专利名称：一种水溶性芦丁及其制备方法与口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及芦丁的改性及其制剂制备，尤其涉及一种水溶性芦丁及其制备方法与口 服制剂。
背景技术：
芦丁是槲皮素与芸香糖形成的苷，它广泛存在于植物界，具有抗氧化、抗炎、祛痰、 止咳、降压等作用，临床广泛应用，但芦丁在水中的溶解度极差，仅为万分之一，因而 影响其口服吸收，并导致口服吸收不规律。芦丁片说明书中规定注明戸丁不溶于水， 吸收不规律，疗效不确切，所以芦丁片近年来在临床上几乎不用。
为了解决这一问题，己有很多人作了大量工作，如将芦丁与P-环糊精一起制成包 合物；芦丁与其它化合物结合形成共沉物等。据文献报道，这些方法确实能有效的提高
芦丁在水中的溶解度，但遗憾的是，上述方法均因成本等问题难于实现工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种水溶性戸丁及其制备方法与 口服制剂。本发明方法工艺简便，成本低，可使芦丁的溶解度提高数千倍，制得的水溶 性芦丁在水中的溶解度显著提高，能明显改善芦丁的生物利用度。
芦丁的母体结构为2-苯色原酮，为多羟基衍生物，极性强，在极性溶剂如水中的溶 解度应较大，但事实上芦丁在各种溶剂中溶解度均不大，其原因是卢丁的母体结构为一 交叉共扼体系，具共平面性，即整个分子为二维平面结构，因此分子堆砌紧密，分子间 相互吸引力大，溶剂分子不易进人，所以在大多数溶剂中溶解度均很小。
经实验证明改变戸丁的分子形态，即由二维平面结构转变为三维立体结构，使分 子间隙加大，分子间相互吸引力变小，可以大大地提高芦丁在水中的溶解度。
事实上，实验也证实芦丁苷元上1位氧原子与水分子可形成氢键缔合物，此缔合 物仍为平面结构，这是芦丁在水中的溶解度大大降低根本原因。鉴于此，本发明改用其 它结构较水分子大，且含有能形成氢键的基团的化合物，如尿素、甲醇、乙醇及聚乙二 醇等在与戸丁形成缔合物的同时改变了芦丁的形态，即由平面结构转变为立体结构，使 戸丁在水中易溶，增加其溶解度。本发明所述水溶性芦丁的制备方法，由下述步骤完成
取芦丁加其3-10倍体积量的有机溶剂，加热至其溶解，然后以芦丁计加入摩尔比
为1:0.5 2.0尿素或低聚合度聚乙二醇，加热回流溶解后，停止加热，放置结晶，过 滤、干燥产物，得水溶性芦丁或回流后直接蒸干溶剂得水溶性芦丁。
其中优选方式由下述步骤完成
取芦丁加其4-7倍体积量的有机溶剂，加热至其溶解，然后以芦丁计加入摩尔比为
1:0.6 1.6尿素或低聚合度聚乙二醇，加热回流溶解后，停止加热，放置结晶，过滤、 干燥产物，得水溶性芦丁或回流后直接蒸干溶剂得水溶性芦丁。
上述水溶性芦丁的制备方法中所述有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇之一。 其中所述有机溶剂优选甲醇。
上述水溶性芦丁的制备方法中所述低聚合度聚乙二醇的平均分子量优选为200 1000道尔顿。
本发明所述水溶性芦丁，其特征在于由上述方法制得。
本发明所述芦丁口服制剂，其特征在于含治疗有效量的上述的水溶性芦丁和药学 上可接受的制备口服制剂的载体辅料。
本发明所述芦丁口服制剂优选是片剂、胶囊或颗粒剂，最优选是经口服给药的剂型 片剂。
应用本发明方法可以将芦丁和尿素或聚乙二醇形成芦丁-尿素或芦丁-聚乙二醇氢 键缔合物，改变了芦丁的形态，即由平面结构转变为立体结构，提升了芦丁的水溶性， 使芦丁在水中溶解度大大增加，使吸收有规律，而且提高了芦丁的生物利用度。
以戸丁-尿素氢键缔合物为例。尿素分子中的氢具有较多的正电荷，可与1位氧原 子发生氢键缔合，因为尿素分子的立体性，芦丁分子的二维平面结构转变为三维立体结 构，分子间隙加大，此时水分子可以自由地进入芦丁分子间，其溶解度显著增大，见图 1。
本发明所得可溶芦丁，水溶性大，且溶液能保持好的稳定性。人体胃肠道液体的粘 度大，存在内源性表面活性剂，故本法制得的芦丁在胃肠道溶解后稳定不易析出，吸收 显著增加。
图1为芦丁分子与尿素分子形成氢键缔合物的示意图。
图2为水溶性戸丁口服血药曲线。
具体实施方式
实施例1
取戸丁20g，加甲醇80mL，加热至其溶解，然后加入10g尿素，加热回流溶解后， 停止加热，放置结晶，过滤、干燥产物，得水溶性芦丁17.6g。 实施例2
