专利名称：萘格列酮的新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种治疗糖尿病的药物，噻唑烷二酮类的萘格列酮的新晶型和制备方法。
背景技术：
萘格列酮化学名为5-[[6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，是新一代的治疗糖尿病的药物，1992年由日本Mitsubishi Pharma首先研究开发，为胰岛素增敏剂。具有PPAR-γ和PPAR-α双重激活作用，不但能有效地控制血糖的异常变化，还能降低血中甘油三酯、游离脂肪酸和低密度脂蛋白含量，同时升高高密度脂蛋白浓度，从而对II型糖尿病心血管并发症具有防治作用，实现II型糖尿病的全新治疗方式。
萘格列酮的化学结构式为 1997年1月14日公开的美国专利5594016公开了萘格列酮的制备方法，但该专利未涉及任何萘格列酮具体晶型的描述。
中国专利CN 1326449A公开了萘格列酮A、B、C、D四种型号晶体及其制备方法，报道了四种型号晶体在X-射线衍射图样的特征峰(2θ)数值，该专利还报道了四种型号晶体于差示扫描量热图样分别在152.1℃、127.9℃、145.7℃和146.7℃有一尖锐吸收峰。并得出结论，与其他晶体相比，发明人认为A晶型明显具有更高的稳定性，是在通常的操作、储存和制剂制备过程中的不同条件下保持稳定的唯一晶体。不过该发明人没有能进一步从药效学上说明晶型与药效的关系。
中国专利CN 1423639A公开了美国奥麦克尼尔药品公司的发明″5-[[6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的多种固态形式″，该专利公开了萘格列酮的E晶型和无定晶型的的制备过程和方法，并且E晶型于差示扫描量热仪在149.78℃有一尖锐吸收峰。但也没能提供此两种晶型与药物药效的影响关系，此外，该发明中的E晶型的制备方法是通过将溶解萘格列酮的溶剂(DMF)快速或慢速蒸发到大气中而得到，因而缺乏工业化生产的应用可行性。
当固体药物的晶型不同时，其药品的理化性质、稳定性等会有显著变化。而固体药物由于多晶型自由能之间差异和分子间的作用力不同往往导致药品溶解度间存在差异，可造成药物溶出度和生物利用度的不同，从而影响药物在体内的吸收过程，继而使药物疗效产生差异(参见文献庞怡诺、殷恭宽，药物多晶型，华西药学杂志，2000，15(3)197-9)。根据文献报道，已经发现萘格列酮存在A、B、C、D、E等五种型号的晶体，因此，对具有多种晶型存在的萘格列酮，深入的研究其各种晶型及与药物药效关系很有必要。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好的稳定性和有优越降糖药效的萘格列酮新晶型，及其含有萘格列酮F晶型的药物组合物。另一个目的是提供这种萘格列酮新晶型的具有可工业化生产的制备方法。
为达到本发明的目的，本发明所提供的萘格列酮新晶型是化学名为5-[[6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新晶型，称F晶型，其化合物经相关的仪器分析测定有如下特征(1)以2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在14.9±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、22.1±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2有吸收峰；(2)差示扫描量热法(DSC)测定在148±0.3℃有一个吸收单峰；(3)其红外光谱在1757±3cm-1、1688±3cm-1、981±1cm-1、767±11cm-1有吸收峰；该晶型在本文中称为萘格列酮“F晶型”。
