专利名称：：含缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和(或)氢氯噻嗪的固体口服制剂以及其制备方法。
背景技术：
：肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张II，是由血管紧张I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合。它有很多生理作用，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素II是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。缬沙坦是一种口服有效的特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于ATI受体亚型，ATI受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对ATI受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与ATI受体的亲和力比AT2受体强20000倍。中文名称缬沙坦英文名称Valsart肌化学名(S)-N-戊酰基-N-{[2'-(111-四氮唑-5-基)[1,1'-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸，分子式C24H29N503结构式ACE将血管紧张素I转化为血管紧张素II，并降解缓激肽。血管紧张素n受体拮抗剂一缬沙坦对ACE没有抑制作用，不引起缓激肽和P物质的潴留，所以不会引起咳嗽。比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验证实缬沙坦组干咳的发生率(2.6%)显著低于ACE抑制剂组(7.9%)(P<0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组，利尿剂组、ACEI组分别有19.5%、19.0%、68.5%患者出现咳嗽(P<0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。氢氯噻嗪主要抑制髓拌升支皮质部对Na+和C卜的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用，为中效利尿药。它还有微弱的抑制碳酸酐酶的作用，因此尿中HC03-丢失较轻。口服后l小时出现作用，约2小时达高峰，维持12—18小时。中文名称氢氯噻嗪英文名禾尔Hydrochlorothiazide化学名6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物分子式C7H8CIN304S2结构式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本品还有降压作用，并能增强其他降压药的降压作用。降压效应弱但确实，临床上作为基础降压药与其他降压药配伍应用。还有抗利尿作用，减少尿崩症病人的尿量，但疗效不及脑垂体后叶素。临床上用于各种水肿(以对心脏性水肿疗效较好)、各期高血压及尿崩症。目前临床上使用的含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和(或)氢氯噻嗪这一种或两种药物的最主要的剂型是片剂和胶囊。片剂和胶囊是现代药物制剂中应用最为广泛的剂型之一，它具有剂量准确，药物含量差异较小，质量稳定，便于储藏和携带，给药方便等优点，主要供口服。AU2006202999介绍了通过干法造粒的方法制备缬沙坦片，将缬沙坦与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬酯酸镁等混合。通过滚筒积压，后过筛制得颗粒，再外加物料，混合后压片。同时该专利也介绍了采用流化床造粒的方法制备颗粒装胶囊。US6858228,US6485745介绍了缬沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，将缬沙坦，氢氯噻嗪与微晶纤维素，交联聚维酮，部分硬酯酸镁混合。采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬酯酸镁混合，压片。W02005/082329介绍了缬沙坦片的制备方法。将缬沙坦，交联聚维酮，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，淀粉，微粉硅胶，硬酯酸镁等混合。采用滚压法干法造粒，把颗粒与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬酯酸镁进行混合。压片得到缬沙坦片。EP1410797，W097/49394介绍了缬沙坦氢氯噻嗪片的制备方法，也是采用干法造粒工艺。直接压片法或往往由于粉体的流动性不佳，或者压片机设备不适合直接压片工艺。另外，把物料直接混合后进行胶囊填充也存在着由于物料流动性不佳，而造成胶囊的装量差异不合格等问题不利于工业化生产。
