用于口服制剂的pH敏感性固体药物组合物及制备方法

文档序号:1131837阅读:507来源:国知局
专利名称:用于口服制剂的pH敏感性固体药物组合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种纳米医药技术,特别是涉及一类用于口服制剂的PH敏感性 固体药物组合物及制备方法。这种固体药物组合物在胃肠道中的药物释放具有 pH敏感性,这种固体药物组合物可增加药物在胃肠道的吸收或改善药物的其它 性能。
背景技术
药物的口服吸收一直是药物制剂学中的一个非常重要的方面。药物的口服给 药由于顺应性好,是临床上应用最多的给药途径。据报导,40%的药物存在溶解 度问题,而不能溶解则意味着吸收差;另有相当多的新药在开发过程中遇到吸收 不良的问题,很多情况下可以直接决定其是否能成为新药。因此解决药物的吸收 问题一直是药剂学的一个重要研究内容。
将纳米技术应用于增加药物的吸收是一种创新,并具有良好的应用前景。
纳米技术是研究尺寸在0.1-100nm之间的物质组成体系的作用规律及实际 应用的新兴技术。纳米技术诞生于20世纪70年代。当微粒尺度达到纳米数量级 时,由于尺度减小产生的尺寸效应带来了结构的变化,使粒子物理化学效应发生 巨大的变化;在生物医药领域,粒子的生物效应也可能产生巨大的变化。目前纳 米材料已有了巨大的市场。
生物医药是纳米技术一个十分重要的应用方面。利用纳米科技可将生物降解 性和生物相容性的聚合物作为药物(或基因)的载体,提高药物在耙部位或吸收部 位的浓度,改变其体内分布和药动学过程,达到增加吸收、提高疗效和降低毒性 的作用;纳米材料作为组织修复、人造器官等生物材料的应用有很好的前景;纳 米材料在疾病的诊断、监测和治疗方面有着广泛的用途。
第一个静脉注射给药的纳米粒制剂已经在2005年1月由FDA批准上市,商 品名为ABRAXANE,由美国生命科学公司研制,用于治疗转移性乳腺癌。纳米脂 质体已有注射剂问市。作为诊断试剂的磁性纳米粒早有应用。纳米结构的脂质载
体(NLC)也已经在化妆品中应用。
在口服给药方面,而到目前为止,FDA已批准了四个由ELAN公司研究的纳 米结晶技术产品(将药物本身制备成纳米粒子,再制备成常规的口服固体制剂)。 正在研究中的口服纳米粒制剂还很多。研究表明,纳米技术对于增加药物的溶解 度,促进药物在胃肠道的吸收具有明显的作用。
纳米技术可以增加药物的吸收,可能的原理有以下几个方面1)由于纳米 粒高度分散,表面积巨大,有利于增加药物与吸收部位生物膜的接触时间和接触 面积;2)纳米粒高度分散,表面积巨大,可能直接增加药物的溶解度;3)纳米 粒具有特殊的表面性能(如生物粘附性、电性等),在小肠的微绒毛中的滞留时 间会大大延长;4)纳米粒可通过内吞等机理进入细胞,与一般药物的跨膜转运 机理不一样,因此可能增加药物对生物膜的透过性,尤其是出现耐药或有特殊屏 障时;5)纳米粒对不稳定的药物具有明显的保护作用,可以防止胃肠道中酸碱 环境和各种酶系统的破坏;6)载体材料还可能防止一些药物分子的聚集,使药 物分子以高分散状态存在于载体中;7)纳米粒可调节药物的理化性能,如调药 物控释放,这也可能有利于药物的吸收。以上综合作用的结果可明显提高药物的 吸收和生物利用度。
现有的促进药物吸收的纳米技术主要包括二个方面,一是将药物本身制备成 纳米大小的粒子(100纳米以下),称为纳米药物;二是用某种载体材料(一般 是合成、半合成或天然的高分子材料),制成大小在纳米数量级的粒子(100纳 米以内),包括纳米粒(Nanoparticles, NP),纳米球(Nanospheres, NS),纳 米囊(Nanoc即sules, NC),纳米胶束(Nanomicelle, NM))等,这些载体以各 种方式携带药物分子(吸咐,包埋等),即药物分子分散在高分子纳米粒子的骨 架中,可称为载药纳米粒。上述二种粒子可统称为纳米粒。纳米粒不是最终应用 的形式,还需进一步制备成适当的剂型,如注射剂、口服制剂、粘膜用制剂等, 以供临床应用,可统称为纳米给药系统。
虽然纳米粒已有实际应用,但目前仍然面临一些重要问题。包括可供选择的 药用载体材料比较有限(对载药纳米粒而言),制备方法的工业化比较复杂,纳 米粒的长期稳定性有待解决,高分子材料和表面活性剂等的安全性问题有待评 价,制备成本较高,等等。
根据纳米技术存在的这些具体问题,本发明采用新的思路,研制了一类用于 固体口服制剂的药物组合物及制备方法,旨在提高药物的口服生物利用度,同时 尽可能简化制备工艺,增加稳定性,提高安全性,降低成本。

发明内容
本发明提供一种pH敏感的固体药物组合物及制备方法。该固体药物组合物 含有药物活性成分、纳米骨架载体、pH敏感性高分子材料。该固体药物组合物
与适当的药物辅料混合,可以制备成各种各样的固体口服药物制剂。
