专利名称：：解酒用胃内漂浮组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物释放
技术领域：
，具体涉及解酒用胃内漂浮组合物。技术背景近年来我国酗酒和酒精中毒者日益增多，严重影响人们身体健康和家庭、社会的稳定。酒对人体有广泛的药理作用。急性大量饮酒可引起恶心、呕吐、记忆力减退、注意力不集中、精细运动能力受损和情绪不稳定，严重时甚至可因呼吸肌麻痹而导致死亡。长期饮酒可引起精神障碍、胃溃疡以及脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化等疾病，有资料表明食道癌、肝癌发病率的升高似乎也与饮酒有关。因此开发有效的解酒药物受到各国政府和人民的普遍重视(张若明等.解酒天然药物研究进展.沈阳要科大学学报，2001,18(2):138-142)。国内外对解酒药物活性成分都进行了大量研究，而中国很早就有解酒醒酒的成方，比如《内外伤辨惑论》就记载有葛花解醒汤主治治饮酒太过，呕吐痰逆，心神烦乱，胸膈痞塞，手足战摇，饮食减少，小便不利。而今也有流行市场的以牡蛎肉提取物为主要活性成分的海王金樽。然而已有的方剂或产品，在胃内很快崩解分散并被排空吸收，因此只能在饮酒前很短时间内服用，影响喝酒气氛和亲友感情；在体内维持的有效时间也不够，不适应现代商务交流需求，更不可能长时间保护胃不受大量饮酒的伤害。因此，有必要研制一种既能在饮酒前较长时间就可以服用、提前激活体内酒精代谢功能、持续释放活性成分、长时间保护胃黏膜的药物
发明内容因此，本发明所要解决的技术问题是避免以前解酒药的弊端，可以提前服用提前激活体内酒精代谢功能、持续释放活性成分、长时间保护胃黏膜的解酒胃内漂浮组合物。研究饮酒后酒精(乙醇)在体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)后发现，饮酒后整个消化道内都有吸收，一般在胃中吸收20%，其余80。/。被十二指肠和空肠吸收。胃内有无食物、胃壁的功能状况、饮料含酒精的多少以及饮酒习惯均可影响酒精的吸收。空腹饮酒时，15分钟吸收50%左右，半小时吸收60%一90%，2—3小时吸收100%。进入人体内的酒，约10°/。由呼吸道、尿液和汗液以原形排出，其余90%经由肝脏代谢。乙醇首先被氧化成乙醛，脱氢后转化为乙酸，最后氧化成二氧化碳和水排出体外，同时放出大量的热能。但乙醇的氧化，在体内呈酶促反应的饱和现象，即肝脏以最大每小时10毫升的速度将酒精分解成水，二氧化碳和糖，直至消化完为止。急性大量饮酒可抑制胃液分泌，引起幽门痉挛，胃肠粘膜点状出血，炎性浮肿，呕吐、急性出血性胃炎，长期饮烈性酒者容易患胃溃疡，且食道癌和大肠癌的危险率高。为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案本发明的组合物能够在胃液上漂浮，并以受控的方式在0.5~6小时的时间内连续释放解酒有效的活性成分。该性能是由于组合使用水溶涨性聚合物基质和起泡剂而产生的，特别是使用了密度小于胃液的疏水性材料，使制剂密度小于胃液，而且起泡剂在与酸性胃液接触时产生二氧化碳气体。也就是说，当本发明的组合物进入胃里时，制剂密度小于胃液，加上溶涨和发泡而变为漂浮性，漂浮在胃液的上层，并在此保持漂浮较长的时间，解酒有效的活性成分通过扩散和溶涨的水溶涨性聚合物基质的溶蚀持续释放，保护为粘膜，协助酒精代谢。本发明提供的组合物，以该组合物的总重量计，其中包含30-90重量％的解酒有效的活性成分、优选50-90重量％。本发明所述解酒有效活性成分是指可以延缓或抑制乙醇在胃肠道内的吸收，增强胃肠道首过效应，延缓或降低肝脏代谢负担，或/和能增强肝脏代谢酶的活性、清除酒精代谢内自由基的化学药物、天然药物、提取物及所得有效部位和单体。