、二l"介碳碌u基(carbylmercapto)、芳基、硝'基、统u基或磺基纟且成，而这类取代基基团具有与该图例中定义的对应基团的定义相同的意义。术语"芳基"是指具有620个碳原子的单环(如苯基)或多个稠环(稠合环)的不々包和芳香石灰环基团，其中至少一个环是芳香性的(例如萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。优选的芳基包括苯基、萘基等。术语"烯基"是指优选具有240个^友原子，更优选210个石友原子且甚至更优选26个碳原子的直链或支链不饱和烃基的单价基团(monoradical)。优选的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。咪唑"是指通式为C3H4N2的杂环碱。"芳烷基"是指例如连接到1或2个具有610个碳原子的芳香烃环且总共具有714个碳原子的C1C6烷基，如苄基、a-萘曱基、茚甲基、二苯基曱基、2-苯基乙基、2-a-萘乙基、3-苯基丙基、3-a-茶丙基、苯基丁基、4-a-萘丁基或5-苯基戊基。"胍'，通常是指氨基石友酸的脒，并具有通式C(NH2)3。术语"芳烷基"和"杂芳烷基"是指都包含或分别包含根据以基环体系的基团在某些方面，本发明涉及由以下通式I表示的含氮杂环化合物:W是选自由-C(R5)(R5a)_、-C(R6)(R)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)=C(R9)-、->^(111())以及它们的组合所组成的组中的一个成员；X是选自由-N(Rla)C(=Y)N(R4)-、-OC(=Y)N(R4)-、—N(Rla)C(=Y)0-、-N(Rla)S(=0)N(R4)-、-N(Rla)S(=0)2N(R4)—、-C(Rla)(R3a)C(=Y)N(R4)-以及它们的组合所组成的组中的一个成员；Y和Z每一个相互独立地表示选自由氧("O")或硫("S")所组成的组中的一个成员；而R1、Rla、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9和R1G每一个相互独立地表示选自以下基团组成的组中的一个成员氢原子、氨基酸侧链、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(CI-CIO)炔基、(C5-C12)单环或二环芳基、(C5-C14)单环或二环芳烷基、单环或二环(C5-C14)杂芳烷基以及具有至多5个选自N、O、S和P的杂原子的(C1-C10)单环或二环杂芳基；所述基团能够是非取代的或由16个进一步选自以下基团组成的组中的取代基所取代卤原子、N02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1,2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌。秦、哌啶、二烷基氨基、胍基、双烷基化或双酰基化胍基、羧酸、曱酰胺、酯、异羟將酸、次膦酸、膦酸酯、氨基膦酸酯、巯基以及它们的任意组合。在任何优选的实施方式中，本发明的化合物包括以上化学式描述的二肽衍生的杂环化合物的游离碱或酸形式，及它们的盐。本发明还包括以上化学式描述的化合物的光学异构体、类似物和书亍生物。在本发明另一实施方式中，还涵盖由单个制备步骤导致的对映体和/或非对映异构体、组合、或互变异构体的混合物。在本发明另一实施方式中，式I描述的化合物以药用形式包括，并可选地包括至少一种其它成分，例如合适的载体、赋形剂、另一种药物活性成分或它们的组合。本发明还提供了上述类似物和衍生物的前药形式，其中该前药在体内^^射生成以上列出的类似物或书亍生物。实际上，一些以上描述的类似物或4汙生物可以是另一类似物或4汙生物的前药。术语"前药，，在本领域是4艮好理解的，并包括那些在生物体系中專争4匕成药学活性4匕合物的4匕合物。例如，参见Remington'sPharmaceuticalSciences,1980,vol.16,MackPublishingCompany,Easton,Pa.，61and424。在本发明的另一方面，才是供了包含上述化合物的组合物。优选地，该组合物配制成适于通过恰当载体或赋形剂包含的药学或农业应用。在某些方面，在所描述的方法(过程)中的中间体和所期望的化合物能够被分离出来，并通过有机合成化学中传统使用的纯化方法例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和各种类型的色谱法进行纯化。中间体可以用于随后的反应而勿需纯化。本发明涵盖了所有可能的异构体，包括互变异构体及它们的混合物。在手性^灰导致其具有两种不同对映体的情况下，该两种对映体以及用于分离两种对映体的方法也在考虑范围内。在化合物的盐是所需的且该化合物是以所需盐形式生产的情况下，其能够进行同样的纯化。在化合物是以游离态生成且其盐是所需的情况下，该化合物溶解或悬浮于合适的有机溶剂中，接着通过酉臾或石咸力口成而生成盐。在其他方面，本发明包括化学式I的药用盐、外消旋体和其光学异构体。本发明的化合物通常含有一个或多个手性中心。因此，本发明预想包括外消旋混合物、非对映体、对映体和富含一种或多种立体异构体的混合物。如所描述和要求保护的本发明范围涵盖这些化合物的外消i走形式以及单个对映体和它们的非外消旋混合物。在本发明的另一方面，提供了上述类似物和衍生物以及组合物使用(应用)的方法。在某些具体实施方式中，本方法包括向个体给药有效量的本发明化合物，用于治疗和/或预防疾病或病症，例如癌症、骨质疏*〉症、译喘、自身免疫性疾病、HIV、AIDS、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、I型胰岛素依赖性糖尿病、组织移植、症疾、非洲昏睡病、查才各其斤氏病(Chagasdisease)、弓形体病、牛皮癣、再狭窄(restenosis)、由于化妆品抑制的有害头发生长的抑制、曱状旁腺功能亢进、发炎、胃溃疡的治疗、青光眼、阿尔茨海默病、房性心搏过速的抑制、肠蠕动的刺激或抑制、克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和其他炎性肠疾病、高血压(血管舒张)、中风、癫痫、焦虑、神经变性疾病、痛觉过壽文态、听力损失的保护(尤其是癌症化学疗法诱导的听力损失)和可卡因强化的药理学推拿和治疗可卡因成瘾和过量用药的渴望以及其4也真菌细菌、病毒和寄生虫疾病。