本发明所述纳米骨架载体包括粒径在100纳米以下的胶体二氧化硅。胶体二 氧化硅也称为微粉硅胶,是一种利用气相法生成的粒径在纳米级的高纯度二氧化 硅粒子,有药用规格,有多家公司生产。该产品的主要特点是表面积巨大,如 Aerosil 200 Pharma (Degussa产品)的比表面积可达到200±25平方米/克, Wacker HDK T40(Wacker-Chemie产品)的比表面积可达到400±40平方米/克。 由于比表面积大,因此具有良好的表面吸附性能,在药剂学中可作为吸收剂、分 散剂、助流剂、崩解剂、乳剂稳定剂、助悬剂、增粘剂等,但主要是用于作吸收 剂和助流剂。药用胶体二氧化硅粒子大小多在100纳米以下,是一种优良的药用 纳米材料。由英国医药出版社出版的药用辅料手册记载, 一般认为本品无毒,无 刺激性,口服不吸收。
本发明所述纳米骨架载体也可选自多孔二氧化硅、多孔硅酸镁铝或者其含结 晶水的化合物。这类化合物性能稳定,虽然粒径可超过100纳米,但由于具有多 孔结构,而且孔径大小在纳米数量级,因此也具有很大的比表面积。如多孔硅酸 镁铝(如Neusi 1 in US2)的比表面积为280平方米/克;多孔二氧化硅(如Sylysia 320)的比表面积为300平方米/克。这类化合物也是很好的吸收剂或吸附剂。
本发明所述pH敏感性高分子材料,即所谓肠溶性高分子材料,可以在特定 的pH环境中溶解, 一般在酸性环境中不溶解,在接近中性的条件下溶解。不同 的材料溶解pH不同,可以通过不同材料合用的方式选择到适当的溶解pH。在我 们以前的研究中曾发现,用pH敏感性高分子材料制备的载药纳米粒可以明显提 高药物的口服吸收。
本发明的pH敏感性固体药物组合物,用以下方法制备将药物、pH敏感性
高分子材料溶于适当的溶剂后,与纳米骨架载体混合,并吸咐在骨架载体表面, 再用适当方法除去溶剂,形成一种药物和pH敏感性高分子材料共同包衣的固体 纳米粒子,即药物和pH敏感性高分子材料包在纳米粒子表面。
本发明也可以在以上制备过程中加入其它包衣成分,以载带更多药物、改善 纳米粒子的表面性能或有利于包衣过程的顺利完成等。
本发明的固体药物组合物中,所述药物活性成分包括任何口服的脂溶性药物 和水溶性药物,也包括目前注射给药,但具有口服制剂开发前景的药物,如生物 大分子药物等。举例如下
免疫抑制剂(如他克莫司,西罗莫司,环孢素A,硫唑嘌呤,咪唑立宾,霉 酚酸酯等);
降糖药物(如二甲双胍,苯乙双胍,优降糖,氯磺丙脲,格列吡嗪,格列喹 酮,格列波脲,格列齐特,甲磺丁脲,阿卡波糖,甲磺氮卓脲,人重组胰岛素, 纯化牛胰岛素,纯化猪胰岛素等);
降脂药物(如美降脂,安妥明,右旋甲状腺素钠,丙丁酚,烟酸等);
抗心律失常药(如盐酸维拉帕米,乙胺碘呋酮,恩卡胺盐酸盐,地高辛,洋 地黄毒甙,盐酸美西律,吡二丙胺磷酸盐,盐酸普鲁卡因胺,硫酸奎尼丁,葡萄 糖酸奎尼丁,奎尼丁聚半乳糖醛酸盐,醋酸氟卡胺,盐酸妥卡胺等);
支气管扩张剂(如硫酸异丙喘宁,硫酸特布他林,硫酸舒喘灵,舒喘灵,硫 酸特布他林,硫酸异丙喘宁,氨茶碱,喘定,硫酸异丙喘宁,氨茶碱,色甘酸钠, 舒喘灵,喘乐宁,酮替芬,硫酸特布他林,去炎松,氨茶碱,硫酸异丙喘宁,舒 喘灵等);
抗高血压药(如硫酸胍乙啶,长压定,萝芙木碱,硝普钠,蛇根混合碱,甲 磺酸酚妥拉明,普萘洛尔,普罗帕酮,烯丙氧心安,硝苯吡啶,利血平,盐酸酚 苄明,帕吉林盐酸盐,脱甲氧利血平,利血平等);
抗心绞痛药(包括e-肾上腺能拮抗剂,钙通道阻滞剂和硝酸盐类,如硝苯
吡啶,盐酸硫氮卓酮,硝酸甘油,硝酸异山梨醇酯,硝酸戊四醇酯,丁四硝酯等); 镇痛剂/解热剂(如盐酸二氢吗啡酮,硫酸吗啡,磷酸可待因,酒石酸二氢 可待因,盐酸镇痛新,重酒石酸二氢可待因酮,二氟尼酸,阿斯匹林,对乙酰氨 基酚,布洛芬,萘普生钠,盐酸丙氧酚,萘磺酸丙氧酚,盐酸哌替啶,甲芬那酸, 水杨酸胆碱,布他比妥,柠檬酸苯海拉明,甲氧异丁嗪,盐酸桂麻黄碱,眠尔通 等);
抗抑郁药(盐酸去甲替林,硫酸反苯环丙胺,盐酸氟西汀,盐酸多虑平,去 甲替林,盐酸阿米替林,盐酸去甲丙咪嗪,马来酸三甲丙咪嗪,如盐酸多虑平, 阿莫沙平,盐酸曲唑酮,盐酸阿米替林,麦普替林盐酸盐,硫酸苯乙肼,盐酸去 甲丙眯嗪,盐酸普罗替林等);
抗肿瘤药(如5—氟尿嘧啶,鬼臼乙又甙,干扰素,环磷酰胺,丝裂霉素, 甲氨喋呤,喜树碱及其衍生物,紫杉垸及其衍生物,三苯氧胺等);
抗焦虑药(如安定,双羟萘酸羟嗪,盐酸羟嗪,阿普唑仑,氯羟去甲安定, 盐酸丁螺环酮,环丙二氮卓,盐酸利眠宁,去甲羟安定,安定羧酸钾盐,氟哌利 多,哈拉西泮,芬那露,丹曲林等);
镇静剂/催眠齐!K如戊巴比妥钠,司可巴比妥钠,戊巴比妥,氟西泮盐酸盐, 三唑仑,托马西泮,咪达唑仑盐酸盐等);
抗精神病药(如氟哌啶醇,琥珀酸洛沙平',盐酸洛沙平,硫利哒嗪,盐酸甲 硫哒嗪,替沃噻吨,盐酸氟奋乃静,盐酸三氟拉嗪,盐酸氯丙嗪,柠檬酸锂, 丙氯拉嗪等);
抗关节炎药(如保泰松,舒林酸,青霉胺,水杨酰水杨酸,炎痛喜康,硫唑 嘌呤,消炎痛,甲氯灭酸钠,苯酮苯丙酸,金诺芬,痛灭定等);
