专利名称：：一种药物溶液的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体涉及一种以左西孟旦或其药用盐为活性成份的药物溶液。
背景技术：
：左西孟旦(Levosimendan)为一种新类型的心力衰竭治疗药物^~~心肌症性肌动力药，又称钙增敏剂。由芬兰OrionCorporation研究开发，于2000年10月首次在瑞士上市，适用于急性代偿失调性重症慢性心力衰竭的住院后短期静脉注射治疗，当常规药物单独使用疗效不够时，他被用作附加性治疗。上市剂型为注射液，商品名Simdax，规格为5ml:12.5mg和10ml:25mg。该药具有独特的双重作用模式，能增加心脏输出，并使血管扩张，在改善心脏泵血功能时并不增加心率，有效缓解症状，改善预后；本品也能使静脉、动脉和脑血管扩张，降低前负荷和后负荷，改善冠状血流。急性心肌梗死病人使用本品，其血液动力学和临床症状均可获得明显改善。本品不影响心肌舒张，也不增加恶性心律失常危险。在心肌缺血和再灌注损伤时具有心脏保护作用。本品耐受良好，与其他心血管系统药物如(3阻滞剂，ACE抑制剂、钙拮抗剂、硝酸酯类药物、地高辛、华法林、阿司匹林等联用时，一般较为安全。动物实验显示，左西孟坦能增加心率、心输出量、收縮期血流速率，减少左室舒张末压力，降低全身血管阻力及平均冠脉舒张血流阻抗。与米力农的对照实验显示，左西孟坦在增加心肌收縮力方面较米力农明显，且可显著减少心肌耗氧量，心律紊乱发生率也明显降低。国外的多项临床研究的结果也表明左西孟旦对治疗急性代偿性失调的重症慢性心衰效果显著，血液动力学改变较同类药物显著，副作用更小，可降低心衰死亡率达43%，是新类型的治疗心力衰竭的第一个药物，也是此适应症疗效最好的药物之一。中国专利CN0081245.3公开左西孟旦的药物溶液的技术，该专利公开了以乙醇为溶剂，加入PKa为2—4的有机酸和增溶剂，该专利在一定程度上针对左西孟旦的物理和化学性质进行了制剂研究，但其有机酸的重量体积比为0.03%—0.6%，用量较多，众所周知，当静脉输入药物制剂中加入较多的有机酸时，会给患者的血管带来巨大的刺激性，并且人体需要对这些有机酸进行代谢，虽然这些有机酸对人体是无害的，但也不是有益的，加入无效成分的量越多，患者的负担就越大；该专利没有针对左西孟旦的化学性质选择增溶剂，只是想当然的进行确定，而没有针对左西孟旦的分子性质，进行深入的研究，这些缺陷导致了左西孟旦或其药用盐这种不稳定物质，因为制剂的原因造成大量的不良反应，特别是左西孟旦或其药用盐降解产物产生的不良反应。
发明内容本发明的目的在于克服上述缺点，通过实验研究，发现使用重量体积比为0.001%0.01%的马来酸可以促进左西孟旦或其药用盐具有稳定性，并且马来酸的使用量减少了30倍以上；在选择增溶剂的过程中，我们比较意外的发现，当加入聚维酮时，有效成分的稳定性增加了，进行验证实验，使用聚维酮作为增溶剂比使用其它增溶剂，稳定性充分提高。本发明的目的可以通过以下措施来达到一种药物溶液，以左西孟旦或其药用盐为活性成分，以无水乙醇为溶剂，药物溶液中还包括马来酸和增溶剂聚维酮。此药物溶液的pH值为34。其中左西孟旦或其药用盐的重量体积比为0.2%0.3%;优选左西孟旦或其药用盐重量体积比为0.25%。其中马来酸重量体积比为0.001%0.01%。优选马来酸重量体积比为0.005%0,009%。其中聚维酮重量体积比为0.5%2%。优选聚维酮重量体积比为1%。本发明中的无水乙醇指的是《中华人民共和国药典》(2005年颁)中的无水乙醇；或者是按重量计含水量不高于0.3%的纯乙醇。本发明所述的重量体积比指的是溶质重量与药物溶液体积的比，称为重量体积比。本发明所述的马来酸为丁烯二酸，无色单斜棱晶，熔点13914(TC，密度1.590克/厘米3(20°C)。易溶于水、乙醇、丙酮，其pKa值为1.92。