本发明所提供的萘格列酮F晶型化合物具有显著的降血糖作用和降血脂作用，可用于例如治疗糖尿病及其并发症、高血脂及其并发症；此外本发明所提供的萘格列酮F晶型化合物具有很好的药物稳定性，可用作药物并可添加一种或多种药学上可接受的常规载体制成含有萘格列酮F晶型的药用组合物，适用于各种给药途径的药物制剂，例如添加常规的药用辅料制成片剂、胶囊(包括缓释和控释制剂)、丸剂、散剂、粒剂等固体口服制剂；液体制剂可以呈水或、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆和乳剂等剂型，并且这些制剂可通过常规方法制得；同样的也可以通过将本发明化合物通过常规方法制成注射剂、栓剂。产品给药剂量的日剂量取决于症状、患者的体重和年龄、给药途径等，本发明化合物可以在每位患者每日0.1到1000mg活性物质的较大范围内变化，并且该剂量通常可优选每天给药一次或分成2-4次给药。
本化合物的制备方法是将萘格列酮悬浮于甲醇或乙醇中，滴加三乙胺，使其完全溶解后，加入冰乙酸，静置，析出得到萘格列酮F晶型。
本F晶型化合物的制备方法中所用的萘格列酮是混合晶型，其制备方法按日本专利(特公开10-139768/1998年)所公开的方法制得，具体可按照实施例1、2、3的方法制备，得到萘格列酮晶型混合物(熔点149-151℃，DSC测定结果显示在146.3和151.9℃有2个吸收峰，因此认为是晶型混合物)。
本发明的萘格列酮F晶型具有良好的稳定性；可大规模产业化批量生产；从混合型制备成F晶型，工艺简单，操作方便，无需增加特殊的设备，且药物药效与已知A晶型的萘格列酮相似。因此，使用本发明F晶型，可提供治疗糖尿病及其并发症、高血脂及其并发症的药物。
图1、为本发明提供的萘格列酮F晶型的X-射线粉末衍射图。
图2、是萘格列酮F晶型的差示扫描量热图。
图3、是萘格列酮F晶型的红外光谱图。
具体实施例方式
下面结合实施例和附图进一步阐述本发明的技术方案和有益效果。
实施例1.萘格列酮F晶型的制备在有搅拌装置的反应瓶内，称量萘格列酮(制备方法按日本专利特公开10-139768/1998年的实施例1-3方法获得)3g，加入60mL甲醇，得到的悬浊液溶液中滴加三乙胺约2mL，使其完全溶解，过滤后，向其母液加入冰乙酸约15mL，使其pH值达到6-7之间，静置，过滤，10mL无水乙醇洗涤，得到萘格列酮F晶型2.9g(60℃干燥失重24小时小于0.6％，HPLC测定含量大于99％)，收率96％。
测定Mp 145-146℃元素分析(C21H16FNO3S)计算值(％)C，66.13；H，4.23；N，3.67；S，8.41实测值C，66.25；H，4.18；N，3.58；S，8.41用Cu-Ka辐射，其X-射线粉末衍射图，如附图1和表1所示，以度表示的2θ在14.9、17.3、18.4、19.0、19.5、20.4、22.1、25.2、26.7、27.7有较强的吸收峰。
表1萘格列酮F晶型粉末X-射线衍射图出峰位置和相对强度
用差示扫描量热法测定，其图谱如附图2所示，其吸收转变在148.1℃。
本发明的萘格列酮F晶型的红外光谱检测所用仪器是尼高力360型红外吸收光谱仪，采用溴化钾压片方法制样，提供图谱如附图3所示，在3222cm-1、1757cm-1、1688cm-1、981cm-1、767cm-1有吸收峰。将本发明化合物的红外光谱图谱与其他已知型号晶体比较，这些吸收峰具有明显的特点。
实施例2、萘格列酮F晶型的制备在有搅拌装置的反应瓶内，称量萘格列酮(制备方法同实施例1)3g，加入60mL乙醇，得到的悬浊液溶液中滴加三乙胺约2.5mL，使其完全溶解，过滤后，向其母液加入冰乙酸约20mL，使其pH值达到6-7之间，静置，过滤，10mL乙醇洗涤，得到萘格列酮F晶型2.6g，收率87％。
测定Mp 145-146℃实施例3、萘格列酮F晶型化合物的药物稳定性试验按照中国药典2005年版二部“药物稳定性试验指导原则”规定，对本品进行了影响因素试验，以考察本品的稳定性。考察项目有萘格列酮F晶型化合物的干燥失重和含量。干燥失重的试验方法参照中国药典2005年版二部“干燥失重测定法”规定进行；含量测定参照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V-D)测定，色谱条件为色谱柱Diamonsil G8 5μ250×4.6mm；流动相甲醇∶水∶乙酸＝78∶22∶0.1；检测波长210nm。流速1.0ml/min；柱温室温。理论板数按主成分峰计算应不低于2000。主成分峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