通过能够有效将所选药效团(pharmacophore)分配到3D空间中的环/多环状分子骨架的组合化学冲支术的设计和合成，是一种用来识别能够调节生物学过程和剖析生物学3各径的'J、分子的重要方法。并入由肽衍生的小或中环的分子(例如2,5-二酮哌。秦)，由于易于接近、肽衍生物化学和立体化学的多样性以及由附加操作产生的增强多样性，而特别令人感兴趣。治疗给药在某些方面，本发明包括含药用形式的本发明化合物的治疗组合物。在另一优选的实施方式中，本发明包4舌治疗和/预防哺乳动物例如人类的疾病的方法，包括给药有效量的药用形式的本发明化合物。本发明的化合物可以可选地与至少一种载体、赋形剂、另一种生物学活性剂或它们的4壬<可组合一起进4于纟会药。合适的给药^各径包括口服、直肠、鼻道、局部(包括眼部、口腔和舌下)、阴道和非肠道(包括皮下、肌内、玻璃体内、静脉内、皮内、鞘内和硬脑膜外)。优选的给药路径将取决于患者病状、该化合物毒性和感染位置以及临床医生所知的其他考虑因素。在某些方面，本发明涉及含有约lwt。/。约100wt%(4要重量计约1%约100%)本发明化合物的治疗组合物。在本发明的任何实施方式中，治疗ia合物可以以单个日剂型形式或分成两个或多个单位剂型形式进行给药。单位剂型形式是例如液体、凝胶、包衣片剂、片剂、针剂(安瓿剂)、小瓶、栓剂或胶嚢。其它形式的给药是例如液体、乳剂、霜剂、软膏、泡沫、酊剂、滴剂、喷雾剂、乳液、悬液、分散体等。实例是容纳约0.05mg约1.0g活性剂的胶嚢。单位剂型形式能够通过本领域技术人员熟知的任何药用路径给药，包括例如口服、肠道、非肠道、静脉内、鼻道、肛门、舌下、通过吸入、阴道、直肠等。本发明的药用组合物以本身已知的方式制备，例如通过传统的混合、造粒、包衣(包被)、溶解或冻干方法的方式进行制备。优选地，-使用活性成分的溶液，以及另外的悬液或分散体，尤其是等渗水溶液、分散体或悬液，对于这些形式来说在使用之前制备是可能的，例如就冻干组合物的情况来说，其自身就含有活性物质或与载体例如甘露醇一起。药用组合物能够灭菌和/或含有贝武形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或緩沖剂，并且它们通过本身已知的方式制备，例如通过传统的溶解或冻干方法制备。所^是及的溶液或悬液能够包含增粘物质，如羧曱基纤维素钠、羧曱基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或凝胶。药用形式包括，例如明月交、洗剂、喷雾剂、4分末、丸剂、片剂、控释片剂、持续释放片剂、速控释放片剂、肠衣包衣、乳剂、液体、盐、糊剂、凝胶剂、气雾剂、油膏、胶嚢、凝胶帽(gelcaps)或任何其他对本领域普通技术员来说显而易见的合适形式。油包悬液含有作为油性组分的通常用于注射目的的植物油、合成或半合成油。可以l是及的油尤其是液体脂肪酸酯，其含有作为酸组分的822个尤其是1222个石友原子的长链脂肪酸，例如月桂酸、十三酸、十四g臾、十五g臾、一宗榈酸、十七g交、》更脂酸、二十@臾、二十二酸或对应的不々包和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸(brasidicacid)或亚油酸，如果适合，可以加入抗氧剂例如维生素E、P-胡罗卜素或3,5-二-叔丁基-4-羟基曱苯。这些脂肪酸酯的醇组分不超过6个碳原子并且是单-或多羟基的，例如单-、二或三羟基醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、或戊醇或其异构体，而尤其是乙二醇和甘油。脂肪酸酯因此是例如油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、"LabrafilM2375"(聚氧乙烯甘油三油酸酯，购自Gattefosee,Paris)、"LabrafilM1944CS"(由杏仁油醇解制得的不々包和聚乙二醇化甘油酯，由甘油酯和聚乙二醇酯组成，购自Gattefosee,Paris)、"Labrasol"(由TCM醇解制得的々包和聚乙二醇化的甘油西旨，由甘油酯和聚乙二醇酯组成，购自Gattefosee,Paris)和/或"Miglyol812"(链长C8C12的饱和脂肪酸三甘油西旨，购自HulsAGGermany),而尤其是植物油，例如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、豆油和特別是花生油。注射组合物的制备是在灭菌条件下4姿照常失见方式进行，可以进行瓶装，例如用安瓿瓶或小瓶，封闭容器。例如，口力良用途的药物组合物能够通过4巴活性成分与一种或多种固体载体组合而成，如果合适，对所获得的混合物造粒，并且如果需要，对混合物进行加工或造粒成片剂或包衣片剂芯(coatedtabletcore)，如果合适通过加入其它贝武形剂。合适的载体是，特别是，填料如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇纤维素制剂和/或石粦卧支钙，例如石粦S臾三钙，或石粦fr复氢钙，以及另外的粘合剂，如淀粉，例如玉米、小麦、大米或土豆淀粉，曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要，粉碎机粉碎例如以上提及的淀粉，以及其他的羧曱基-淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。其^J武形剂有，尤其是流动调节剂和润滑剂，例如水杨酸、滑石、石更脂酸或其盐，如石更脂酸4美或石更脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。