发明内容本发明要解决的技术问题是研究设计适合含缬沙坦及其药物上可接受的盐和(或)氢氯噻嗪固体口服制剂及工业生产的方法。本发明提供了一种含纈沙坦及其药物上可接受的盐和(或)氢氯噻嗪的固体口服制剂。该制剂的组成成分按下列重量配比原料重量比例缬沙坦及其药物上可接受的盐4060%氢氯噻嗪020%填充剂'2060%崩解剂015%助流剂03%润滑剂0.12%其中所述的制剂是由缬沙坦和(或)氢氯噻嗪作为药物活性成分和药用辅料组成，药用辅料为淀粉，预胶化淀粉，糊精，微晶纤维素，优化型微晶纤维素，糖份，乳糖，磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素，微粉硅胶，滑石粉，硬酯酸镁或胃溶型薄膜包衣预混剂中的一种或一种以上的成分。本发明的另一目的是所提供含缬沙坦及其药物上可接受的盐和(或)氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，该方法包括下列步骤(1)将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物；(2)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；(3)再把"(2)"的物料和药用辅料混合，得到混合物质；(4)将"(3)"的混合物压制成片或灌装成胶囊。辊压紧装置是一种常规装置，液压装置使辊能对通过螺杆输送系统传到辊之间的物料进行挤压。辊转速为35rpm。通过挤压后，可将压紧物筛分或研磨形成粒化物。通过上述工艺对活性物质进行处理后，使其具有较好的流动性，再将活性物质与其他物料混合，可以直接压片或灌装胶囊。本发明通过对活性物质经过预处理，能保证物料具有较好的流动性而适合上述生产工艺。该工艺相对于其他工艺而言，具有工艺简单。成本低等特点，适合工业化生产。如果不对活性物质进行千法造粒，而直接与辅料混合后直接压片，会由于流动性等问题，导致生产出现困难。采用Fette高速压片机进行压片时，其主压轮压力偏差超过5%，已经超出机器自身的限度，而发生自动停机现象。而采用本发明的方法，其主压轮压力偏差小于5%，符合设备的设定范围，生产过程正常。按照质量标准对采用本发明生产的样品进行检测，各项指标均符合规定。具体实施方式通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于以下例子。实施例l:缬沙坦片的制备制备片芯缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力40bar，辊筒转速3rpm。把该颗粒和优化型微晶纤维素，交联聚维酮，硬酯酸镁混合后采用高速压片机进行压片。片芯中各种物料的比例见表l。并对素片的硬度，重量差异，崩解时限进行检测。结果见表2。物料组成比例<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2、缬沙坦素片检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备包衣片:将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为25%，包衣片各项指标符合相关规定。实施例2:缬沙坦片的制备制备片芯缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力60bar，滚筒转速3rpm。把该颗粒和缬沙坦(未造粒)，优化型微晶纤维素，交联聚维酮，硬酯酸镁混合后采用高速压片机进行压片。并包衣。片芯中各种物料的比例见表3。并对素片的硬度，重量差异，崩解时限进行检测。结果见表4。表3、物料组成比例物料名称每片含量(mg)缬沙坦原料药颗粒40缬沙坦40优化型微晶纤维素62.4交联聚维酮16硬脂酸镁1.6总重160表4、缬沙坦素片检测结果平均片重硬度合格重量差异崩解时限160mg合格<3%〈lmin制备包衣片:将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为25%，包衣片各项指标符合相关规定。实施例3:缬沙坦片的制备制备片芯缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力60bar，滚筒转速3rpm。把该颗粒和优化型微晶纤维素，交联聚维酮，硬酯酸镁混合后采用高速压片机进行压片。并包衣。片芯中各种物料的比例见表5。并对素片的硬度，重量差异，崩解时限进行检测。结果见表6。表5、物料组成比例物料名称每片含量(mg)缬沙坦原料药颗粒40优化型微晶纤维素49交联聚维酮10硬脂酸镁1总重100表6、缬沙坦素片检测结果平均片重硬度合格'重量差异崩解时限100mg合格<3%<lmin制备包衣片:将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为25%，包衣片各项指标符合相关规定。实施例4:缬沙坦片的制备制备片芯缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力60bar，滚筒转速3rpm。把该颗粒和优化型微晶纤维素，交联聚维酮，硬酯酸镁混合后采用高速压片机进行压片。并包衣。片芯中各种物料的比例见表7。并对素片的硬度，重量差异，崩解时限进行检测。结果见表8。表7、物料组成比例<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表8、缬沙坦素片检测结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备包衣片:将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为25%，包衣片各项指标符合相关规定。