具体选自以下组分中的一种或一种以上牛磺酸、L—半胱氨酸、果糖、龙牙橡木皂苷(EIatoside)A或B、菠菜皂苷(Spinasaponin)A、竹节人参皂武(Chikusetsusaponin)IVa、远志皂苷(Senegasaponin)A、葛丰艮素；如下原料的水提取物的干燥物，牡蛎肉、人参、三七，葛花、葛根、龙牙橡木、刺五加、枳模子、银杏、茯苓、赤小豆、山茶种子、芦荟和葛根吝莲汤、葛花解醒汤；如下药材的水醇提取物的干燥物，葛花、葛根、银杏、赤小豆、山茶种子、芦荟；如下药材的粉末，人参、三七，葛花、葛根、龙牙惚木、刺五加、枳棋子、葛根岑莲汤、葛花解醒汤和猪、牛胆汁干燥物d其中龙牙惚木皂苷A和远志皂苷A分别具有如下结构橡木皂苷A远志皂苷AR=oligosacchatidesRl=glucoseR2=oligosacchaiides龙牙橡木皂苷A、B和菠菜皂苷A的制备方法参见文献(ElatosideAandB,potentinhibitorsofethanolabsorptioninratsfromthebarkofAraliaelataSeem:TheStructure-activityrelationshipsofoleanolicacidglycosides[J].ChemPharmBull,1993,41(ll):2069.)牡蛎(&加")肉水提取物的干燥物的制备方法可以参考中国专利94101124.0(申请日1994.2.2)"牡蛎提取物及其制剂的制备方法"；人参(/^mrg/raewgC.AA/w)水提取物的制备方法可以参考文献(YoungJL，CaamlBP.EugeneJP.Efectofginsengonplasmalevelofethanolintherat[J].PlantaMed.1993，59:1719)，然后采用普通减压干燥或者喷雾干燥可以制得水提取物的干燥物。三七(尸朋似/we"(io-g/wsewg,〃.福og/wse"gfBwrAi〃)//c>oc&Tiewg)水提取物的制备方法可以参考文献(李敬常,周伟贞,叶丽明等.三七水提物对动物乙醇损伤的保护作用[J].中成药,1992,14(6):32-33.)，然后采用普通减压干燥或者喷雾干燥可以制得水提取物的干燥物。葛花(F/w尸wemn'ae)水提取物干燥方法可以参考文献(曹晓芳，樊淑彦，刘淑萍等.正交试验法优选葛花中总黄酮的提取方法，中华实用医药杂志,2004，4(16)，然后后采用普通减压干燥或者喷雾干燥可以制得水提取物的干燥物。葛根(i^fcci^erar/"e)水提取物干燥方法可以参考文献(梁桂贤,李勤.葛根黄酮提取分离方法及制剂研究进展山西中医学院学报,2001:2(4):47-49)。茶(Ow^肌fl5/恥ra/sfZ.尺w2fee)种子水提取方法可以参考文献(冢本昭次郎.茶种子对乙醇的吸收、代谢的影响[J].国外医学中医中药分册，1993.15(4):45)。龙牙德木04ra/z'ae/a^c/w/g&em)水提取方法可参考文献(雍定国.龙牙橡木提取工艺研究[J]浙江医科大学学报,1998,9(1):55)。.刺五加(Jc朋Ao/wtoxgrac/feO;/ws『.『.Sm/A)水提取方法可参考文献(陆兔林，马新飞，毛春芹等.刺五加药材提取工艺的研究.上海中医药杂志2006(4))。枳模子(//0|^/^^/&77^"6)水提取方法可参考文献(张洪，刘秀玲，王飞.两种不同提取方式对枳模子抗脂质过氧化反应的影响.云南中医学院学报2005,28(4):21-23)。赤小豆CPAaeo/Mca/c"ra似siox6.>水提取方法可参考文献(徐景藩.运用东垣解醒化瘀方药的体会[J]中医杂志.1996(3):141142)。戶荟(4^eKera丄.)水提取方法可参考文献(郭胜伟.芦荟乙醇提取液脱苦脱涩方法研究.食品研究与开发.2000(3))。银杏(C^V^go&7oto丄.)水提取方法可参考文献(张玉祥，李宗伟.银杏叶有效成分的提取工艺进展.时珍国医国药,2006(6))。茯苓(PonhCocos『0//)水提取方法可参考文献(王红，汝新楠.提取方法对茯苓中水溶性糖含量的影响.时珍国药研究，1998，9(2):123-123)。葛根芩连汤的组方为葛根饮片45g、黄岑27g、黄连27g、炙甘草18g(伤寒论)。葛花解醒汤的组方为莲花青皮(去穰)l克、木香1.5克、橘皮(去白)、人参(去芦)、猪苓(去黑皮)、白茯苓各4.5克，神曲(炒黄)、泽泻、干生姜、白术各6克，白豆蔻仁、葛花、砂仁各15克(内外伤辨惑论)。人参、三七，葛花、葛根、刺老牙、刺五加、枳模子的粉末，葛根岑莲汤、葛花解醒汤药材的粉末，动物胆汁干燥物。