专利名称：一种含硒元素免疫激动剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种提高免疫功能的含硒元素免疫激动剂，可用于抗病毒药物，包括抗乙型和丙型肝炎，爱滋病，SARS，人流感和禽流感等病毒性 疾病，也可用于各种癌症的治疗和辅助治疗；特别涉及一种嘌呤类化合物 8—位取代的衍生物。(二) 背景技术Yoshiakt Isobe等人分别在专利(JP 2004137157)和(WO 2005092893)中公开了 6 —氨基一 9 一亚甲基芳基一 2 — ( 2 —甲氧基一乙氧基)一 9 ff 一嘌呤类化合物的8—位取代的衍生物(6-Amino-9-benzyl陽2-(2-methoxy-ethoxy)-9H-purin-8-substituents )，包t舌了8—位羟基，8—位巯基，8—位酰氧基和8—位垸氧酰氧基等取代基。 但没有包括8-位硒醇基的化合物及其盐，以及它们医药用途。上述专利的 代表性化合物9为<formula>formula see original document page 4</formula>
发明内容本发明提供了一种含硒元素免疫激动剂，由于硒元素本身的免疫活性， 使这些化合物具有增强的免疫提高活性。 本发明是通过以下措施来实现的本发明的含硒元素免疫激动剂，为式(1 )所示的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中X = 0、 NH、 S或C Y = (CH2)』(CH2)n-0n= 1,2,3,4,5,6……R = OH、 SH、 NH2、 -(CH2)nNH2、醛基、垸基、羧基、烷氧羰基或烷氧 基n= 1,2,3，4，5,6……Ar=各种芳基或杂原子芳基，比如苯基，吡啶基等。本发明的含硒元素免疫激动剂，优选为下述结构式的任一种6化合物l的命名6-Amino-9-benzyl-2-(2-methoxy"ethoxy)-9W-purine-8-selenol化合物2的命名4-6-Amino-2曙(2-methoxy-ethoxy)-8-selanyl-purin-9-ylmethyl-benzaldehyde化合物3的命名6曙Amino-9-(4-ammomethyl-benzyl卜2"(2-methoxy"ethoxy)-9H-purine-8-se，eno1化合物4的命名6画Amino-2—(2國methoxy-ethoxy)—9誦pyridin-3國ylmethyl曙9H-purine國8曙sekno1化合物5的命名5- [6-Amino-2-(2-methoxy-ethoxy)-8-selanyl-purin-9-ylmethyl-pyridine-2-carbaldehyde化合物6的命名6- Amino-9—(6-aminomethy1—pyridin-3-ylmethyl)國2-(2-methoxy画ethoxy)—9H-purine-8-selenol本发明的含硒元素免疫激动剂，可以是式(1)化合物的可药用盐或 溶剂合物或药学上可接受的载体的结合物或组合物。优选为钠盐或盐酸盐。本发明的含硒元素免疫激动剂，可以是式(1)代表的任何化合物实 体制备的各种药用制剂，比如针剂，片剂，溶液剂等。本发明的含硒元素免疫激动剂，用于制备提高人体或动物免疫能力的 药物。本发明的含硒元素免疫激动剂，是在嘌呤类化合物的8位上由硒醇基 取代，制备成一种新的衍生物。由于硒元素本身的免疫活性，使这些化合 物比上述专利中所述相应化合物类似物(代表性化合物9)具有增强的免 疫提高活性，用于抗乙型和丙型肝炎，爱滋病，SARS，人流感和禽流感等 病毒性疾病，以及各种癌症的治疗和辅助，均应具有很好的疗效。(四)
图1为本发明化合物1-3和化合物9的生物测试结果，其中纵坐标 IFN-a、 IL-6、 IL-12分别代表a—干扰素、白介素-6、白介素-12。横坐标为各化合物浓度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作具体的说明。典型化合物合成举例合成例一合成路线将3.78克化合物7和12.3克的硒脲混合溶于150毫升的无水乙醇.加热 回流24小时，冷却到10°C静置4小时，过滤，室温干燥得化合物1(3.2克. 收率85°/。).产品熔点283—285 °C. ^ NMR (DMSCM6) S 10.38 (1H， s), 7.34-7.24 (5H， m), 6.44 (2H, s)， 4.85 (2H, s), 4.24 (2H, t， 《/=4.6 Hz)， 3.57 (2H， t, /=4.6 Hz)， 3.20 (3H， s); MS (ESI) m/z 379 (MH+); H画S calcd for C15H17N502Se 378.2910， found 378.2911.