1、光照试验将萘格列酮F晶型原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见下表。
2、高温试验将萘格列酮F晶型原料放置于密闭洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10，天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见下表。
3、高湿试验将萘格列酮F晶型原料均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为92.5％的恒温恒湿培养箱中，分别于5，10，天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见下表。
试验结果表明，本品在光照、高温及高湿条件下，外观、颜色、重量及含量等无明显变化；高湿试验5天、10天吸湿增重均＜0.6％，表明本品吸湿性较小；说明本专利化合物样品在光照、高温及高湿条件下比较稳定，符合作为药品的初步条件。
实施例4、萘格列酮F晶型化合物的药效学研究1、实验方法选用以高脂饲料喂养的遗传性糖尿病小鼠(KKay小鼠)进行降糖作用研究，设正常C57BL小鼠对照组(给予0.5％CMC-Na)，给药前采空腹血测血糖、血脂，然后按全血血糖、血脂结果将KKay小鼠随机均衡分为如下7组模型组(给予0.5％CMC-Na)、阳性药对照组(罗格列酮30mg/kg)、受试药萘格列酮A晶型低、高剂量组(3、10mg/kg)和萘格列酮F晶型低、高剂量组(3、10mg/kg)，各组动物每天给予相应药物一次(20mL//kg)，连续给药28天，于给药后第14天，用血糖仪检测空腹全血血糖；给药后第21天进行糖耐量试验(剪尾取血检测0h血糖后，正常组、模型组灌胃给予10％葡萄糖，各给药组分别灌胃给予含相应药物的10％葡萄糖，给药容积20mL/kg，然后分别检测0.5h、1h和2h的血糖)；给药后第28天后采空腹血测全血血糖、血脂，并取胰腺作病理检查。
备注萘格列酮A晶型制备方法中国专利CN 1326449A，其X-粉末衍射数据与DSC数据同文献一致。
2、实验结果2.1给药前检测结果结果表明与空白组相比，给药前各试验组高脂饲料饲养的KKay小鼠的血糖、甘油三酯水平均显著升高，按血糖、血脂结果对高脂饲料饲养的KKay小鼠进行随机均衡分组，结果见表1。
表1萘格列酮对KKay小鼠血糖血脂的影响(n＝6)
注与模型组比较**P＜0.012.2连续给药后14天血糖检测结果结果(表2)表明与模型组相比，各给药组高脂饲料饲养的KKay小鼠的血糖水平均显著降低(P＜0.05)，有一定的量效关系，并且萘格列酮A晶型与萘格列酮F晶型同剂量组血糖水平相近，提示等剂量的萘格列酮A晶型与萘格列酮F晶型对高脂饲料饲养的KKay小鼠的降糖功效相似。
表2萘格列酮对KKay小鼠血糖血脂的影响(n＝6)
注与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.012.3连续给药后21天糖耐量试验结果结果(表3)表明给药后第21天，给药前血糖检测结果表明与模型组相比，各给药组高脂饲料饲养的KKay小鼠的血糖水平均显著降低(P＜0.05或0.01)，并有一定的量效关系，与第14天血糖检测结果相比模型组血糖水平有一定程度的升高，而各给药组血糖水平均有一定程度的降低，并且萘格列酮A晶型与萘格列酮F晶型同剂量组血糖水平相近，提示等剂量的萘格列酮A晶型与萘格列酮混晶对高脂饲料饲养的KKay小鼠的降糖功效相似。糖耐量实验结果表明给药及葡萄糖前(即0小时)结果如上述；给药及葡萄糖后0.5、1、2h，与给葡萄糖前相比，各组动物血糖水平均显著升高，但各给药组KKay小鼠的血糖的升高幅度也明显低于模型组，并且各给药组高脂饲料饲养的KKay小鼠的血糖水平均显著低于模型组(P＜0.05或0.01)，提示各给药组均能提高KKay小鼠对葡萄糖耐受能力；萘格列酮A晶型与萘格列酮F晶型同剂量组比较结果表明各时间点血糖水平相近，提示等剂量的萘格列酮A晶型与萘格列酮F晶型提高高脂饲料饲养的KKay小鼠对葡萄糖耐受能力的功效相似，详细结果见表3。
