专利名称：核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及的是核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用。属于核苷磷酸酯类化合物技术领域。
背景技术：
近年来，丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)感染已越来越受到关注，HCV携带者数量正逐年上升。HCV携带者中约有30％会发展成慢性肝炎，而其慢性丙肝病人中约有20％可能发展成肝癌。可是，到目前为止，用于治疗丙肝病毒感染的药物只是当前一种所谓的标准疗法，即α-干扰素或α-干扰素和病毒唑合用。以停药后6个月无复发为标准，其有效率仅为40％，有些病人还会因药物副作用而放弃治疗。因此，急需新的药物来满足病人的需要。
过去几年中，一些新的化合物被发现对抑制HCV有效。如化合物I，化合物II的3’-O-Valinyl潜药，以及化合III的3’，5’-二异丙酸酯已进入临床试验(Devos，R.R.et.al.US Pat.6784166；Sommadossi，J.-P.et.al.PTC PatentAppl.WO 2004/002999 A2；Clark，J.PTC Patent Appl.WO 2005/003147)。
以上三个进入临床试验的化合物I、II、III都是胞苷类核苷，而尿苷类核苷则没有抑制HCV活性。
众所周知，核苷必须经过细胞内的磷酸酯化成其5’-单磷酸酯，进而继续磷酸酯化成其5’-二磷酸酯。最终成其5’-三磷酸酯，后者结合进入HCV病毒的RNA中，使HCV的RNA无法进一步延长，而使病毒复制无法完成。
在多数情况下，核苷的磷酸酯化的第一步5’-单磷酸酯化是关键的限制性反应。如果此步反应无法完成，则该核苷就无法被进一步转化成其5’-三磷酸酯而不具有生物活性，所以，通过化学方法合成核苷5’-单磷酸酯使其绕过其第一步细胞内的5’-单磷酸酯化的预磷酸酯化(ProTide)技术已成功地使一些本无生物活性的核苷转化成了其有生物活性的5’-单磷酸酯(Cahad，D.et.al.Mini-Reviews in Med.Chem.2004，4，371-382)。有些本身亲脂性较好的核苷磷酸酯可以顺利地进入细胞，继而被转化成具有生物活性的核苷5’-三磷酸酯(Choi，J.-R.et.al.J.Med.Chem.2004，47，2864-69)。而对于一些极性大的化合物，核苷5’-单磷酸酯就很难进入细胞内，而不能被转化成其有生物活性的5’-三磷酸酯，因而不显生物活性。把核苷5’-单磷酸酯的OH保护起来，使其成为亲脂性好的潜药而容易进入细胞内，在细胞内这些保护基又很容易被细胞内的酶分解成核苷5’-单磷酸酯，后者在细胞内继续被转化成其有生物活性的5’-三磷酸酯。
发明内容
本发明的目的之一在于提供3’，5’-环磷酸酯和5’-磷酸二酯及其衍生物作为新的HCV抑制剂，其二在于提供其制备方法。
本发明的技术解决方案 3’，5’-环磷酸酯及其衍生物作为新的HCV抑制剂，其结构如下
其中X＝OH and F； R＝H，NH4，R’4N，R’3NH金属如Na，K，Ca，Li等，或
其中R’＝直链或有取代的烷烃或环烷烃或杂环烷烃，芳香烃，或有取代的芳香烃或杂环芳香烃。
其胺中四个R’和三个R’可以相同或不同。
3’，5’-环磷酸酯的合成方法 按照(Gunic，E et.al.PTC Patent Appl.WO 2007/027248 A2)专利的方法 核苷与POCl3反应得核苷环磷酸酯，后者与醇或酚再缩合或与卤化物
在碱存在下反应得目标核苷环磷酸酯。
其中X＝OH and F； R＝H，NH4，R’4N，R3NH，金属如Na，K，Ca，Li等，或
其中R’＝直链或有取代的烷烃或环烷烃或杂环烷烃，芳香烃，或有取代的芳香烃或杂环芳香烃。其胺中四个R’和三个R’可以相同或不同。 本发明实现另外一个目的技术解决方案 核苷5’-磷酸二酯及其衍生物作为新的HCV抑制剂，其结构如下
其中X＝OH and F； 其中R”＝NR’或OR’ M+＝有机或无机盐离子。
其中R’＝直链或有取代的烷烃或环烷烃或杂环烷烃，芳香烃，或有取代的芳香烃或杂环芳香烃或氨基酸基或氨基酸酯基。
核苷5’-磷酸二酯及其衍生物的合成方法如下
制备特征为二氯磷酸酯或磷酸胺与核苷(Nuc)在碱存在下反应得磷酸二酯或磷酸酯胺或其盐。