抗惊厥药(如丙戊酸,二丙戊酸钠,苯妥英,苯妥英钠,氯硝安定,去氧苯 比妥,苯巴比妥,苯巴比妥钠,卡马西平,异戊巴比妥钠,甲琥胺,甲基巴比妥, 甲基苯巴比妥,美芬妥英,苯琥胺,对甲双酮,乙苯妥英,苯乙酰脲,司可巴比 妥钠,氯氮卓二钾,三甲双酮等);
抗组胺药/止痒剂(如盐酸苯海拉明,扑尔敏,盐酸赛庚啶,特非那丁,富 马酸氯苯苄咯,盐酸吡咯胺,马来酸卡比沙明,盐酸二苯拉林,酒石酸苯茚胺, 马来酸哌吡庚啶,苄吡二胺,酒石酸异丁嗪等);
抗感染药物(如头孢拉定,头孢克罗,头孢呋肟酯, 一水合头孢径氨苄,盐 酸一水合头孢氨苄,头孢羟氨苄,氨苄西林,阿莫西林,阿莫西林/克拉维酸钾 复方,氨比西林,邻氯青霉素,青霉素V钾,苯唑青霉素钠,盐酸氨苄青霉素碳 酉旨,邻氯青霉素钠,替卡西林钠,新青霉素III钠,琥乙红霉素,红霉素,无味 红霉素,乳糖醛酸红霉素,红霉素硬脂酸酯,琥乙红霉素,阿奇霉素,克拉霉素, 罗红霉素,乙酰麦迪霉素,交沙霉素,盐酸四环素,盐酸强力霉素,盐酸二甲胺 四环素,新霉素,氯霉素,棕榈酸氯霉素,盐酸克林霉素,棕榈酸克林霉素,磷 酸克林霉素,甲硝唑,盐酸甲硝唑,盐酸林可霉素,硫酸舉布拉霉素,硫酸多粘 菌素B,硫酸多粘菌素E,环丙沙星,诺氟沙星,氧氟沙星,依诺沙星,培氟沙星,
左氟沙星,洛美沙星,氟罗沙星,司氟沙星等;抗病毒药物如叠氮胸苷,盐酸 金刚烷胺,利巴韦林,无环鸟苷等;抗真菌药如两性霉素B,灰黄霉素,杀念菌 素等);
激素(如达那唑,氟甲睾酮,雌二醇,雌酮,结合雌激素,甲羟孕酮,醋酸 甲氧孕酮,醋炔诺酮,去炎松,倍他米松,地塞米松,醋酸地塞米松,强的松, 氢化可的松,曲安西龙,强的松龙,左旋甲状腺素钠等);
蛋白多肽药物(如表皮生长因子、红细胞生成素、干扰素、降钙素、生长 激素、胸腺肽、胰岛素、S0D、尿激酶、蚓激酶、葡激酶、促性腺素释放激素、 促甲状腺素释放激素、生长激素释放激素(CHRH)、生长激素抑制素(CHIH)、促 黑色素细胞抑制激素(MRIH)、促黑色素细胞释放激素(MRH)、催乳素释放激素 (PRH)、催乳素抑制激素(PIH)、促皮质素释放激素(LRH)等;
植物来源(或己半合成、全合成的)活性成分(如石杉碱甲、三七总皂 苷、青藤碱、红景天苷、灯盏花素、黄芩苷、丹参酮、虫草多糖、盐酸小檗碱、 水飞蓟素、苦参素、熊果酸、冬凌草甲素、马蔺子素、异甘草素、葛根素、人参 皂苷、银杏内酯。槲皮素、补骨脂素、大豆异黄酮、叶黄素、莪术油、松果菊苷、 汉防己甲素、青蒿素、柴胡皂苷、鱼腥草素等);
抗溃疡/抗返流药物(如法莫替丁,甲氰咪胍,盐酸雷尼替丁等);
抗恶心/止吐药物(如盐酸美克洛嗪,大麻隆,丙氯拉嗪,承晕宁,盐酸异 丙嗪,硫乙哌丙嗪,东莨菪碱等);
脂溶性维生素(如维生素A, D, E, K等); 平喘药(如酮替芬,氮卓司汀,Traxanox等);
抗炎药(如地塞米松,氢化可的松,萘普生,布洛芬,ramifenazone,炎痛 喜康等);
抗偏头痛药(如半乳糖二酸异美汀,酒石酸麦角胺,盐酸萘心安,二氯醛安 替比林等);
抗凝剂(如肝素,肝素钠,华法令钠等); 血栓溶解剂(如尿激酶,链激酶,重组纤溶酶原激活剂等);
抗纤溶剂(如氨基己酸);血液流变学药物(如己酮可可碱); 抗血小板药物(如阿斯匹林,安匹林,ascriptin等);
抗躁狂药(如碳酸锂);抗痛风药(如秋水仙碱,别嘌醇等);
用于钙调节的药物(如降血钙素,甲状旁腺素等); 抗巴金森药物(如乙琥胺等);
本发明的固体药物组合物中,所述的纳米骨架载体包括药用胶体二氧化硅、 多孔的二氧化硅、多孔胶体硅酸镁铝(可含结晶水)或它们的混合物。
本发明提供的固体药物组合物中,所述pH敏感性高分子材料,是指肠溶型 高分子材料[张强l],选自肠溶型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、醋 酸纤维素酞酸酯(CAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、聚乙烯醇乙酸 苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、 1, 2, 4-苯三酸羟丙基甲基 纤维素(HPMCT)、琥珀酸乙酸纤维素(CAS)、虫胶或它们的混合物。上述肠溶材 料包括固体、水分散体、有机溶液或市售包衣配方。
本发明的固体药物组合物,在制备过程中所用的溶剂选自有机溶剂、水及其 混合物。其中有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙 醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯烷酮或 它们的混合物。优选的为乙醇、丙酮或它们的混合物。
本发明的固体药物组合物中,还可以加入具有载药、生物粘附、调节释放速 度或改善包衣效果等作用的辅助成分如生物粘附材料、增塑剂、致孔剂、药用 固体粉未等。