表3萘格列酮对KKay小鼠糖耐量的影响(均值±标准差，n＝6)
注与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.012.4连续给药后28天试验结果结果(表4)表明与模型组相比，各给药组高脂饲料饲养的KKay小鼠的血糖及血脂水平均显著降低(P＜0.05或0.01)，并有一定的量效关系，与第21天血糖检测结果相比模型组血糖水平有一定程度的升高，而各给药组血糖水平均有一定程度的降低，并且萘格列酮A晶型与萘格列酮F晶型同剂量组血糖及血脂水平相近，提示等剂量的萘格列酮A晶型与萘格列酮F晶型对高脂饲料饲养的KKay小鼠的降糖及降脂功效相似。
表4萘格列酮对KK小鼠血糖血脂的影响(n＝6)
注与模型组比较*P＜0.05 **P＜0.013、实验结论上述结果表明萘格列酮F晶型具有降低高脂饲料饲养的KKay小鼠的血糖、血脂及提高高脂饲料饲养的KKay小鼠对葡萄糖耐受能力功效，并且与等剂量的萘格列酮A晶型相比较，其功效相似。
实施例5、片剂的制备按以下方法的几种辅料将萘格列酮F晶型配制城每片含4mg的片剂。
片剂的制造方法是先将上述赋形剂与萘格利酮F晶型混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软材，过筛制粒，湿颗粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片。
实施例6、胶囊的制备按下术方法用几种辅料将萘格列酮F晶型配制成每粒含4mg的胶囊。
胶囊的制造方法是将上述赋形剂与萘格列酮F晶型混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿颗粒，烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，插入胶囊制得。
权利要求
1.一种化学名为5-[[6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新晶型，其特征为F晶型(1)以2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在14.9±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、22.1±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2有吸收峰；(2)差示扫描量法测定在148±0.3℃有一个吸收单峰；(3)其红外光谱在1757±3cm-1、1688±3cm-1、981±1cm-1、767±1cm-1有吸收峰。
2.一种如权利要求1所述的化学名为5-[[6-(2-氟苄基)氧基-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的新晶型的制备方法，其特征在于，将萘格列酮悬浮于甲醇或乙醇中，滴加三乙胺，使其完全溶解后，加入冰乙酸，静置，析出得到萘格列酮F晶型。
3.一种药用组合物，其特征在于含有权利要求1所述的萘格列酮F晶型和药学上可接受的载体。
全文摘要
萘格列酮的新晶型及其制备方法，涉及化学药物领域，具体涉及治疗糖尿病的药物。该萘格列酮新晶型，以2θ表示的X－射线粉末衍射光谱在14.9±0.2、17.3±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.4±0.2、22.1±0.2、24.2±0.2、25.2±0.2、26.7±0.2、27.7±0.2有吸收峰；差示扫描量法测定在148±0.3℃有一个吸收单峰；红外光谱在1757±3cm
文档编号A61K31/426GK101037420SQ200710027579
公开日2007年9月19日 申请日期2007年4月17日 优先权日2007年4月17日
发明者朱少璇, 王玉平, 刘学斌, 林丽薇, 汪岩峰, 张霖泽, 杨鹊, 杨威, 刘文坚 申请人:广州市医药工业研究所