合成例二 合成路线将5毫升的2M浓度的氢化铝锂四氢呋喃溶液冷却到-78 °C.将10毫升 的lM浓度的N,N'-二甲基乙二胺的无水四氢呋喃溶液冷却下慢慢加入.形 成的溶液用于下面反应.将1.34克的化合物8溶于20毫升的无水四氢呋喃溶液慢慢于0 DC下加入 上面的混合液中.搅拌l小时后，反应混合物倒入100毫升冰水中，用乙酸 乙酯(3 X 50 mL)提取，合并提取液，减压蒸馏，残余物用硅胶柱层析分离 (洗脱液氯仿:甲醇=10:1)得化合物2. (1.01克，收率75°/。). NMR (DMSO-^) S 11.12 (1H, s),10.38 (1H, s)， 7.03-7.45 (5H， m)， 6,43 (2H, s), 4.87 (2H, s)， 4.26 (2H， t, /=4.6 Hz)， 3.55 (2H， t, </=4.6 Hz)， 3.24 (3H, s); MS (ESI) w/z 407 (MH+); HRMS calcd for C16H17N503Se 406.3011， found 406.3012.合成例三合成路线将化合物8 (2克)溶于100毫升的无水甲醇中，加入0.5克的活性镍(R-镍)， 于室温常压下氢化12小时.过滤，滤液蒸干得固体产品，用少量甲醇洗， 抽干得化合物3 (1.86克，收率92%). NMR (DMSO-c/6) 5 10.40 (1H，s)， 7.63-7.47 (5H, m)， 6.34 (2H, s), 5.56 (2H， m)， 4.96 (2H, s)， 4.28 (2H, t, 7=4.6 Hz), 3.65 (2H, t， X6 Hz), 3.44 (2R s), 3.25 (3H， s); MS (ESI) m/z 408 (Mlf); HRMS calcd for C16H20N6O2Se 407.3310， found 407.3011 。生物活性测试方法 方法ELISA 试剂和条件-人体外周血单核细胞用重力沉降法离心分离得到。离心机为 Ficoll-Hypaque.将分离出的细胞悬浮在RPMI1640媒介中，添加10%的 FBS， L-谷氨酸，青霉素/链霉素(RP10, lnvitrogen)，植于96井的试板。用本发明中的化合物1-3和化合物9，在浓度0.1 — 一10 PM激发细 胞，于37。C ， 5%的C02环境下，培养24小时。用Luminex仪(Austin,TX)测量a —干扰素和白介素的水平。图1中的所示的结果为平均值。
权利要求
1. 一种含硒元素免疫激动剂，为式(1)所示的化合物id="icf0001" file="A2007100130650002C1.gif" wi="62" he="47" top= "53" left = "82" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中X＝O、NH、S或CY＝(CH2)n或(CH2)n-On＝1，2，3，4，5，6......R＝OH、SH、NH2、-(CH2)nNH2、醛基、烷基、羧基、烷氧羰基或烷氧基n＝1，2，3，4，5，6......Ar＝芳基或杂原子芳基。
2.根据权利要求1的含硒元素免疫激动剂，代表化合物为下述化学结构式的任一种<formula>formula see original document page 3</formula>
3 .根据权利要求1的含硒元素免疫激动剂，为式(1 )化合物的可药用 盐或溶剂合物或药学上可接受的载体的结合物或组合物。
4 .根据权利要求3的含硒元素免疫激动剂，为式(1 )化合物的钠盐或盐酸盐。
5 .根据权利要求1的含硒元素免疫激动剂，制成各种药用制剂。
6. —种权利要求l所述的含硒元素免疫激动剂，用于制备提高人体或动 物免疫能力的药物。
全文摘要
本发明涉及一种提高免疫功能的含硒元素免疫激动剂，特别涉及一种嘌呤类化合物8一位取代的衍生物。本发明的含硒元素免疫激动剂，为式(1)所示的化合物，本发明的含硒元素免疫激动剂，由于硒元素本身的免疫活性，使这些化合物比上述发明中所述相应化合物类似物(代表性化合物9)具有增强的免疫提高活性，用于抗乙型和丙型肝炎，艾滋病，SARS，人流感和禽流感等病毒性疾病，以及各种癌症的治疗和辅助，均应具有很好的疗效。
文档编号A61K31/52GK101229168SQ20071001306
公开日2008年7月30日 申请日期2007年1月22日 优先权日2007年1月22日
发明者靳广毅 申请人:靳广毅