包衣片剂芯能够用合适的包衣提供，如果合适，这种包衣可以4氐抗胃液，所用包衣尤其是浓缩糖溶液，如果合适，其可以含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钬、在合适有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液或，用于制备抗胃液的包衣，合适纤维素制剂的溶液，如乙酰纤维素酞酸酯或羟丙基曱基纤维素酜g吏酯。"控释"对于本发明的目的，意指治疗活性化合物从制剂以受控速率或在特殊位点例如肠道释放，或这二者，以使治疗受益的血液水平(但低于毒性水平)在延长的时间期内维持，例如提供12h或24h剂型形式。本文使用的术语"速控聚合物"包括亲水聚合物、疏水聚合物或亲水和/或疏水聚合物的混合物，其能够在体内延緩该化合物的释放。另外，许多相同的聚合物能够用于形成药物、药物悬液或药物基质的肠溶包衣。对于本领域的技术员，能够改变包衣厚度、渗透性和溶解特性，以才是供所需的控释分布(例如药物释》文速率和位点)，而勿需过度实-验。用于本发明的合适控释聚合物的实例包括羟烷基纤维素，例如羟丙基纤维素和羟丙基曱基纤维素；聚环氧乙烷；烷基纤维素如乙基纤维素和曱基纤维素；羧曱基纤维素；亲水纤维素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；乙酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；乙酸酞酸纤维素；乙酸偏苯三甲酸纤维素；聚醋酸乙烯酞S臾酯；酞酸羟丙基曱基纤维素；乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；聚(甲基丙烯酸烷基酯)；和聚(醋酸乙烯酯)。其他合适的疏水性聚合物包括衍生于丙蹄酸或曱基丙烯酸酯的聚合物或共聚物，丙烯酸和曱基丙烯酸酯的共聚物，玉米醇溶蛋白(zein)，蜡，虫胶和才直物性硬化油。为了确保正确的释放动力学，本发明的受控释放制剂含有约575wt%，优选约2050wt%，更优选约3045wt。/。的控释聚合物和约l40wt%，优选约325wt。/o的活性化合物。根据本发明的控释制剂能够优选包括助剂，例如稀释剂、润滑剂和/或熔粘剂(meltingbinder)。优选地，选择赋形剂以最小化制剂的水含量。优选地，制剂包括抗氧剂。合适的稀释剂包括药用惰性填料如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类，和/或前述物质任意的混合物。稀释剂合适地是水溶性稀释剂。稀释剂的例子包括微晶纤维素如Avicdphl12、AvicelpHlOl和AvicelpH102;乳泮唐如一7K合乳^唐、无水乳4唐和PharmatoseDCL21;石岸酉臾氛4丐^口Emcompress(石粦酸氛4丐)；甘露面孚；淀粉；山梨醇；蔗糖；和葡萄糖。稀释剂应认真选择，以匹配具体的配方，要认真对待其压缩特性。合适的润滑剂，包括对待压缩的4分末流动性起作用的试剂，有例如力交体二氧化^5圭如Aerosil200;滑石；硬脂酸、硬脂酸镁和硬脂酸4丐。合适的低温熔粘剂包括聚乙二西事^口PEG6000;十六十/\@事(cetostearylalcohol);十六西享、聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯脂肪酸脱水山梨糖醇酯；聚氧乙烯石更脂酸酯；泊洛沙姆(polosamer);和蜡。为了改进控释制剂的稳定性，能够包含抗氧剂化合物。合适的抗氧剂包括焦亚碌u酸钠；维生素E(生育酚)如oc、(3或5生育酚维生素E酯和a-生育酚乙酸酯；抗坏血酸或其药用盐；抗坏血酸棕榈酸酯；没石子酸烷基酯如没石子酸丙酯、TenoxPG、Tenoxs-l;亚石克酸或其药用盐；BHA;BHT;和单碌i/f义甘油。根据本发明的控释制剂优选能够通过把化合物与控释聚合物和辅助赋形剂进行掺混随后直4妄压缩而进行生产。其他生产制剂的方法包括熔融造粒。优选的熔融造粒:技术包括与速控聚合物和稀释剂一起熔融造粒，并随后压缩颗粒和与随后掺混的速控聚合物和稀释剂熔融造粒，接着对掺混物压缩。在压缩之前按照所需，混合物和/或颗粒能够进4亍筛分和/或与助剂混合直至获得容易流动的均一混合物。根据本发明的控释制剂的口服剂型形式能够是片剂、包衣片剂、肠溶性包衣片剂或能够是多微粒的，例如以丸剂或樣t型片剂的形式。如果需要，胶嚢如硬或软凝胶胶嚢，能够盛装多颗粒。如果需要，多颗粒口服剂型形式能够含有至少两类具有不同体外控释和/或体内释放分布的丸剂或微型片剂的混合物。如果需要，丸剂或微型片剂种类中的之一能够含有迅即释放的多微粒，如由传统方法形成的多(多颗并立，multiparticulate)。如果需要，本发明的控释基质片剂或多微粒能够用控释聚合物层涂覆，以提供另外的控释性能。能够用于这种控释层的合适聚合物包括以上列出的速控聚合物。按照所需，根据本发明的片剂、丸剂或微型片剂能够用提供紧密<呆护和/或装饰膜涂层，例如成膜剂、颜料、防粘剂和增塑剂。这种成力莫剂可以由速、溶成分如4氐粘度羟丙基曱基纤维素例如MethocelE5或D14或Pharmacoat606(Shin-Etsu)构成。膜》余层也可以含有常规涂膜方法中使用的赋形剂，如紧密保护性颜料，例如氧化铁或二氧化钬，防粘剂例如滑石，以及也使用的合适增塑剂如PEG400、PEG6000,和邻苯二曱酸二乙酯或柠檬酸三乙酯。本发明的控释聚合物可以由水凝胶基质构成。例如，化合物能够压缩成含速4空聚合物(ratecontrollingpolymer)的剂型形式，J!口HPMC,或聚合物的混合物，其在润湿时发生溶胀形成水凝胶。从该剂型形式释放的速率既受从溶胀片剂团块的扩散控制，又受片剂表面随时间的腐蚀控制。释放速率可以既通过每片剂聚合物的量控制，也可以通过所用聚合物本身的粘度控制。染料或颜料能够掺混到片剂或包衣片剂涂层中，例如活性成分的不同剂量的i只别或表4正。药物组合物，其可以用于口服，也是明胶的硬胶嚢和明胶和增塑剂如甘油或山梨醇的封闭软胶嚢。硬胶嚢能够含有颗粒形式的活性成分，例如如果合适就用i真并+如玉米淀4分，粘结剂和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，和稳定剂进行混合。