本发明的优点核苷3’，5’-环磷酸酯类化合物可将其或其潜药或其盐类应用于治疗丙型肝炎；核苷5’-磷酸二酯类化合物可将其或其潜药或其盐类应用于治疗丙型肝炎；或将其与α-干扰素，病毒唑，或其他抗丙肝病毒药物合并用于治疗丙肝病毒的感染或丙型肝炎。
具体实施例 1.制备化合物4 a.化合物3根据(Clark，J.PTC Patent Appl.WO 2005/003147)专利的方法从尿苷制备。
b.磷酸二酯的制备 在0℃，将POCl3(4mmol)滴加入到含有苯酚(4mmol)和Et3N(4mmol)的乙醚溶液中，然后反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤除去固体盐，滤液蒸干得粗二氯磷酸酯2。
在0℃，将上述二氯磷酸酯滴入核苷3(2mmol)的吡啶(10ml)溶液中，反应混合物在0℃、室温各搅拌1小时，然后在100℃搅拌8小时，减压蒸去吡啶，剩余物溶于CH2Cl2(100ml)。水洗，Na2SO4干燥，蒸去溶剂，剩余物由硅胶柱层析分离(5-20％ MeOH/CH2Cl2)得化合物4。
c.环磷酸酯的制备 核苷环磷酸酯按照(Gunic，E et.al.PTC Patent Appl.WO 2007/027248A2)专利的方法制备 苷环与POCl3反应得核苷环磷酸酯，后者再与醇或酚再缩合或与卤化
物在碱存在下反应得目标核苷环磷酸酯。
其中X＝OH and F； R＝H，NH4，R’4N，R’3NH金属如Na，K，Ca，Li等，或
其中R，＝直链或有取代的烷烃或环烷烃或杂环烷烃，芳香烃，或有取代的芳香烃或杂环芳香烃； 其胺中四个R’和三个R’可以相同或不同； 2.抑制HCV活性和毒性试验参照(Gunic，E et.al.PTC Patent Appl.WO 2007/027248 A2)专利方法。
核苷3’，5’-环磷酸酯类化合物的应用是将其或其潜药或其盐类应用于治疗丙型肝炎；或将其与α-干扰素，病毒唑，或其他抗丙肝病毒药物合并用于治疗丙肝病毒的感染或丙型肝炎。
核苷5’-磷酸二酯类化合物的应用是将其或其潜药或其盐类应用于治疗丙型肝炎；或将其与α-干扰素，病毒唑，或其他抗丙肝病毒药物合并用于治疗丙肝病毒的感染或丙型肝炎。
权利要求
1.核苷磷酸酯类化合物，其特征是包括核苷3’，5’-环磷酸酯和5’-磷酸二酯类化合物，其中3’，5’-环磷酸酯及其衍生物作为新的HCV抑制剂，其结构形式为
其中X＝OH and F；
R＝H，NH4，R’4N，R’3NH金属如Na，K，Ca，Li等，或
其中R’＝直链或有取代的烷烃或环烷烃或杂环烷烃，芳香烃，或有取代的芳香烃或杂环芳香烃；
其胺中四个R’和三个R’可以相同或不同；
核苷5’-磷酸二酯及其衍生物，其结构形式如下
其中X＝OH and F；
其中R”＝NR’或OR’
M+＝有机或无机盐离子；
其中R’＝直链或有取代的烷烃或环烷烃或杂环烷烃，芳香烃，或有取
代的芳香烃或杂环芳香烃或氨基酸基或氨基酸酯基。
2.核苷5’-磷酸二酯及其衍生物的合成方法，其特征是该方法的制备工艺为
二氯磷酸酯或磷酸胺与核苷(Nuc)在碱存在下反应得磷酸二酯或磷
酸酯胺或其盐；
其中R”＝NR’或OR’
M+＝有机或无机盐离子，
其中R’＝直链或有取代的烷烃或环烷烃或杂环烷烃，芳香烃，或有取代的芳香烃或杂环芳香烃或氨基酸基或氨基酸酯基。
3.核苷3’，5’-环磷酸酯类化合物的应用，其特征是将其或其潜药或其盐类应用于治疗丙型肝炎；或将其与α-干扰素，病毒唑，或其他抗丙肝病毒药物合并用于治疗丙肝病毒的感染或丙型肝炎。
4.核苷5’-磷酸二酯类化合物的应用，其特征是将其或其潜药或其盐类应用于治疗丙型肝炎；或将其与α-干扰素，病毒唑，或其他抗丙肝病毒药物合并用于治疗丙肝病毒的感染或丙型肝炎。
全文摘要
本发明是核苷磷酸酯类化合物及制备方法和应用，包括核苷3’，5’-环磷酸酯和5’-磷酸二酯类化合物，其中3’，5’-环磷酸酯及其衍生物作为新的HCV抑制剂，结构式如图(Ⅰ)，其中X＝OH and F；R＝H，NH4，R’4N，R’3NH金属如Na，K，Ca，Li等，或图(Ⅱ)结构式，R’＝直链或有取代的烷烃或环烷烃，芳香烃，或有取代的芳香烃或杂环芳香烃；胺中四个R’和三个R’相同或不同；优点应用于治疗丙型肝炎；或将其与α-干扰素，病毒唑，或其他抗丙肝病毒药物合并用于治疗丙肝病毒的感染或丙型肝炎。
文档编号A61K31/7042GK101108870SQ20071002553
公开日2008年1月23日 申请日期2007年8月3日 优先权日2007年8月3日
发明者冷一欣 申请人:冷一欣