本发明的左西孟旦理化性质左西孟旦为黄色结晶性粉末；可溶于水；化学稳定性至少4小时；在强碱溶液中迅速降解；辛烷与水比(即油水分配系数)=10;pKa=6.3。在未加pH调节剂时左西孟旦溶液的pH为4.75，分子式为所述的左西孟旦药用盐为通过己知方法制备的左西孟旦的药学上可接受的盐。其药学上可接受的盐需要是有效的，优选左西孟旦与碱金属或碱土金属形成的盐。本申请聚维酮的分子式为对左西孟旦或其药用盐的无水乙醇溶液进行的溶液pH值的相关性的试验表明，随着左西孟旦溶液pH值降低，其物理稳定性得到提高。而其化学稳定性先增强后降低，在pH3-4时稳定性最大，表现为有关物质含量在此pH时基本不变。据此确定使其溶液稳定的pH范围为34。调节药液的pH值到34，马来酸的用量依重量体积比计为0.001%0.01%，调节药液的pH值到3.5，马来酸的用量依重量体积比计为0.005%0.009%。马来酸可用作静脉输注药物溶液的附加剂，而且加入量少，安全无毒。由于所涉及的左西孟旦药物溶液须用水稀释至更小浓度后使用，为了保证左西孟旦在稀释后仍然保持良好的溶解性，我们还在所涉及的左西孟旦药物溶液中加入了水增溶剂。出于以下考虑，所涉及的水增溶剂我们优选了聚维酮(1)聚维酮有良好的增溶作用；(2)聚维酮和左西孟旦之间可能形成分子间氢键，从而利于左西孟旦药物溶液的稳定，至少不会破坏其稳定性。左西孟旦分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>聚维酮结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>处方分析稳定性实验研究l.马来酸对左西孟旦或其药用盐化学稳定性研究实验方法分别取左西孟旦或其药用盐2030克，在无水乙醇中溶解完全成10000ml溶液，分别加入不同重量体积比的马来酸，分析降解产物的量，降解产物为(4-乙氧基-6-亚氨基-5-{4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢-卩达嗪-3-基)一苯基亚肼基}-5,6-二氮-1(H)-嘧啶-2-亚基)-4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5，6-四氢-哒嗪-3-基)-苯偶氮基乙腈。实验结果见表l:_表1马来酸对有效成分化学稳定性研究_<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>实验结论通过上述实验表明，当马来酸重量体积比为0.001%0.01%时，左西孟旦及其药用盐稳定性较好，优选马来酸重量提级别为0.005%0.009%。2.增溶剂聚维酮对左西孟旦或其药用盐化学稳定性研究实验方法分别取左西孟旦或其药用盐2030克，在无水乙醇中溶解完全成溶液10000ml，加入重量体积比0.007%的马来酸，再加入不同重量体积比的聚维酮，分析降解产物的量，降解产物为(4-乙氧基-6-亚氨基-5-{4-(4-甲基-6-氧代-l，4,5,6-四氢-哒嗪-3-基)一苯基亚肼基}-5,6-二氮-1(11)-嘧啶-2-亚基)-4-(4-甲基-6-氧代-l,4,5,6-四氢-哒嗪-3-基)-苯偶氮基乙腈。实验结果见表2:表2增溶剂聚维酮对左西孟旦或其药用盐的化学稳定性聚维酮0小时24小时l个月重量体积比％室温2—8'C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>实验结论通过上述实验表明，增溶剂聚维酮对左西孟旦或其药用盐具有很好的稳定性。3.左西孟旦无水乙醇溶液不同pH值下稳定性的考察取左西孟旦0.2507g、0.2514g、0.2530g、0.2520g、0.25llg分别置于100ml量瓶中，加入50ml无水乙醇溶解。参照国外资料的pH值范围，选用Pka,为1.92为的马来酸作为pH值调节剂，pH值分别调节至1.04、2.01、3.10、4.08、5.03、6.13、7.02。药液的过滤、灌装及灯检同上操作。