在软胶嚢中，活性成分优选溶解或悬浮于合适的液体赋形剂如油脂油、石蜡油或液体聚乙二醇，或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，另外，添加稳、定剂和洗;条剂例如聚乙烯脂肪酸脱水山梨糖醇酯型，也是可能的。其他口服形式的给药例如以常规方法制备的糖浆，其含有的活性成分，例如悬浮形式的，浓度为约5%60%,优选约20%或在合适单剂量中产生的相似浓度，例如，按5或10mL按量配给之时。其他形式例如还有例如在乳中的振荡制备的粉末或液体浓缩物。这些浓缩物也能够以单位剂量的量进4于填充。药物组合物，其也能直肠给药，例如是栓剂，含有活性成分与栓剂基质的组合。合适的栓剂基质例如是天然或合成的甘油三酯、《连烷烃、聚乙二醇或高级烷醇。适合用于非肠道^会药的组合物是活性成分以水:容性形式例如水溶性盐的水溶液，或含水注射悬浮液，其含有增粘物质例如羧曱基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，并且如果合适还含有稳定剂。活性成分也能够在此以冻干形式存在，如果合适还可以与赋形剂一起存在，并在非肠道纟合药之前通过加入合适的溶剂而进4于溶解。例如，如用于非肠道给药的溶液，也能够用作输液溶液。优选的防腐剂例如是抗氧剂如抗坏血酸，或杀菌剂，如山梨酸或苯曱酸。油膏是水包油乳液，其含有不超过70%，但优选2050%的水或含水相。油相尤其是由碳氢化合物例如凡士林、石蜡油或固体石蜡构成，其优选含有合适的羟基化合物，如脂肪醇及其酯，例如十六醇或羊毛脂醇，例如羊毛蜡，以改进结合水的能力。乳化剂是对应的亲脂性物质，例如脱水山梨糖醇脂肪酸酯(司盘)，例如脱水山梨糖醇油酸酯和/或脱水山梨糖醇异硬脂酸酯。水相的添加剂例如有润湿剂:^多元醇，例力口甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇，或防腐剂和香泮十。油脂性软膏是无水的，并含有作为基质的特别是烃类物质，例如石蜡、凡士林或石蜡油，另外还有天然或半合成脂肪，例如氢化初卩子-脂肪酸甘油三酯，或优选氢化油，例如氢化花生或蓖麻油，和另外的脂肪酸部分甘油酯，例如甘油单和/或二硬脂酸酯，以及例如脂肪醇。它们也含有乳化剂和/或提及的与软膏增加吸水性有关的添力口剂。霜剂是水包油乳液，其含有超过50%的水。所用油性基质尤其是脂肪醇如月桂醇、十六醇或硬脂醇，脂肪酸如棕榈酸或硬脂酸，液态到固态的石蜡如肉豆蔻酸异丙酯、羊毛蜡或虫奪蜡，和/或烃类物质例如凡士林(矿脂)或石蜡油。乳化剂是表面活性物质，具有显著的亲水性，例如对应的非离子型乳化剂如多元醇脂肪酸酯或其乙烯氧基加成物，如多甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酯(吐温)，和另外的聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯脂肪酸酯，或对应的离子型乳化剂，例如脂肪醇硫酸酯的碱金属盐如十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠或硬脂基硫酸钠，其通常在脂肪醇如十六烷基硬脂醇或硬脂醇存在下使用。水相的添加剂尤其是防止霜剂干燥的试剂，例如多元醇如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇，以及另外的防腐剂和香料。糊剂是具有吸收分泌物的4分末组分，如金属氧化物如二氧化钬或氧化锌的霜剂和油膏，以及另外的滑石和/或硅酸铝，其具有粘结存在的水分或分泌物的作用。泡沫剂是由加压容器给药的，并且它们是以气溶胶存在的液态水包油乳液。作为气体推进剂气体，使用囟代烃类物质如氯氟低级烷烃如二氯氟曱烷和二氯四氟乙烷，或优选非卣代气态烃、空气、N20或二氧化石友。所用油相尤其是以上才是及的用于油膏和霜剂的那些物质，以及提及的另外使用的添加剂。酊剂(药酒，tincture)和;容液通常含有乙醇水〉容液基质，向其中甘参混有，用于减少挥发的润湿剂如多元醇如甘油、乙二醇和/或聚乙二醇，重泼油物质(re-oilingsubstance)如具有寸氐级聚乙二醇的脂肪酸酯，即溶于含水混合物中替代用乙醇从皮肤移除的脂肪类物质的亲脂性物质，以及如果必要的其他赋形剂和添加剂。本发明也涉及治疗以上提及的疾病病症的方法和程序。化合物能够同样预防性地或治疗性地或以药物组合物的形式给药，优选用药量上，对于以上l是及的疾病是有效的。对于需要这种治疗的温血动物，例如人类，化合物尤其是以药物组合物形式进行使用。对于约70kg的体重，本发明的化合物的给药日剂量这里为约0.1约5g，优选0.5g约2g。应该理解到，本文描述的实施例和具体实施方式仅仅是出于举例i兌明的目的，而其明显的各种^齐^、》务改或变化对于本领域二技术人员有启示，也包括在本申请的精神和范围内，并考虑到附加片又利要求的范围内。以下以优选实施方式的实施例的方式给出实施例，而决不是对本发明的限制。例如，成分的相对量可以进行变化以达到不同的所需效果，附加成分可以添加，和/或类似成分也可以代替描述的一种或多种成分。本文引述的所有出版物、专利和专利申请出于种种目的以其全文引入作为参考。实施例为了进一步详述用肽物质可达到的骨架多样性，合成了多种化合物，并例如从二肽衍生的1,3，5-三氮革-2,6-二酮骨架进行了密集官能化。通过筛选一个小的"纟笨索"库发现这些化合物对于抗疟疾肝期(LS)是有活性的。设计和评价这些二肽衍生的1,3，5-三氮革-2,6-二酮骨架的兴趣源于由具有二氮革和三氮革骨架的分子表现出的显著生物活性。尤其是七元环脲在开发HIV-蛋白酶和反转录酶抑制剂、因子Xa抑制剂、P-内酰胺酶抑制剂、磷脂酶C抑制剂和趋化因子受体拮抗剂的应用方面近年来已经吸引了4艮多人的注意。参照图2，1,3,5-三氮革-2,6-二酮4仅仅在四个步骤中，通过简单的活化二肽衍生物的环化构建成，而该方法得益于商购oc氨基酸的相当大的多样性。环化策略相应于先前才艮道的用于制备对映体纯的大环寡脲(oligoureas)的方法。