所述的生物粘附材料选自壳聚糖、聚乙二醇化的壳聚糖、海藻酸及钠盐、黄 原胶、果胶及果胶钙、透明质酸及钠盐、琼脂、明胶、葡聚糖、Carb叩ol、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC, PVP或它们的混合物。
所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、甘油三乙酸酯、 乙酰单甘油酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、蓖麻油或它们的混合物。
所述的致孔剂选自PEG、丙二醇、异丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘 露醇、山梨醇、氯化钠或它们的混合物。
所述的药用固体粉未选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、 微粉硅胶、固态PEG、皂土或它们的混合物。
为此,本发明的固体药物组合物的制备方法,也可以是将药物,pH敏感性 高分子材料,辅助成分一起或分别溶于有机溶剂、水或它们的混合溶剂中, 一起 或分别与纳米骨架材料混合均匀(药用固体粉未可直接加入),干燥。必要时干
燥后可用常规方法粉碎。
当肠溶材料采用水分散体、有机溶液或市售液体包衣配方时,可将药物或其 它材料溶解或分散其中,再与纳米骨架材料混合。
本发明提供的固体药物组合物的制备方法中,混合方式选自搅拌、转动、浸 润、研磨、过筛、粉碎、匀质、超声或它们的组合。
本发明提供的固体药物组合物的制备方法中,干燥方式选自真空干燥、加热 干燥、喷雾干燥、冷冻千燥、流化干燥、红外线干燥、微波干燥或它们的组合。
本发明提供的固体药物组合物中,其中活性成分和pH敏感性高分子材料的 重量比为0. 01-99. 0%: 1.0-99.9%。
本发明提供的固体药物组合物中,其中活性成分与辅助成分的重量比为 0.01-99.9%: 0.0-20.0%。
本发明提供的固体药物组合物中,其中纳米骨架载体与包衣成分(溶剂最终 除去,不计在内)的重量比为1.0-99.0%: 1.0-99.0%。
本发明的固体药物组合物,其配方组成如下
1) 包衣成分的重量比
活性成分 0. 01-99. 0%
pH敏感性高分子材料 1.00-99.9%
辅助成分 0. 00-20. 0%
2) 包衣成分(溶剂不计在内)与纳米骨架载体的重量比 包衣成分 1. 0-99. 0% 纳米骨架载体 1. 0-99. 0% 优选的配方组成如下
1) 包衣成分的重量比
活性成分 1-80%
pH敏感性高分子材料 5-90%
辅助成分 0-15%
2) 包衣成分(溶剂不计在内)与纳米骨架载体的重量比 包衣成分 5-80% 纳米骨架载体 5-80% 最优选的配方组成如下
1) 包衣成分的重量比
活性成分 5-70% pH敏感性高分子材料 10-80% 辅助成分 0-10%
2) 包衣成分(溶剂不计在内)与纳米骨架载体的重量比 包衣成分 10-60% 纳米骨架载体 10-60%
本发明的固体药物组合物可进一步加工,制备成口服固体药物制剂。所述口 服固体药物制剂选自片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、散剂、冲剂、滴丸或微丸。
本发明提供的固体药物组合物在制备口服固体制剂时,除加入常规固体制剂 的辅料外,可加入生物粘附剂,以进一步促进药物的吸收。所述生物粘附剂选自 壳聚糖、聚乙二醇化的壳聚糖、海藻酸及钠盐、黄原胶、果胶及果胶转、透明质 酸及钠盐、琼脂、明胶、葡聚糖、Carbopol、 CMC、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC, PVP或它们的混合物。
本发明提供的固体药物组合物在制备口服固体制剂时,所述生物粘附剂的用 量(重量%)占最终固体制剂重量的0. 0-20. 0%。
本发明优选的配方组成和固体组合物制备方法列在本发明实施例中。
用本发明制备了一系列的药物组合物,并进行了溶出度和大鼠生物利用度的 研究,结果意外发现,这种新型结构可明显增加大鼠口服后药物的生物利用度, 当纳米二氧化硅表面吸咐药物和肠溶性高分子材料后,体外溶出具有明显的pH 敏感性。
本发明的特点之一,是采用了活性成分和pH敏感性高分子材料同时包衣惰 性纳米骨架材料的结构,不同于现有文献或专利技术。
本发明的特点之二,是用简单方法实现了纳米技术带来的效果。由于纳米骨 架材料粒子非常小,而且具多孔结构,因此表面积巨大,这有利于增加其生物粘 附性,使其在胃肠道中的滞留时间延长,由此可增加载带药物与吸收部位生物膜 的接触时间和接触面积;由于纳米骨架材料粒子高度分散,表面积巨大,可增加 药物的溶解度。这些都非常有利于药物在胃肠道的吸收。
本发明的特点之三,是用简单的方法实现了药物释放性能的调控。选用pH 敏感性高分子材料时,本发明制备的药物包衣纳米粒子可产生肠溶或缓控释效果。
