专利名称：：依普利酮软胶囊制剂及制备方法
技术领域：
：本发明涉及依普利酮制剂，具体地说是依普利酮软胶囊，以及依普利酮软胶囊的制备方法。
背景技术：
：本发明中所述依普利酮的药品名称为通用名依普利酮英文名Eplerenone汉语拼音Yipulitong化学名称9ct，11-环氧-7a-(甲氧酰基)-3-氧-17oc-孕甾-4-烯-21，17-羰内酯结构式分子式C24H3。06分子量414.49近年来高血压病的发病率逐年上升，欧美一些国家约为20%。高血压是冠心病、脑猝、心力衰竭、肾衰竭最主要的发病因素，并且其与糖、脂代谢紊乱密切相关。依普利酮可降低高血压人群的血压水平，可有效地控制心、脑血管病的发生率。依普利酮对轻到中度高血压具有良好的疗效，病人的耐受性好。在2003年，美国FDA又批准了依普利酮治疗急性心肌梗死后充血性心力衰竭的新适应症，临床研究证实依普利酮对于改善急性心肌梗死后左心室收缩功能异常(心脏射血分数《40%)和有充血性心力衰竭临床依据的稳定病人的生存率有着很好作用。依普利酮是一种难溶于水的具有多种晶型及无定型的固体物质，对于含有无定型成分的依普利酮制备成硬胶囊和片剂时，常常在自然条件下随着时间延长而降解，影响药物质量。目前，依普利酮主要有片剂及胶囊剂上市，但这种胶囊是细颗粒胶囊，而不是软胶囊。片剂及胶囊剂主要的缺点是生物利用度不高，片剂为普通片，每片25mg，一曰50mg。胶囊内含有加有助溶剂，每粒含25mg，一日50mg。
发明内容本发明目的是，为了提高依普利酮的稳定性，同时为了提高制剂的生物利用度，本发明提供一种依普利酮液状的稳定制剂——软胶囊制剂。本发明的制剂，由依普利酮和可溶解依普利酮的可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自，聚乙二醉400、吐温80、甘油、异丙醇、丙二醇、去氢植物油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料的组成及其重量比例为明胶(或阿拉伯胶)甘油水防腐剂增塑剂=1.0:0.3~0.5:0.41.2:0.0010.003:0.0011.2。本发明的制剂，其中液体依普利酮25mg100mg,有机机溶剂250mg1000mg，稳定剂0mg200mg。本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤，(1)取有机溶剂、依普利酮、稳定剂，加热至依普利酮融解，混匀，得药液；(2)取明胶、甘油、增塑剂、水，置容器中加热溶解，滤过，滤液加入防腐剂，混匀，得胶皮溶液；(3)取上述药液和胶皮溶液，用软胶囊生产设备压制成型，清洗、干燥后即得。本发明药物制剂的制备可以采用如下方法方法1:按明胶或阿拉伯胶甘油水防腐剂增塑剂=1.0:0.30.5:0.41.2:0.0010.003:0.41.2，制备胶壳，每粒胶囊内装溶有依普利酮25100mg的聚乙二醇4002501500mg的液体，经软胶囊机制备成软胶囊，清洗、干燥、即得。方法2:按明胶或阿拉伯胶甘油水防腐剂增塑剂==1.0:0.30.5:0.41.2:0.0010.003:0.41.2，制备胶壳，每粒胶囊内装溶有25100mg依普利酮的植物油和吐温80混合物2501500mg，经软胶囊机制备成软胶囊，清洗、干燥、即得。方法3:按明胶或阿拉伯胶甘油水防腐剂增塑剂-1.0:0.30.5:0.41.2:0.0010.003:0.41.2，制备胶壳，每粒胶囊内装溶有25100mg依普利酮的吐温80或甘油或丙二醇或异丙醇2501500mg，经软胶囊机制备成软胶囊，清洗、干燥、即得。本发明提供了一种依普利酮液态形式的稳定制剂，特别是软胶囊制剂，它省略了硬胶囊剂型的制备颗粒的步骤，而且服用后依普利酮直接与人体体内环境接触，溶出度和生物利用度均较高。本发明意外的发现，本发明的制剂具有非常良好的稳定性，并且提高了依普利酮的生物利用度，提高了疗效。具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步说明。