按照先前对于N-保护的a-和P画氨基酸的描述，由Boc-二肽l制备琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯2。通过用三氟乙酸(TFA)处理4且产物2选4奪性地除去Boc基团，而得到3，而3在二异丙基乙胺(DIEA)存在下环化而成4。随着N画羟基琥珀酰亚胺的伴随释放和DIEA的TFA盐生成，环化作用迅速进行。通过粗产物4重结晶、液-液萃取或用三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯(PS-三胺)聚合物负载螯合(PSS),除去这些副产物。可替换地，发现聚合物负载的DIEA(PS-DIEA)在促进环化作用和同时除去副产物方面是非常有效的。通过该方法由多种二肽序列(表l)开始，以中等到高的总收率合成一组18单环到四环1，3，5-三氮革-2,6-二酮4。表l:由二肽(1)的1，3，5-三氮革-2,6-二酮(4)的溶液相合成。(粗体^:字参照图2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>从1开始的总收率；W从3开始的收率；[e]除非另外指出，否则都是指采用DIEA进行的环化；[d]通过重结晶进行纯化；[6]用于环化的PS-DIEA;^通过快速色谱法(CH2CI2/MeOH/AcOH,97:3:1)纯化；[8]通过C18RP-HPLC纯化；[f|氢化千基以70%的收率得到具有羟基侧链的三氮革-二酮4;[1]采用PS-三胺纯化；W用0.001M的N-曱基吗啉进行环化。通过对应的环状二聚体形成而完成4的生成。缩写Dap=二氨基丙酸；Phg=苯基甘氨酸；2-NaI=2-萘基苯丙胺酸；Tic=四氢异喹啉-3-羧酸；Hyp=顺-4-羟基脯氨酸。带有诈又酰胺N-端到gXbb残基(R3#H)的氨基甲酸酯(盐)2a-n和2p预期得到反式和顺式异构体之间的平衡混合物(通过在CD3CN中的'H-NMR对于2a，见察到比例为1:1),由此易于环化为4(项目115)。相反，前体2用仲酰胺N-端到gXbb的环化(R3=H，项目16和17)与各种比例的对应14-元环环状二聚体一起得到4。经过库的典型成员的X-射线衍射和！H-NMR研究显示，在化合物4中的1,3,5-三氮革-2,6-二酮环体系采用了一个刚性的非平面构像(在酰胺和脲平面之间的平均角度值接近120°，其中侧链R"和114在预-赤1|^建位置)(图3)。母体骨架4的进一步官能化和多样化通过脲氮的烷基化就能达成(图4)。骨架4用NaH(5当量)和各种亲电剂处理，接着通过液/液萃耳又和用N-(2-巯基乙基)氨基甲基-PS对过量亲电剂的PSS，就能以较高收率和纯度得到二烷基化环脲(例如，6和7)。感兴趣的是，在KF/Ab03或NaH(2当量)的存在下，环(Xaa-gSar-CO)4a，4c和环(Phe-gPro-CO)4i在偕二氨基脲氮处单烷基化而以良好到才及好的选4奪性转化成8和9(在80:20100:0的范围内为8:6和9:7)。二烷基化和单烷基化衍生物7和9(1)的晶体结构分别显示，环几何构型的RH则链进行重排而现在指向准轴取向(图5)。通过《包子体对宿主肝细月包的入4旻表示疟原虫生命周期中的早期步骤。症原肝期具有药物靶向的巨大前景，因为i)它们比其血内期对应部分拥有更复杂和独特的^i射和ii)它们先于病原的血内期，由此提供了抗疟的预防可能性。然而，极少有抗LS原虫的药物可以利用，并且象伯#/奎类的药物中的大多#:显示出严重的副作用或者由于原虫抗药性的发展而减^f氐了效率。17个不同的1，3,5-三氮革-2，6-二酮进行随机选择，并首先以不同剂量在原生鼠肝细力包培养基上对毒性进行测试。^人这些测试，在所有测试剂量(6,25100昭/ml)，9个表现出有毒性，在高剂量(超过50吗/ml)下2个显示出有毒性。剩余6个无毒性分子因此进行检测，以评价其对孢子体入侵和在干细胞上形成的效率。这些4j、7a、5q和H中的4个对于肝原虫没有显著作用(图5A、5C和未显示的数据)。与之相反，两个分子，4b和8a，对LS发展表现出显著的和反复的抑制作用(图5A和5B)，4b是最有效的。我们已经提出了二肽衍生的1,3，5-三氮革-2,6-二酮的32个组员小库的设计和构建，其导致了抗痴肝期的两分子的活性识别，而排除了对鼠肝细胞的毒性。通过整合更全面的肽前体组(包括侧链和立体化学多样性)和附加过程而致力于提高库结构多样性的研究正在进4于，应该有助于快速识别对正进4刊罙索的虐原内期更具有效的分子。通用合成方案和步骤的实例实例1:[1,3，5]氧杂二氮杂革-2,6-二酮(化学式Ia)的合成Ia合成方案的通用方案。a)二(三氟乙酸)石典苯(Iobenzenebistrifluoroacetate)(IBTFA)、THF/H20;b)Boc20;c)对硝基苯基氯甲酸酯，CH2C12，二异丙基乙胺；d)三氟乙酸；e)DIEA,HOBt;f)NaH，R3Br。实例2:2"克代-[l,3,5]三氮杂革-6-酮(化学式Ib)的合成lb的通用合成方案步骤a)二肽酰胺Ib-pl溶解于THF/水(3:1)中，并用二(三氟乙酸)碘苯(IBTFA),THF/H20(1.2当量)处理3h,在此时间之后，原料被消耗。在真空中除去溶剂，并加入Et20。收集形成的固体，并用Et20沖洗而生成对应的偕二氨基衍生物，其直接用于下一步骤而勿需进一步纯化。定量收率。步骤b)二(苯并三唑-l-基)哌咬曱硫酮(1当量)在室温下溶解于CH2Cl2。逐滴加入先前合成的偕二氨基衍生物，反应混合物搅拌18h。真空除去溶剂，残余物再溶解于EtOAc中，用5%的碳<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>酸钠水溶液、水和盐水冲洗，随后用无水好u酸钠干燥。真空除去溶剂，在乙酸乙酯中进行Ib-p2的重结晶。步驶《c)用TFA在0。C处理l-好;/K氨曱酰苯并三唑。30min之后，通过用己烷共蒸发除去TFA,加入二乙醚沉淀TFA盐。所得的盐Ib-p3过滤收集，在高真空下干燥。其无需进一步纯化直接用于下一步艰《。步骤d)TFA盐Ib-p3溶解于MeCN中，然后加入二异丙基乙胺(2.5当量)，反应混合物搅拌24h。真空除去溶剂，残余物再溶于EtOAc中，用5%的碳酸钠、1MHC1、水和盐水洗涤，之后用无水石克酸钠干燥。