专利名称：：依普利酮液体胶囊制剂及制备方法
技术领域：
：本发明涉及依普利酮制剂，具体地说是依普利酮液体胶囊制剂及制备方法。技术背景本发明中所述依普利酮的药品名称为通用名依普利酮英文名Epler6non6汉语拼音Yipulitong化学名称9cc，U-环氧-7a-(甲氧酰基)-3-氧-17a-孕甾-4-烯-21，17-羰内酯结构式分子式C24H3。06分子量414.49近年来高血压病的发病率逐年上升，欧美一些国家约为20%。高血压是冠心病、脑猝、心力衰竭、肾衰竭最主要的发病因素，并且其与糖、脂代谢紊乱密切相关。依普利酮可降低高血压人群的血压水平，可有效地控制心、脑血管病的发生率。高血压病的治疗药物随着对高血压病认识的深入而不断发展，现在已形成6大类利尿药、e-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、oc-受体阻滞剂和血管紧张素受体抑制剂。如何选择和合理应用降压药物，近几年有较大进展。依普利酮是一种难溶于水的具有多种晶型及无定型的固体物质，对于含有无定型成分的依普利酮制备成硬胶囊和片剂时，常常在自然条件下随着时间延长而降解，影响药物质量。目前，依普利酮主要有片剂及胶囊剂上市，但这种胶囊是细颗粒胶囊，而不是液体胶囊。片剂及胶囊剂主要的缺点是生物利用度不高，片剂为普通片，每片25mg，一日50mg。胶囊内含有加有助溶剂，每粒含25rag，一日50mg。
发明内容为了提高依普利酮的稳定性，同时为了提高制剂的生物利用度，本发明提供一种依普利酮液状的稳定制剂——依普利酮液体胶囊剂。本发明的另一目的是提供一种依普利酮液体胶囊剂的制备方法。具体的技术方案如下依普利酮液体胶囊制剂，包括药液和硬壳胶囊，药液装入硬壳胶囊内，每一粒硬胶囊内容物药液由下列重量份的原料组成依普利酮25mg100mg，有机机溶剂250mg1500mg，防腐剂Omg0.005mg;所述有机溶剂为液态聚乙二醇400、或为吐温80、或为甘油、或为异丙醇、或为丙二醇、或为去氢植物油、或为植物油、或为芳香油，或为上述有机溶剂中的两种以上；所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、或为对羟基苯甲酸乙酯、或为对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯，或为上述防腐剂中的两种以上。依普利酮液体胶囊制剂的制备方法包括以下步骤(1)按权利要求1的重量份，取有机溶剂、依普利酮、防腐剂，加热至依普利酮融解，混匀，得药液；(2)将上述药液加入液体胶囊机的储料罐内，在5(TC6(TC保温，并调整装量，硬胶囊帽体分开，进行定量灌装，套合封口，密封，制成液体胶囊。本发明的依普利酮液体胶囊制剂，它省略了硬胶囊剂型的制备颗粒的步骤，同时省去了生产软胶囊时所必须的化胶、压制、干燥等设备和工艺，另一方面，液体胶囊服用后依普利酮直接与人体体内环境接触，溶出度和生物利用度均较高。通过实验意外的发现，本发明的制剂具有非常良好的稳定性，不仅提高了依普利酮的生物利用度，同时提高了疗效。本发明的依普利酮液体胶囊与普通依普利酮片、硬胶囊、软胶囊相比较，具有以下优点1、依普利酮液体胶囊生物利用度高、密封性好、含量准确、外观美观。2、依普利酮液体胶囊省去了装普通胶囊前的许多制备步骤，同时省去了生产软胶囊时所必须的化胶、压制、干燥等设备和工艺，降低生产成本。3、依普利酮液体胶囊其外观晶莹剔透，消费者可看清楚胶囊内液体的数量与色泽，且这种全透明液体胶囊剂具有良好的耐热、耐湿性以及坚韧度，有良好的稳定性。具体实施方式下面结合实施例，对本发明作进一步地说明。实施例1:精密称取依普利酮87.5g，加入到875g的聚乙二醇400中，加热至依普利酮融解，混勾，得药液，将上述药液加入液体胶囊机的储料罐内，在5(TC6(TC保温，并调整装量，硬胶囊帽体分开，进行定量灌装，套合封口，密封，制备成3500粒液体胶囊。实施例2:精密称取依普利酮175g，加入到1000g植物油和750g吐温80的混合液中，加热至依普利酮融解，混匀，得药液，将上述药液加入液体胶囊机的储料罐内，在5CTC60'C保温，并调整装量，硬胶囊帽体分开，进行定量灌装，套合封口，密封，制备成3500粒液体胶囊。