实施例1:称取明胶lkg、甘油0.4kg、纯水lkg加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮，精密称取依普利酮87.5g，置于875g聚乙二醇400中，加热使融解，混匀。经软胶囊机制备成软胶囊3500粒，清洗、干燥、即得。实施例2:称取明胶lkg、甘油0.4kg、纯水lkg加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮，精密称取依普利酮175g，置于1000g大豆油和750g吐温80中，加热使融解，混匀。经软胶囊机制备成软胶囊3500粒，清洗、干燥、即得。实施例3:称取明胶lkg、甘油0.4kg、纯水lkg加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮，精密称取依普利酮350g，置于3000g吐温80和500g异丙醇，加热使融解，混匀。经软胶囊机制备成软胶囊3500粒，清洗、干燥、即得。实施例4:称取明胶lkg、甘油0.4kg、纯水lkg加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮，精密称取依普利酮87.5g、蜂蜡35g，置于875g聚乙二醇400中，加热使融解，混匀。经软胶囊机制备成软胶囊3500粒，清洗、干燥、即得。实施例5:称取明胶lkg、甘油0.4kg、纯水lkg加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮，精密称取依普利酮175g、蜂蜡350g，置于1000g大豆油和750g吐温80中，加热使融解，混匀。经软胶囊机制备成软胶囊3500粒，清洗、干燥、即得。实施例6:称取明胶lkg、甘油0.4kg、纯水lkg加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮，精密称取依普利酮350g、蜂蜡700g，置于3000g吐温80和500g异丙醇，加热使融解，混匀。经软胶囊机制备成软胶囊3500粒，清洗、干燥、即得。本发明的药物制剂与依普利酮片剂或硬胶囊制剂进行了体外生物利用度比较实验、实验结果如下1.消化管吸收试验法取一段小肠，将粘膜侧翻向外侧，将小肠的一端结扎，另一端固定在一套管上。试验时将套管上固定的肠囊浸在有充分氧气供应的1000ml、37度溶液中，通过套管可随时吸取浆膜侧的溶液进行分析。分析实验结果，意外地发现依普利酮软胶囊的透过速度高于普通依普利酮片及硬胶囊。表1不同剂型的依普利酮消化管吸收试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>软胶囊0122429303133进行了稳定性实验研究，结果如下-将本发明制剂依普利酮软胶囊置于温度4(TC、相对湿度75%，6个月，随后用高效液相色谱(HPLC)在244mn处进行分析杂质含量。表2稳定性实验研究结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>研究结果显示本发明制剂稳定性好。权利要求1、依普利酮软胶囊制剂，包括药液和囊壳，所述囊壳材料由明胶或阿拉伯胶、甘油、水、防腐剂和增塑剂按重量份组成，其特征在于所述每一粒囊壳中的药液由下列重量份的原料组成，液体依普利酮25mg～100mg，有机溶剂250mg～1000mg，稳定剂0mg～200mg。全文摘要本发明涉及依普利酮软胶囊制剂及其制备方法。产品由药液和囊壳两大部分构成，药液材料的组成及其重量为依普利酮25mg～100mg，有机溶剂250mg～1000mg，稳定剂0mg～200mg；囊壳材料的组成及其重量比例为明胶(或阿拉伯胶)∶甘油∶水∶防腐剂∶增塑剂＝1.0∶0.3～0.5∶0.4～1.2∶0.001～0.003∶0.4～1.2。积极效果是提供了一种以依普利酮为主要成分的软胶囊及其制备工艺，产品系口服给药剂型，能够克服已有剂型的缺点，生物利用度高，满足该类剂型在外观、硬度、崩解度等和理化稳定性方面的标准。文档编号A61K31/585GK101116659SQ20071002555公开日2008年2月6日申请日期2007年8月2日优先权日2007年8月2日发明者韩锦霞申请人:韩锦霞