真空除去;容剂，环状Ib-l通过在CH2CV异丙醚中重结晶纯化。实例3:4-节基-6-曱基-[1，3，6]噁二唑烷-2，5-二酮(4-Benzyl—6-methyl—[l，3，6]oxadiazocane-2,5-dione)(4"bf《Ib隱l)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>Ib-l的通用合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>步-骤a)二肽酰胺Ib-pl溶解于THF/水(3:1)中，用二(三氟乙酸)石典苯(IBTFA)、THF/H20(1.2当量)处理3h，该时间之后原料被消耗。在真空中除去溶剂，并加入Et20。收集形成的固体，并用Et20沖洗而得到对应的偕二氨基衍生物，其直接用于下一步骤而勿需进一步纯化。定量收率。步骤b)二(苯并三唑-l-基)嗛咬甲石克酮(1当量)在室温下溶解于CH2Cl2。逐滴加入先前合成的偕二氨基衍生物，反应混合物搅拌18h。真空除去溶剂，残余物再溶解于EtOAc中，用5%的碳酸钠水溶液、水和盐水冲洗，随后用无水碌u酸钠干燥。真空除去溶剂，在乙酸乙酯中进行Ib-p2的重结晶。步骤c)用TFA在0。C处理l-碌u代氨曱酰苯并三唑。30min之后，通过用己烷共蒸发除去TFA，加入乙醚沉淀TFA盐。所得的盐Ib-p3过滤收集，在高真空下干燥。其无需进一步纯化直接用于下一步骤。步骤d)TFA盐Ib-p3溶解于MeCN中，然后加入二异丙基乙胺(2.5当量)，反应混合物搅拌24h。真空除去溶剂，残余物再溶于EtOAc中，用5%的石友卧臾钠、1MHC1、7jc和盐7jc洗;条，之后用无水石克酸钠干燥。真空除去溶剂，环状Ib-l通过在CH2CV异丙醚中重结晶纯化。实例4:2-硫代-[l，3,5]氧杂二氮杂革-6-酉同(2-Thioxo-[1，3，5]oxadiazepan-6-one)(化学式Ic)的合成Ic的通用合成方衆TB。MS、TBDMS、.0XTS步骤a)二肽酰胺Ib-pl溶解于THF/水(3:1)中，用二(三氟乙酸)石典苯(IBTFA)、THF/H20(1.2当量)处理3h，该时间之后原利-净皮消库毛。在真空中除去溶剂，并加入Et20。收集形成的固体，并用Et20沖洗而得到对应的偕二氨基衍生物，其直接用于下一步一骤而勿需进一步纯化。定量收率。步骤b)二(苯并三唑-l-基)哌t定甲碌u酮(1当量)在室温下溶解于CH2Cl2。逐滴加入先前合成的偕二氨基衍生物，反应混合物搅拌18h。真空除去溶剂，残余物再溶解于EtOAc中，用5%的碳酸钠水卩容液、水和盐水沖洗，随后用无水好u酸钠干燥。真空除去溶剂，在乙酸乙酯中进行Ib-p2的重结晶。步骤c)用TFA在0。C处理1-硫代氨曱酰苯并三唑。30min之后，通过用己烷共蒸发除去TFA，加入乙醚沉淀TFA盐。所得的盐Ib-p3过滤收集，在高真空下干燥。其无需进一步纯化直4妄用于下一步骤。步骤d)TFA盐Ib-p3溶解于MeCN中，然后加入二异丙基乙胺(2.5当量)，反应混合物搅拌24h。真空除去溶剂，残余物再溶于EtOAc中，用5%的碳酸钠、1MHC1、7jc和盐水洗涂，之后用无水石克酸钠干燥。真空除去溶剂，环状Ib-l通过在CH2Cb/异丙醚中重结晶纯化。实例5:2-硫代-[1，3,6]氧杂二氮杂环辛烷-2,5-二酮([1，3,6]Oxadiaxocane-2，5画dione)(化学式Id)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>Id的通用合成方案a)对硝基苯基氯曱酸酯(2当量)，吡啶(1.1当量)CH2C12TA过夜；b)TFA,TA30min;c)DIEA(2.6当量)，HOBt，(1当量)，MeCN,TA3天。实例6:4-千基-6-曱基-[l，3，6]噁二唑烷-2,5-二酮(4-Benzyl-6-methyl-[l,3,6]oxadiazocane-2,5-dione)(化学式Id-1)的合成ct3(Id-1)Id-1的通用合成方案a)对硝基苯基氯曱酸酯(2当量)，吡啶(1.1当量)CH2C12:TA过夜；b)TFA，TA30min;c)DIEA(2.6当量)，HOBt，(1当量)，MeCN,TA3天。1)p-硝基苯基碳酸酯前体Id-p2的合成起始二肽醇Id画pl(300mg，0.93mmol，1当量》容解于5mLCH2Cl2和82nL吡口定(1.02mmol，1.1当量)中。2ml的4-硝基苯基氯曱酸西旨(0.37g，1.86mmol,2叫)溶液搅拌24h后，反应混合物用15mLCH2Cl2稀释，并用lNNaHC03冲洗。有才几相用Na2S04干燥，浓缩，并用快速色谱法纯化(洗脱剂1:2AE/环己烷)而得到纯碳酸酯Id画p2,收率59%。HPLCtR14.1(梯度30-100%B,20min.)。HNMR(300MHz，CDC13)58.3(m,2H,芳环-Ha-N02)，7.39(m，2H,芳环-HP-N02),7.24(m,5H,芳环画H)，5.34(m,J=10.55Hz,1HNH),4.85(q,J=14.9,7.9Hz,1Ha隱NH)，4.314.14(dd,J=9.97，5.1Hz,2Ha-O),3.773.54(dd，J=14.5，5.2Hz,2Ha-NMe),2.98(m,2Ha-Phe),2.79(s,3HNMe),1.43(s,9HBoc)。13CNMR(100MHz,CDC13)5171.8(CO酰胺)，154.8(CO氨基曱酸酯)，154.5(CO石灰酸酯)，151.6(C芳环a-N02)，144.8(C芳环S-N02),135.5(C芳环Phe),128.8(2CHPhe)，128.7(2CHPhe),127.8(CH-Phe),124.7(CH芳环),121.1(CH-芳环),79.3(CBoc),66.0(CH2a画O),50.9(CHa-NH),46.447.0(CH2a画N)，39.4(CH2Phe),35.833.6(CH3NMe)，27.7(3CH3Boc)。2)环化成Id-pl对硝基苯基碳酸酯Id-p2用三氟乙酸处理30min。