实施例3:精密称取依普利酮350g，加入到3000g吐温80和500g异丙醇的混合液中，加热至依普利酮融解，混'匀，得药液，将上述药液加入液体胶囊机的储料罐内，在50'C60'C保温，并调整装量，硬胶囊帽体分开，进行定量灌装，套合封口，密封，制备成3500粒液体胶囊。实施例4:'精密称取依普利酮87.5g、对羟基苯甲酸乙酯0.00875g，加入到875g的聚乙二醇400中，加热至依普利酮融解，混匀，得药液，将上述药液加入液体胶囊机的储料罐内，在5(TC6(TC保温，并调整装量，硬胶囊帽体分开，进行定量灌装，套合封口，密封，制备成3500粒液体胶囊。实施例5:精密称取依普利酮175g、对羟基苯甲酸丙酯0.0175g，加入到1000g植物油和750g吐温80的混合液中，加热至依普利酮融解，混匀，得药液，将上述药液加入液体胶囊机的储料罐内，在50'C6(TC保温，并调整装量，硬胶囊帽体分开，进行定量灌装，套合封口，密封，制备成3500粒液体胶囊。实施例6:精密称取依普利酮350g、对羟基苯甲酸甲酯0.0175g，加入到3000g吐温80和500g异丙醇的混合液中，加热至依普利酮融解，混匀，得药液，将上述药液加入液体胶囊机的储料罐内，在50t:6(TC保温，并调整装量，硬胶囊帽体分开，进行定量灌装，套合封口，密封，制备成3500粒液体胶囊。本发明的液体胶囊药物制剂与依普利酮片剂或硬胶囊制剂进行了体外生物利用度比较实验、液体胶囊稳定性实验，实验结果如下1.消化管吸收试验法取一段小肠，将粘膜侧翻向外侧，将小肠的一端结扎，另一端固定在一套管上。试验时将套管上固定的肠囊浸在有充分氧气供应的1000ml、37。C溶液中，通过套管可随时吸取浆膜侧的溶液进行分析。表1不同剂型的依普利酮消化管吸收试验结果依普利酮(u^T^^^5101520304050片剂081318222526硬胶囊091217192328液体胶囊0132630323436实验结果，意外地发现依普利酮液体胶囊的透过速度高于普通依普利酮片及硬胶囊。2.稳定性实验研究-将本发明制剂依普利酮液体胶囊置于温度4(TC、相对湿度75%,6个月，随后用高效液相色谱(HPLC)在244nm处进行分析杂质和含量。表2稳定性实验研究结果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>研究结果显示本发明制剂稳定性良好。权利要求1、依普利酮液体胶囊制剂，包括药液和硬壳胶囊，药液装入硬壳胶囊内，其特征在于每一粒硬胶囊内容物药液由下列重量份的原料组成依普利酮25mg～100mg，有机溶剂250mg～1000mg，防腐剂0mg～0.005mg；所述有机溶剂为液态聚乙二醇400、或为吐温80、或为甘油、或为异丙醇、或为丙二醇、或为去氢植物油、或为植物油、或为芳香油，或为上述有机溶剂中的两种以上；所述防腐剂为对羟基苯甲酸甲酯、或为对羟基苯甲酸乙酯、或为对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸苯酯，或为上述防腐剂中的两种以上。2、根据权利要求1所述的依普利酮液体胶囊制剂的制备方法，其特征在于包括以下歩骤(U按权利要求1的重量份，取有机溶剂、依普利酮、防腐剂，加热至依普利酮融解，混匀，得药液；(2)将上述药液加入液体胶囊机的储料罐内，在50°C6(TC保温，并调整装量，硬胶囊帽体分开，进行定量灌装，套合封口，密封，制成液体胶囊。全文摘要本发明涉及依普利酮液体胶囊制剂及制备方法。解决了现有依普利酮制剂稳定性差、生物利用度不高问题。本发明依普利酮液体胶囊制剂的每一粒硬胶囊内容物药液由下列重量份的原料组成依普利酮25mg～100mg，有机溶剂250mg～1000mg，防腐剂0mg～0.005mg。本发明依普利酮液体胶囊制剂的生物利用度高、密封性好、含量准确、外观晶莹剔透美观，具有良好的耐热、耐湿性以及坚韧度，有良好的稳定性。其制备方法省去了装普通胶囊前的许多制备步骤，同时省去了生产软胶囊时所必须的化胶、压制、干燥等设备和工艺，降低生产成本。文档编号A61P9/00GK101116658SQ20071002555公开日2008年2月6日申请日期2007年8月2日优先权日2007年8月2日发明者林李申请人:林李