取戸丁20g，加乙醇80mL，加热至其溶解，然后加入12g尿素，加热回流溶解后， 停止加热，放置结晶，过滤、干燥产物，得水溶性芦丁29.3g。 实施例3
取戸丁25g，加异丙醇100mL，加热至其溶解，然后加入与芦丁等摩尔比的分子量 为400道尔顿的低聚合度聚乙二醇，加热回流溶解后，直接蒸干溶剂得水溶性芦丁。
实施例4
以重量份(公斤)计，分别称取实施例1 3之一制得的水溶性芦丁 7份、赋形剂 (微晶纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁)5份。
以常规方法将水溶性芦丁和应用量的微晶纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁混 匀，制粒，压成片剂，即得芦丁片剂成品。 实施例5
以重量份(公斤)计，分别称取实施例1 3之一制得的水溶性芦丁 7份、赋形剂 (淀粉)3份。将水溶性芦丁与赋形剂按所述重量份混合，干燥，制备成粉状，过筛得 细粉，装入明胶硬胶囊，每粒胶囊装入量是0. 3 g，即得芦丁胶囊成品。。 实施例6
以重量份(公斤)计，分别称取实施例1 3之一制得的水溶性芦丁 10份、赋形剂 (低聚糖粉)7份。
以常规方法将水溶性芦丁和低聚糖粉混匀制粒，即得芦丁颗粒剂。 实施例7
应用临床试验通过比较健康志愿者口服实施例4所描述的可溶芦丁片和市售芦丁 片的对比研究，来评价可溶芦丁片的药动学特性和生物利用度。
结果见表l:
表l可溶戸丁片和市售芦丁片药动学参数比较(口服300mg)
名称可溶芦丁片市售戶丁片
C鹏(ng/ml)120.4未检出
L(h)3.5未检出
T1/2elim(h)1.365未检出
AUCall(ng h/ml)384.558未检出
上述数据清楚地表明，芦丁的生物利用度得到明显的改善。
上述数字显示可溶芦丁吸收快，吸收量大，治疗效果必然提高，见图2。
权利要求
1.一种水溶性芦丁的制备方法，由下述步骤完成取芦丁加其3-10倍体积量的有机溶剂，加热至其溶解，然后以芦丁计加入摩尔比为1∶0.5～2.0尿素或低聚合度聚乙二醇，加热回流溶解后，停止加热，放置结晶，过滤、干燥产物，得水溶性芦丁或回流后直接蒸干溶剂得水溶性芦丁。
2. 如权利要求l所述水溶性芦丁的制备方法，其特征在于由下述步骤完成-取芦丁加其4-7倍体积量的有机溶剂，加热至其溶解，然后以芦丁计加入摩尔比为 1:0.6 1.6尿素或低聚合度聚乙二醇，加热回流溶解后，停止加热，放置结晶，过滤、 干燥产物，得水溶性芦丁或回流后直接蒸干溶剂得水溶性芦丁。
3. 如权利要求1或2所述水溶性芦丁的制备方法，其特征在于所述有机溶剂是甲 醇、乙醇、异丙醇之一。
4. 如权利要求3所述水溶性芦丁的制备方法，其特征在于所述有机溶剂是甲醇。
5. 如权利要求1或2所述水溶性芦丁的制备方法，其特征在于所述低聚合度聚乙 二醇的平均分子量为200 1000道尔顿。
6. —种水溶性芦丁，其特征在于由权利要求1或2所述方法制得。
7. —种芦丁口服制剂，其特征在于含治疗有效量的权利要求6所述的水溶性芦丁 和药学上可接受的制备口服制剂的载体辅料。18. 如权利要求7所述的芦丁口服制剂，其特征在于所述芦丁口服制剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂。.19.如权利要求8所述的芦丁口服制剂，其特征在于所述芦丁口服制剂是指经口服给药的剂型片剂。
全文摘要
本发明公开了一种水溶性芦丁的制备方法以及由所述方法制得水溶性芦丁，是将芦丁溶于有机溶剂中，加入尿素或聚乙二醇加热回流后结晶、过滤、烘干制得。本发明还公开了含治疗有效量的水溶性芦丁和药学上可接受的载体辅料制备的芦丁口服制剂。本发明方法获得的芦丁-尿素或芦丁-聚乙二醇氢键缔合物改变了芦丁的形态，即由平面结构转变为立体结构，提升了芦丁的水溶性，使芦丁在水中溶解度大大增加，使吸收有规律，而且与普通芦丁片相比明显提高了芦丁的生物利用度。
文档编号A61P9/12GK101108193SQ20071001620
公开日2008年1月23日 申请日期2007年7月18日 优先权日2007年7月18日
发明者任慧霞, 刚 倪, 王厚全 申请人:山东大学