加入乙醚得到对应的TFA盐，其沉淀为白色固体。过滤后无需纯化就直4妄用于下一步驶纟。TFA盐(220mg，0.44mmol，1当量)〉容解于MeCN(10mL)中后緩慢加入到二异丙基乙胺(194iaL,1.14mmol,2.6当量)和羟基苯并三唑(HOBt)(60mg,0.44mmol,1当量)在25mLMeCN中的溶液之中。反应混合物搅拌3天，在真空中浓缩。然后加入CH2C12,有才几相用1NNaHC03和盐水冲洗，用Na2S04干燥，在真空中浓缩。残余物(110mg)然后通过石圭月交色i普法纯化。)纯化得到42mg的Id画l。HPLCtR(Idl)5.88(梯度30-100%B，20min)HRMS(ESI)计算值C13H16N203249.1234,实测值249.1230。NMRId画l(300MHz，CDC13)S7.25(m,5H，芳环-H),6.10(d，H4)，4.75(dd，J=8.9,7.4Hz,H5),4.20(m,2H3),4.15(m,H2)，3.28(dd,J=14.0,7.6Hz，1H6),3.17(m,H2')，3.02(dd,1H6),3.0(s,3H1)。13CNMRId-l(100MHz，CDC13)5172.3(CO酰胺)，157.7(CO石灰酸酯)，136.9(C-芳环)，129.3(2CH芳环)，128.6(2CH芳环),126.8(CH芳环)，69.6(CH2a-O),54.0(CHa-N),52.9(CH2Q-N)，36.6(CH3Me),35.7(CH2Phe)。实例7:l，l-二氧代-l^-[l,2，5,8]石克杂三氮杂环辛烷-4-酮(1,1-Dioxo隱lX6-[1,2,5,8]thiatriazocan-4-one)(化学式If)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>if的通用合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>4白吉其斤i式剂(Burgessreagent)i)(a)TFA;(b)々包和NaHC03,DCM;ii)伯吉斯试剂(Burgessreagent)(2.5当量)，THF，70°C，2h。实例8:10-甲基-6,6,ll-三氧代-8，9,10,ll,lla,12-六氢-5H-6^硫代-5a,7,10-三氮杂-环辛烷[b]萘-7-羧酸曱酯(化学式If-1)(if-I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>If-l通用合成方案<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>(i>(a〉TFA,0。C,30min:(b)饱和NaHC03,DCM:(ii)伯吉斯试齊)(2,5eq),THF,70。C伯吉斯试剂(i)TFA，0°C,30min;(b)々包和NaHC03,DCM;ii)伯吉其斤i式剂(2.5当量)，THF，70°C，2h。i)N-Boc保护的二肽醇用TFA在0。C下处理30min。真空下除去TFA，残余物〉容解于AcOEt中。在搅i半下加入々包和NaHC03，10min后用Na2S04干燥有^L相，在真空下浓缩而得到If-pl。ii)4匕合4勿If-pl(175mg,0.75mmo1，1当量)溶解于10mL无水THF，力口入伯吉其斤i式剂(534mg,2.24mmo1,2.5当量)。然后〉容液在约70约90°C下力。热回流2天。反应混合物然后倾倒入々包和NH4C1(40mL)溶液。混合物用CH2Cl2萃取，有机相用H20洗涤，用Na2S04干燥，真空浓缩。粗混合物然后通过硅胶色谱法(CHCl3/MeOH/AcOH(18:1:0.2)纯^f匕而^寻到If画l。当作是对本发明的限制。例如，成分的相对量可以进行变化，以优化所需的效果，其它成分也可以添加，和/或类似的成分可以替换一种或多种所描述的成分。与本发明的系统、方法和工艺步骤相关的其它有利特征和功能性，根据所附权利要求将会变得明显。权利要求1.一种化学式I的化合物或其药用盐，其中，W是选自由-C(R5)(R5a)-、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)＝C(R9)-和-N(R10)所组成的组中的一个成员；X是选自由-N(R1a)C(＝Y)N(R4)-、-OC(＝Y)N(R4)-、-N(R1a)C(＝Y)O-、-N(R1a)S(＝O)N(R4)-、-N(R1a)S(＝O)2N(R4)-和-C(R1a)(R3a)C(＝Y)N(R4)-所组成的组中的一个成员；Y和Z每一个相互独立地表示选自由氧(“O”)或硫(“S”)所组成的组中的一个成员；以及R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9和R10每一个相互独立地表示选自以下基团组成的组中的一个成员氢原子、氨基酸侧链、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)单环或二环芳基、(C5-C14)单环或二环芳烷基、单环或二环(C5-C14)杂芳烷基、以及具有高达5个选自N、O、S和P的杂原子的(C1-C10)单环或二环杂芳基；所述基团能够是非取代的或由1～6个进一步选自以下基团组成的组中的取代基取代的卤原子、NO2、OH、脒、苯甲脒、咪唑、1，2，3-三唑、烷氧基、(C1-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基氨基、胍基、双烷基化或双酰基化胍基、羧酸、甲酰胺、酯、异羟肟酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、巯基及它们的任意组合。2.根据4又利要求1所述的化合物，其中W是-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-。3.根据权利要求1所述的化合物，其中X是-OC—Y)N(R"-。4.