本发明的组合物,进一步可制成口服药物制剂。可将本发明的组合物按照制 剂学常规技术直接装入软胶囊或硬胶囊中。也可加入生物粘附剂,以及常规的药 用辅料,进一步按常规药剂学方法,制备成各种口服固体制剂,包括片剂、硬胶 囊、软胶囊、颗粒剂、散剂、冲剂、滴丸、微丸。
本发明的药物制剂的方法制备参见实施例。
纳米技术常遇到的问题是材料的选择,可用于制备纳米粒的药用材料不多, 而且降解产物还可能有安全性问题。本发明的优点之一表现在,组合物所用的辅 料,包括纳米材料(如胶体二氧化硅)都是药用规格,为制剂学常用辅料。胶体 二氧化硅也不会口服吸收,安全性非常好。
纳米技术的一个主要问题是制备方法一般比较复杂,如纳米药物的粉碎有时 需要几天的时间,而且对设备要求很高。聚合物制备纳米粒时一般需要很大体积 的液体(主要是水)作为分散相,然后浓縮、干燥,需要很长时间和特别的设备, 成本很高;如果制成液体制剂,则体积大,包装、使用都不方便,而且稳定性不 好。本发明的优点之二表现在,组合物所采用的制备方法很简单。如胶体二氧化 硅已经是纳米粒子,不需要制备;溶剂溶解药物和高分子^"料后,最少时只需润 湿纳米材料,因此用量很少;对脂溶性药物可用有机溶剂,干燥很快;对水溶性 药物可用水/有机溶剂混合物或水,由于用量很少,干燥也比较容易。
纳米给药系统的另一个重要问题就是稳定性,特别是物理稳定性问题。因为 表面积巨大,纳米粒是典型的热力学不稳定体系,聚集趋势很强,长期的物理稳 定性一直是一个难题。本发明的优点之三表现在,组合物主要以固体形式存在, 这对纳米粒子的稳定性(包括物理稳定性)非常有利。
由于以上这些原因,本发明制备的固体药物组合物可以在较低的成本下获得 纳米技术带来的特点,这是本发明的第四个优点。
本发明将胶体二氧化硅粒子作为纳米骨架材料并用药物和pH敏感性高分子 材料进行包衣,需要时可以加入其它包衣成分,获得了一种新型的具有纳米结构 的pH敏感性固体药物组合物。
本发明的固体药物组合物可明显增加大鼠口服后药物的生物利用度。纳米二 氧化硅表面吸咐药物和肠溶性高分子材料后,药物的体外溶出具有明显的pH敏 感性。利用这一新的结构形式,制备成用于口服制剂的固体药物组合物,可用于增加药物的口服吸收、产生肠溶效果、产生缓释控释效果、掩味、提高药物的稳 定性等。
综上所述,本发明的药物组合物,采用了纳米技术,但比较好地克服了纳米 技术面临的主要问题(如可供选择的药用载体材料有限,制备方法复杂,纳米 粒的长期稳定性,表面活性剂、高分子材料及降解产物的安全性问题,成本较高 等),很好地保证了本发明的实用性。本专利所述用于口服制剂的、具有纳米结 构的、pH敏感性固体药物组合物可以提高药物在胃肠道的吸收,并使其体外释 药具有pH敏感性,具可实施性和良好的应用价值。


图1本发明的环孢素A固体组合物在酸性介质中的释放 图2本发明的环孢素A固体组合物在中性介质中的释放 图3本发明的环孢素A固体组合物和市售新山地明(Neoral)在大鼠体内 的口服吸收情况的比较
具体实施例方式
以下通过实施例,进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例h固体药物组合物的制备
称取lg Eudragit S100,充分分散、溶解于适量的无水乙醇中,形成均一 溶液,称取0. 2 g环孢素A,溶解于上述溶液中;取1. 2g Aerosil 200与上述 溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有上述混合物的容器置于真空干燥器中,减压 除去溶剂,形成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例2:固体药物组合物的制备
称取100mg Eudragit S100,充分分散、溶解于无水乙醇中,形成均一溶液, 称取20mg他可莫司(F,),溶解于该溶液中;取120mg Aerosil 300粉未与 上述溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减 压除去溶剂,形成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例3:固体药物组合物的制备
称取100mg Eudragit S100,充分分散、溶解于无水乙醇中,形成均一溶液, 称取20mg西罗莫司,溶解于该溶液中;取120mg Cab-(hSil H5与上述溶液混 匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减压除去溶剂, 形成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例4:固体药物组合物的制备