可分别用相应药材研成细粉至极细粉，优选即90%的粉末的粒径小于150um。研磨方法可以采用普通研磨方法，如万能粉碎机，也可以以采用气流粉碎，尤其适用于名贵药材。其目的使药物能在胃液中尽快溶出，保护胃黏膜，尽早激活肝脏代谢系统。优选的所述解酒有效活性成分选自以组分中的一种或一种以上牛磺酸、L一半胱氨酸、果糖、葛根素；如下原料的水提取物的干燥物，牡蛎肉、人参、三七，葛花、葛根、刺五加、枳棋子和葛根岑莲汤、葛花解醒汤；如下药材的水醇提取物的干燥物，葛花、葛根、芦荟；如下药材的粉末，葛花、葛根、龙牙惚木、刺五加、枳模子、葛根岑莲汤、葛花解醒汤。本发明的组合物，加入密度小于胃液的疏水性材料将更有利于漂浮在胃液上层，可用于本发明组合物中密度小于胃液的疏水性材料包括酯类、C1(rC22的高级脂肪醇、脂肪酸、蜡类以及它们的混合物。其中优选单硬脂酸甘油酯、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、微晶蜡、蜂蜡中的一种或几种。最优选十八醇。以本发明组合物总重量计，所述密度小于胃液的疏水性材料在组合物中的量为1-50重量％，优选5-30重量％，更优选5-20重量％。调节密度小于胃液的疏水性材料的重量分数，可以改变组合物在胃液内的起漂时间和漂浮持续时间，也影响解酒活性成分的释放速度。增加密度小于胃液的疏水性材料的重量分数，整个组合物比重变小，起漂时间短，释放速率降低。本发明的组合物包括弱酸盐，该弱酸盐能够在胃环境中释放气体选自于以下组中碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙以及它们的混合物。优选碳酸氢钠。以组合物总重计，弱酸盐的量为1-10重量Q^，优选2-5重量％。过量的弱酸盐产生过量的二氧化碳气体，由此可刺激胃，使制剂崩解，不能维持漂浮和持续释放。本发明的组合物包括的水溶涨性聚合物所述水溶涨性聚合物选自于以下组中羟丙基纤维素(HPC)、粘度为4000—100000cPas羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯毗咯垸酮(PVP)、海藻酸钠、卡波姆、黄原胶以及它们的混合物。以组合物总重计，水溶涨性聚合物的量为5-60重量％。通过选用不同粘度规格(比如本发明实施例中采用的HPMC就包括K4M和K15M两种粘度规格，分别对应于4000和15000cPas)水溶涨性聚合物及其相互间比例和调节水溶涨性聚合物的量可以调节起漂时滞(从投入胃液至开始漂浮的时间)和续漂时间。优选的，起漂时间应不大于15分钟，续漂时间大于等于30分钟，小于等于6小时。本发明的组合物，其还包括选有机酸，有机酸选自柠檬酸、酒石酸、马来酸中的一种或几种。以该组合的总重计，有机酸的量为1-10重量％。有机酸的加入可以防止摄入饮酒后胃内pH升高，有可能影响胃内漂浮。本发明的组合物，可以按常规方式制成片剂或颗粒剂，优选制成片剂。如有必要，可以加入其它药物学上可接受的赋形剂和/或载体。药物学上可接受的赋形剂和/或载体包括微晶经纤维素、乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇中、以及天然或者部分或全合成的亲水性胶等。具有较强引水能力的纤维素或水溶性的乳糖、甘露醇和一定崩解性的淀粉可以做为进一步优选的赋形剂。对于磷酸氢钙等密度较大的辅料应避免选用。包括本发明组合物的制剂可以按照如下方法制备。将解酒活性成分、一部分水溶涨性聚合物和赋形剂混合，依常规方法湿法制粒，干燥后与剩余水溶涨性聚合物、弱酸盐和润滑剂混合，最后将混合物制得片剂。可用于本发明的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。在该方法中可以在第一步加入有机酸，也可以在第二步加入，但是应当避免有机酸和产气弱酸盐在润湿环境下的混合接触。密度小于胃液的疏水性材料可以在第一步加入，也可以在第二步加入，在第二步中加入还兼有润滑作用，也可以分两分在两步中加入。优选分两分在两步中加入。也可以将药物和所有辅料混合后直接压片制得。本发明组合物制成的制剂，若有必要，可以按常规方法在制剂外层包有衣纤维素或丙烯酸树脂的衣膜，纤维素衣膜材料由粘度小于200cPas的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的一种或几种。