实施例5:缬沙坦氢氯噻嗪片的制备制备片芯缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力60bar，滚筒转速3rpm。把该颗粒和氢氯噻嗪，优化型微晶纤维素，交联聚维酮，硬酯酸镁混合后采用高速压片机进行压片。并包衣。片芯中各种物料的比例见表9。并对素片的硬度，重量差异，崩解时限进行检测。结果见表IO。表9、物料组成比例<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>平均片重硬度合格重量差异崩解时限300mg合格<3%<lmin制备包衣片:将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为25%，包衣片各项指标符合相关规定。实施例6:缬沙坦氢氯噻嗪片的制备制备片芯缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力60bar，滚筒转速3rpm。把该颗粒和氢氯噻嗪，优化型微晶纤维素，交联聚维酮，硬酯酸镁混合后采用高速压片机进行压片。并包衣。片芯中各种物料的比例见表11。并对素片的硬度，重量差异，崩解时限进行检测。结果见表12。物料组成比例物料名称每片含量(mg)缬沙坦原料药颗粒160氢氯噻嗪12.5优化型微晶纤维素84交联聚维酮40硬脂酸镁3.5总重300表12、缬沙坦素片检测结果平均片重硬度合格重量差异崩解时限300mg合格〈3%〈lmin制备包衣片将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为25%，包衣片各项指标符合相关规定。权利要求1、一种含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪的固体口服制剂，其特征在于该制剂的组成成分按下列重量配比原料 重量比例缬沙坦及其药物上可接受的盐40～60％氢氯噻嗪0～20％填充剂20～60％崩解剂0～15％助流剂0～3％润滑剂0.1～2％2、一种含有纈沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于该制备方法包括下列步骤原料缬沙坦及其药物上可接受的盐:重量比例4060%020%2060%015%03%0.12%填充剂-崩解剂助流剂润滑剂方法(1)将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物；(2)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；(3)再把"(2)"的物料和药用辅料混合，得到混合物质;(4)将"(3)"的混合物压制成片或灌装成胶囊。3、根据权利要求2所述的一种含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于，其中所述活性物质为缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪。4、根据权利要求2所述的一种含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于，其中所述活性物质包括10400mg的缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或1080mg的氢氯噻嗪。5、根据权利要求2所述的一种含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于，其中所述药用辅料为淀粉，预胶化淀粉，糊精，微晶纤维素，优化型微晶纤维素，糖份，乳糖，磷酸氢钙，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素，微粉硅胶，滑石粉，硬酯酸镁或胃溶型薄膜包衣预混剂中的一种或一种以上的成分。6、根据权利要求2所述的一种含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于，其中所述步骤(1)是采用辊压紧法或预压法进行。7、根据权利要求2所述的一种含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和/或氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于，其中所述步骤(1)辊压紧的辊转速为35rpm。8、根据权利要求2所述的一种含有缬沙坦及其药物上可接受的盐和或氢氯噻嗪的固体口服制剂的制备方法，其特征在于，其中所述步骤(2)是通过筛分或研磨压紧物进行的。全文摘要本发明公开了含有缬沙坦的固体口服制剂及其制备方法。本发明以缬沙坦及其药物上可接受的盐和(或)氢氯噻嗪为活性成分，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物；将压紧物过筛或研磨得到粒化物；再与药用辅料混合，将混合物转化成固体口服制剂。本发明通过对活性物质经过预处理，能确保物料具有较好的流动性，本发明具有工艺简单、成本低等特点，适合工业化生产。文档编号A61K9/20GK101396366SQ20071004638公开日2009年4月1日申请日期2007年9月25日优先权日2007年9月25日发明者周世霖,彭俊清,强李,梁文权,梅优优,胡功允,陆连清申请人:浙江华海药业股份有限公司;杭州润科生物医药技术有限公司