称取100mg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55),充分分散、溶解于丙酮中,形 成均一溶液,称取20mg紫杉醇,溶解于该溶液中;取120mg Wacker HDK T40与 上述溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减 压除去溶剂,形成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例5:固体药物组合物的制备
称取100mg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55),充分分散、溶解于丙酮中,形 成均一溶液,称取20mg多烯紫杉醇,溶解于该溶液中;取120mgWackerHDKT30 与上述溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空千燥器中, 减压除去溶剂,形成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例6含固体组合物的硬胶囊
称取80mg Eudragit SIOO,充分分散、溶解于丙酮与乙醇混合物中,形成 均一溶液,称取20mg葛根素,溶解于该溶液中;取100mg Aerosil 380与上述 溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减压除 去溶剂,形成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例7含固体组合物的硬胶囊
称取80mg醋酸纤维素酞酸酯(CAP),充分分散、溶解于乙醇溶液中,形成 均一溶液,称取20mg喜树碱,溶解于该溶液中;取100mgCab-0-SilHM-5与上 述溶液混匀,使液体充分吸附;将该混合物喷雾干燥除去溶剂,形成白色粉未。 取出,过筛,即得。
实施例7含固体组合物的硬胶囊
称取80mg醋酸纤维素酞酸酯(CAP),充分分散、溶解于乙醇溶液中,形成 均一溶液,称取20mg喜树碱,溶解于该溶液中;取100mg Sylysia 320与上述 溶液混匀,使液体充分吸附;将该混合物喷雾干燥除去溶剂,形成白色粉未。取 出,过筛,即得。
实施例8含固体组合物的硬胶囊
称取80mg醋酸纤维素酞酸酯(CAP),充分分散、溶解于乙醇溶液中,形成 均一溶液,称取20mg羟基喜树碱或硝基喜树碱,溶解于该溶液中;取100mg Cab-O-Sil M-5与上述溶液混匀,使液体充分吸附;将该混合物喷雾干燥除去溶 齐U,形成白色粉未。取出,过筛,即得。 实施例9含固体组合物的硬胶囊
称取90mg Eudragit SIOO,充分分散、溶解于乙醇溶液中,形成均一溶液, 称取20mg络伐他汀或阿洛伐他汀,溶解于该溶液中;取110mgWacker HDK N20 与上述溶液混匀,使液体充分吸附;将该混合物进行真空干燥,除去溶剂,形成 白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例IO含固体组合物的硬胶囊
称取聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)的水分散体(Sureteric)适量(含 PVAP100mg),称取5mg降钙素,溶解于该溶液中;取0. 5%壳聚糖的水溶液少量 (含壳聚糖10mg),加入上述溶液中混匀;取120mg Neusilin US2与上述溶液 混匀,使液体充分吸附;将该混合物喷雾干燥除去溶剂,形成白色粉未。取出, 过筛,即得。
实施例ll含固体组合物的硬胶囊
称取Eudragit L 30D-55 (水分散体)适量(含固体聚合物100mg),称取 10mg胰岛素,溶解于该溶液中;取0. 5%壳聚糖的水溶液少量(含壳聚糖10mg), 加入上述溶液中混匀;取120mgAerosil 380与上述溶液混匀,使液体充分吸附; 将该混合物喷雾干燥除去溶剂,形成白色粉未。取出,过筛,即得。
实施例12含固体组合物的硬胶囊
称取100mg Eudragit SIOO,充分分散、溶解于丙酮中,形成均一溶液,称 取20mg银杏内酯,溶解于该溶液中;取100mg Aerosil 380与上述溶液混匀, 使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减压除去溶剂,形 成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例13含固体组合物的硬胶囊
称取100mg Eudragit SIOO,充分分散、溶解于无水乙醇中,形成均一溶液, 称取20mg水飞蓟素,溶解于该溶液中;取100mgAerosil 300与上述溶液混匀, 使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减压除去溶剂,形 成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例14含固体组合物的硬胶囊