纤维素衣膜可以是市售的包衣预混材料欧巴代⑧(上海卡乐康)，烯酸树脂的衣膜可以用EudragitRL/RL(德国罗姆公司)。衣膜材料优选添加药学上可接受的增塑剂、遮光剂、色淀。包衣方法可以采用普通孛荠形包衣锅，也可以高效包衣锅，优选后者。本发明所提供的技术方案，对于具有减缓或抑制乙醇胃肠吸收，激活体内乙醇代谢系统的药物提供了一种创造性的技术方案。组合物可以在胃内15分钟起漂，维持漂浮0.5-6小时。使得可以在饮酒前较长时间就可服用，提前激活体内酒精代谢功能，长时间保护胃黏膜，持续协助酒精代谢。如下具体实施方式，只是对发明的详细描述，并不限制本发明的保护范围。具体实施方式表l组分重量(g)(100片量)牛磺酸35HPMCK4M5十八醇15碳酸氢钠5硬脂酸镁1将表1中所有组分混合均匀，使用常规压片机将所得混合物压制成片。根据中国药典2005年版第二部附录XIC中规定的溶出实验法(第二法)装置，在37。C下将片剂加入至900ml的O.lmol/1盐酸中，转速50转/分。观察起漂时间，和续漂时间。结果3分钟内全部起漂，片剂逐渐溶蚀，直至4小时内基本溶蚀完全，表明作为解酒活性成分的组分释放完毕。实施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>牡蛎肉提取物购自山东蓬莱海洋生物有限公司，将牡蛎肉提取物、HPMCK15M和柠檬酸用50ml的80%乙醇制粒，60。C2小时，最后与其他组分充分混匀，压片。如实施例l所述方法观察起漂时间续漂时间。结果25秒内全部起漂，片剂逐渐溶蚀，直至4小时内基本溶蚀完全，表明作为解酒活性成分的组分释放完毕。实施例3表3<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>葛花在40。C水中保温浸泡4小时，然后85。C提取，75。C减压浓縮干燥，得水提取物干燥物32g，与HPMCK4M、海藻酸钠、无水柠檬酸和十八醇混合，喷水制粒干燥，最后与碳酸氢钠混合压片。上述片剂用EudragitRL/RS(l:l)干燥粉末作衣材，柠檬酸三乙酯(TEC)做增塑剂(用量为衣材重量的2%)，乙醇作溶剂，30—35。C下包衣，增重2%(以片芯计)，3(TC流通空气干燥1小时。如实施例1所述方法观察片芯起漂时间续漂时间。结果1分钟内全部起漂，片剂逐渐溶蚀，直至4小时内基本溶蚀完全，表明作为解酒活性成分的组分释放完毕。如实施例1所述方法观察包衣后的片剂起漂时间续漂时间。结果15分钟内全部起漂，片剂逐渐溶蚀，直至4小时内基本溶蚀完全，表明作为解酒活性成分的组分释放完毕。实施例4取葛根450g、黄岑270g、黄连270g、炙甘草180g，上述药材粉碎，用沸水提取2小时，再重复一次，提取液减压浓縮干燥，得提取物95g，加入5g的HPMCK15M、5g的预胶化淀粉、无水柠檬酸10g和15g十八醇混合均匀，无水乙醇制粒，干燥，与7.5g碳酸氢钠和10g果糖混合，压片，片重425mg/片，硬度3-4kg。以15%的红色欧巴代11型水混悬液，包衣。包衣增重1.5%。如实施例1所述方法观察片芯起漂时间续漂时间。结果3分钟内全部起漂，片剂逐渐溶蚀，直至3小时内基本溶蚀完全，表明作为解酒活性成分的组分释放完毕。莲花青皮100g、木香150g、橘皮、人参、猪苓、白茯苓各450g，神曲、泽泻、干生姜、白术各600g，白豆蔻仁、葛花、砂仁各1500g。葛花用8倍量50%乙醇渗漉，减压干燥，人参、白茯苓混合粉碎过100目(<150um);木香、橘皮、干生姜、白术、白豆蔻仁、砂仁、神曲提取挥发油备用；将木香、橘皮、干生姜、白术、白豆蔻仁、砂仁、神曲提取挥发油后的药渣和莲花青皮、猪苓、泽泻用8倍水提取两次，喷雾干燥；上述产物除挥发油外，与30gHPMCK14M、80g十八醇和15g柠檬酸，无水乙醇制粒，喷入挥发油，加入碳酸氢钠20g，硬脂酸镁2g，混匀，压片。如实施例1所述方法观察片芯起漂时间续漂时间。结果10分钟内全部起漂，片剂逐渐溶蚀，直至5小时内基本溶蚀完全，表明作为解酒活性成分的组分释放完毕。实施例6取枳模子500g，8倍量沸水提取2小时，重复一次，合并提取液，减压浓縮，加入粉碎过100目筛的葛花50g，干燥完全。