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是氧。5.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是硫。6.根据权利要求1所述的化合物，其中Rl包含氨基酸侧链。7.—种生产冲艮据权利要求1所述的氮杂环化合物的方法，包括在至少一种酸和至少一种胺存在下分子内环化具有结构通式(A)的二肽、二肽书f生物或它们的组合中的至少一个；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1、112和115每一个相互独立地表示选自以下基团组成的组中的一个成员氢原子、氨基酸侧链、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)单环或二环芳基、(C5-C14)单环或二环芳烷基、单环或二环(C5-C14)杂芳烷基、以及具有高达5个选自N、O、S和P的杂原子的(C1-C10)单环或二环杂芳基；所述基团能够是非取代的或由16个进一步选自以下基团组成的组中的耳又代基取代的囟原子、N02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1，2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌溱、哌啶、二烷基氨基、胍基、双烷基化或双酰基化胍基、羧酸、曱酰胺、S旨、异羟將酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、巯基及它们的任意组合。8.—种生产根据权利要求1所述的氮杂环化合物的方法，包括在至少一种酸和至少一种胺存在下分子内环化具有结构通式(B)的二肽、二肽书于生物或它们的组合中的至少一个；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(B)其中R1、R"和RS每一个相互独立地表示选自以下基团组成的组中的一个成员氢原子、氨基酸侧链、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)单环或二环芳基、(C5-C14)单环或二环芳烷基、单环或二环(C5-C14)杂芳烷基、以及具有高达5个选自N、O、S和P的杂原子的(C1-C10)单环或二环杂芳基；所述基团能够是非取代的或由16个进一步选自以下基团组成的组中的取代基取代的卤原子、N02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1,2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、艰唤、哌咬、二烷基氨基、胍基、双烷基化或双酰基化胍基、羧酸、曱酰胺、酯、异羟肟酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、巯基及它们的任意组合。9.一种生产才艮据纟又利要求1所述的氮杂环化合物的方法，包括在至少一种酸和至少一种胺存在下分子内环化具有结构通式(C)的二肽、二肽书t生物或它们的组合中的至少一个；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R1、R2、RS和R每一个相互独立，表示选自以下基团组成的组中的一个成员氢原子、氨基酸侧链、(C1-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)单环或二环芳基、(C5-CM)单环或二环芳烷基、单环或二环(CS-CM)杂芳烷基、以及具有高达5个选自N、O、S和P的杂原子的(CI-CIO)单环或二环杂芳基；所述基团能够是非取代的或由16个进一步选自以下基团组成的组中的取代基取代的卣原子、n02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1，2,3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基氨基、胍基、双烷基化或双酰基化胍基、羧酸、甲酰胺、酯、异羟將酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酉旨、巯基及它们的任意组合。10.—种生产一艮据权利要求1所述的氮杂环化合物的方法，包括在至少一种酸和至少一种胺存在下分子内环化具有结构通式(D)的二肽、二肽彩于生物或它们的《且合中的至少一个；其中r1、r2、r4、r6和r7毎一个相互独立，表示选自以下基团组成的组中的一个成员氢原子、氨基酸侧链、(C1-C10)烷基、(Cl-C10)烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)单环或二环芳基、(C5-C14)单环或二环芳烷基、单环或二环(C5-C14)杂芳烷基、以及具有高达5个选自N、O、S和P的杂原子的(C1-C10)单环或二环杂芳基；所述基团能够是非取代的或由16个进一步选自以下基团组成的组中的取代基取代的由原子、n02、OH、脒、苯曱脒、咪唑、1，2，3-三唑、烷氧基、(Cl-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基氨基、胍基、双烷基化或双酰基化胍基、羧酸、曱酰胺、酯、异羟將酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、巯基及它们的任意组合。全文摘要本文提供了用于合成各种新型取代二肽衍生的含氮杂环化合物(I)以及它们的药用盐衍生物的方法。本发明的化合物要求被保护并且作为用于治疗或预防哺乳动物例如人类的疾病的药物很有用。尤其是，这些化合物作为免疫疗法和抗微生物药或疫苗很有用。这些杂环衍生物能够用作药物以及诊断应用中的活性剂。文档编号A61P31/18GK101395143SQ200680053552公开日2009年3月25日申请日期2006年12月28日优先权日2005年12月29日发明者劳伦特·雷尼亚,吉勒·吉夏尔,埃列特·拉列曼德,格尔桑德·列娜申请人:安姆弗拉玛法国股份公司;国立科学研究中心