测定样品0天的有关物质。取其中澄明度合格的样品于25'C放置10天，考察样品的颜色、外观、澄明度、有关物质的变化情况。结果见表3、表4。表3不同pH值左西孟旦无水乙醇溶液物理稳定性结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表4不同pH值左西孟旦无水乙醇溶液化学稳定性结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>注将上述左西孟旦或其药用盐重量换成不同克数，上述实验结果变化不大。结果分析实验结果可见，pH值高于5.0，样品不稳定，有关物质增加68倍，pH值低于2.0，样品有关物质微有增加，样品于pH值3.04.0的范围内稳定，有关物质基本无变化。由上实验确定左西孟旦注射液的pH值范围为34。具体实施例方式本发明所要求保护的具体技术方案，不限于下述实施例所表达的技术方案的具体组合。实施例1左西孟旦25克，马来酸0.1克，聚维酮50克，取无水乙醇制备10000ml，制备注射制剂1000支。实施例2左西孟旦25克，马来酸1克，聚维酮200克，取无水乙醇制备10000ml，制备注射制剂1000支。实施例3左西孟旦25克，马来酸0.5克，聚维酮100克，取无水乙醇制备10000ml，制备注射制剂1000支。实施例4左西孟旦25克，马来酸0.9克，聚维酮70克，取无水乙醇制备10000ml，制备注射制剂1000支。实施例5左西孟旦25克，马来酸0.4克，聚维酮150克，取无水乙醇制备10000ml,制备注射制剂1000支。实施例6左西孟旦钠盐25克，马来酸0.8克，聚维酮180克，取无水乙醇制备10000ml,制备注射制剂1000支。实施例7左西孟旦20克，马来酸0.1克，聚维酮50克，取无水乙醇制备10000ml,制备注射制剂1000支。实施例8左西孟旦30克，马来酸1克，聚维酮200克，取无水乙醇制备10000ml,制备注射制剂1000支。实施例9左西孟旦22克，马来酸0.5克，聚维酮100克，取无水乙醇制备10000ml,制备注射制剂1000支。实施例10左西孟旦28克，马来酸0.9克，聚维酮70克，取无水乙醇制备10000ml,制备注射制剂1000支。左西孟旦25克，马来酸0.4克，聚维酮150克，取无水乙醇制备10000ml,制备注射制剂1000支。实施例12左西孟旦27克，马来酸0.8克，聚维酮180克，取无水乙醇制备10000ml,制备注射制剂1000支。权利要求1.一种药物溶液，以左西孟旦或其药用盐为活性成分，以无水乙醇为溶剂，药物溶液中还包括马来酸和增溶剂聚维酮。2.根据权利要求1所述的药物溶液，其pH值为34。3.根据权利要求1所述的药物溶液，其中左西孟旦或其药用盐的重量体积比为0.2%0.3%。4.根据权利要求1所述的药物溶液，其中左西孟旦或其药用盐的重量体积比为0.25%。5.根据权利要求1所述的药物溶液，其中马来酸的重量体积比为0.001%0.01%。6.根据权利要求1所述的药物溶液，其中马来酸的重量体积比为0.005%0扁％。7.根据权利要求1所述的药物溶液，其中聚维酮的重量体积比为0.5%2%。8.根据权利要求1所述的药物溶液，其中聚维酮的重量体积比为1%。全文摘要本发明公开了药物溶液，以左西孟旦或其药用盐为活性成分，以无水乙醇为溶剂，药物溶液中还包括马来酸和增溶剂聚维酮。其中药物溶液的pH值为3～4，其中左西孟旦或其药用盐重量体积比为0.2％～0.3％，优选为0.25％；其中马来酸重量体积比为0.001％～0.01％，优选为0.005％～0.009％；其中聚维酮体积重量比为0.5％～2％，优选为1％；稳定性实验表明，本申请药物溶液具有更好的稳定性。文档编号A61K47/10GK101305984SQ20071002239公开日2008年11月19日申请日期2007年5月16日优先权日2007年5月16日发明者王玉喜申请人:南京新港医药有限公司