称取100mg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55),充分分散、溶解于丙酮中,形成 均一溶液,称取20mg维生素D,溶解于该溶液中;取110mg Aerosil 300与上 述溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减压
除去溶剂,形成固体团块。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例15含固体组合物的硬胶囊
称取100mg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55),充分分散、溶解于丙酮中,形成 均一溶液,称取20mg维生素E,溶解于该溶液中;取110mg Wacker HDK N20与 上述溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减 压除去溶剂,形成固体团块。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例16含固体组合物的硬胶囊
称取100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯,充分分散、溶解于丙酮中,形成均 一溶液,称取20mg布洛芬,溶解于该溶液中;取120mg Wacker HDK T30与上述 溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减压除 去溶剂,形成固体团块。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例17含固体组合物的硬胶囊
称取100mg醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯,充分分散、溶解于丙酮中,形成均 一溶液,称取20mg阿普唑仑,溶解于氯仿中,混合二种溶液;取120mgWacker HDKT40与上述溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干 燥器中,减压除去溶剂,形成固体团块。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例18含固体组合物的硬胶囊
称取20mg头孢拉定,溶解于pH4. 6的醋酸缓冲液中,取120mg Wacker HDK T40与上述溶液混匀,使液体充分吸附;取100mg羟丙甲纤维素酞酸酯(HP-55), 充分分散、溶解于乙醇中,形成均一溶液,与上述混合物混合;将盛有该混合物 的容器置于真空干燥器中,减压除去溶剂,形成固体团块。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例19含固体组合物的硬胶囊
称取100mgEudragitS100,充分分散、溶解于无水乙醇中,形成均一溶液, 称取20mg阿奇霉素,溶解上述溶液中;取120mgAerosil 300与上述溶液混匀, 使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减压除去溶剂,形 成固体团块。取出,粉碎,过筛,即得。
实施例20含固体组合物的硬胶囊
称取100mgEudragitS100,充分分散、溶解于无水乙醇中,形成均一溶液, 称取20mg苯磺酸氨氯地平,溶解于上述溶液中;取120mg Aerosil 380与上述
溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有该混合物的容器置于真空干燥器中,减压除 去溶剂,形成固体团块。取出,粉碎,过筛,即得。 实施例21含固体组合物的硬胶囊
将实施例1至实施例20中的固体组合物装入硬明胶胶囊中,封口,进行胶 囊剂的质量检查,即得。
实施例22含固体组合物的硬胶囊
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入常用辅料如乳糖、交联聚维 酮、滑石粉等,混合均匀后,将混合物装入硬明胶胶囊中,封口。进行胶囊剂的 质量检查,即得。
实施例23含固体组合物的硬胶囊
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入HPMC,混合均匀后,将混合 物装入硬明胶胶囊中,封口。进行胶囊剂的质量检査,即得。 实施例24含固体组合物的硬胶囊
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入HPMC,以及常用辅料如乳糖、 交联聚维酮、滑石粉等,混合均匀后,将混合物装入硬明胶胶囊中,封口。进行 胶囊剂的质量检查,即得。
实施例25含固体组合物的硬胶囊