加入黄原胶5g，壳聚糖5g，微晶纤维素10g，十八醇10g，碳酸氢钠10g，柠檬酸7.5g。混匀后直接压片。如实施例1所述方法观察片芯起漂时间续漂时间。结果15秒内全部起漂，片剂逐渐溶蚀，直至2小时内基本溶蚀完全，表明作为解酒活性成分的组分释放完毕。实施例7表4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>葛根提取物购自常州神马药业，表4中物料混匀，压片。如实k例l所述方法观察起漂时间续漂时间。结果30秒内全部起漂，片剂逐渐溶蚀，直至6小时内基本溶蚀完全，表明作为解酒活性成分的组分释放完毕。权利要求1、解酒用胃内漂浮组合物，以该组合物的总重量计，其中包含5-60重量％的水溶涨性聚合物和1-10重量％的弱酸盐，所述弱酸盐能够在胃环境中释放气体，30-90重量％的解酒有效的活性成分，所述解酒有效活性成分选自以组分中的一种或一种以上牛磺酸、L—半胱氨酸、果糖、龙牙楤木皂苷A或B、菠菜皂苷A、竹节人参皂甙IVa、远志皂苷A、葛根素；如下原料的水提取物的干燥物，牡蛎肉、人参、三七，葛花、葛根、龙牙楤木、刺五加、枳椇子、银杏、茯苓、赤小豆、山茶种子、芦荟和葛根岑莲汤、葛花解醒汤；如下药材的水醇提取物的干燥物，葛花、葛根、银杏、赤小豆、山茶种子、芦荟；如下药材的粉末，人参、三七，葛花、葛根、龙牙楤木、刺五加、枳椇子、葛根岑莲汤、葛花解醒汤和猪、牛胆汁干燥物。2、如权利要求l所述的组合物，其中，所述解酒有效活性成分选自以组分中的一种或一种以上牛磺酸、L一半胱氨酸、果糖、葛根素；如下原料的水提取物的干燥物，牡蛎肉、人参、三七，葛花、葛根、刺五加、枳模子和葛根零莲汤、葛花解醒汤-，如下药材的水醇提取物的干燥物，葛花、葛根、芦荟；如下药材的粉末，葛花、葛根、龙牙惚木、刺五加、枳犋子、葛根零莲汤、葛花解醒汤。3、如权利要求l所述的组合物，其还包括密度小于胃液的如下疏水性材料中的一种或几种单硬脂酸甘油酯、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、微晶蜡、蜂蜡。4、如权利要求1所述的组合物，其中，所述弱酸盐选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、倍半碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钙中的一种或几种。5、如权利要求4所述的组合物，所述弱酸盐是碳酸氢钠。6、如权利要求l所述的组合物，所述水溶涨性聚合物选自羟丙基纤维素、粘度为4000—15000cPa's的羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、卡波姆、黄原胶和壳聚糖中的一种或几种。7、如权利要求1所述的组合物，其还包括选自于柠檬酸、酒石酸、马来酸中的一种或几种有机酸。8、一种药物制剂，其包括如权利要求1所述的组合物和药物学上可接受的赋形剂和/或载体。9、如权利要求8所述的制剂，药物学上可接受的赋形剂和/或载体选自微晶经纤维素、乙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖和甘露醇中的-一种或几种。10、如权利要求8所述的制剂，其外表面还包有纤维素或丙烯酸树脂的衣膜，纤维素衣膜材料由粘度小于200cPa's的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和丙烯酸树脂的一种或几种。全文摘要本发明涉及一种解酒用胃内漂浮组合物，以该组合物的总重量计，其中包含5-60重量％的水溶涨性聚合物和1-10重量％的弱酸盐，所述弱酸盐能够在胃环境中释放气体，30-90重量％的解酒有效的活性成分。组合物可以在胃内15分钟起漂，维持漂浮0.5-6小时。使得可以在饮酒前较长时间就可服用，提前激活体内酒精代谢功能，长时间保护胃黏膜，持续协助酒精代谢。文档编号A61K47/36GK101125170SQ20071002536公开日2008年2月20日申请日期2007年7月26日优先权日2007年7月26日发明者程少祥,程开生,程石立,臧洪梅申请人:程开生