实施例1至实施例20中的固体组合物中加入HPMC、以及常用辅料乳糖、交 联聚维酮等,混合均匀后,用1(^PVP溶液制粒,干燥后,加入滑石粉,整粒, 混合均匀,将混合物装入硬明胶胶囊中,封口。进行胶囊剂的质量检査,即得。
实施例26含固体组合物的硬胶囊
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入常用辅料乳糖、交联聚维酮 等,混合均匀后,用含黄原胶的PVP溶液制粒,干燥后,加入滑石粉,整粒,混 合均匀,将混合物装入硬明胶胶囊中,封口。进行胶囊剂的质量检査,即得。
实施例27含固体组合物的硬胶囊
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入常用辅料乳糖、交联聚维酮 等,混合均匀后,用含壳聚糖的PVP溶液制粒,干燥后,加入滑石粉,整粒,混 合均匀,将混合物装入硬明胶胶囊中,封口。进行胶囊剂的质量检査,即得。
实施例28含固体组合物的片剂
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入常用辅料乳糖、交联聚维酮、 微晶纤维素、滑石粉等,混合均匀后,直接压片,进行片剂的质量检査,即得。 实施例29含固体组合物的片剂
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入常用辅料乳糖、HPMC、交联 聚维酮、微晶纤维素、滑石粉等,混合均匀后,直接压片,进行片剂的质量检查, 即得。
实施例30含固体组合物的片剂
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入乳糖、交联聚维酮、微晶纤 维素等,混合均匀后,用l(mPVP溶液制粒,干燥后,加入滑石粉,混合均匀, 压片,进行片剂的质量检査,即得。
实施例31含固体组合物的片剂
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入乳糖、HPMC、交联聚维酮、 微晶纤维素等,混合均匀后,用l(mPVP溶液制粒,干燥后,加入滑石粉,混合 均匀,压片,进行片剂的质量检査,即得。
实施例32含固体组合物的片剂
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入乳糖、交联聚维酮、微晶纤 维素等,混合均匀后,用含壳聚糖的PVP溶液制粒,千燥后,加入滑石粉,混合 均匀,压片,进行片剂的质量检査,即得。
实施例33含固体组合物的片剂
在实施例1至实施例20中的固体组合物中加入乳糖、交联聚维酮、微晶纤 维素等,混合均匀后,用含黄原胶的PVP溶液制粒,干燥后,加入滑石粉,混合 均匀,压片,进行片剂的质量检査,即得。
实施例34本发明的固体组合物的体外溶出度测定
1、 样品制备
称取100mg Eudragit S100,充分分散、溶解于适量的无水乙醇中,形成均 一溶液,称取20mg环孢素A,溶解于上述溶液中;取120mg Aerosil 200与上 述溶液混匀,使液体充分吸附;将盛有上述混合物的容器置于真空干燥器中,减 压除去溶剂,形成白色块状固体。取出,粉碎,过筛,即得。
2、 测定方法
释放介质含10%甲醇的pH7.4水溶液50ml作为中性介质,含10%甲醇的 pHl. 0水溶液50ml作为酸性介质
加入样品在50ml上述释放介质中加入适量环孢素A固体组合物 释放条件室温下,磁力搅拌,转速150rpm
取样时间及方法分别于5min、 10min、 20min、 30min、 lh、 3h、 5h取样, 每次0.5ml,并用0.2um滤膜过滤,同时补充释放介质0. 5ml
检测方法HPLC法测定,以CyA峰面积作为定量标准,计算累计释放百分

色谱条件反相C18柱、柱温70'C、流速1.5ml/min 流动相乙腈甲醇水=65: 20: 20 (V/V) 测定结果
结果见附图1和图2.
(1) 酸性条件下的释放
结果是药物在5小时内几乎没有释放。
(2) 中性条件下的释放
结果在20分钟时药物就释放了约85%。这个结果说明本发明制备的环孢素A 固体组合物在体外释放时具有优良的pH敏感性,在酸性环境中几乎不释放,而 在中性条件下非常迅速的释放药物。这种特性有利于药物在胃中保持稳定,而在 主要的吸收部位小肠中迅速释放出来。
实施例35本发明的固体组合物的口服吸收 1.实验方法
实验目的以市售制剂新山地明(环孢素A的微型乳剂,Neoral)为参比, 评价本发明的固体组合物在大鼠体内的口服吸收情况 实验动物SD大鼠,体重250g, $
实验分组动物分为3组。分别给予2种比例的环孢素A固体组合物(环孢 素A: Eudragit S100为1: 5和1: 3)以及新山地明(Neoral)
给药和取样试验前禁食12小时,自由饮水。于9:00—10:00am分别灌胃 给予环孢素A固体组合物(用前用7jC制备成混悬液)和Neoral微乳溶液(将含 CyA25mg的一颗软胶囊溶于llml水中),各组给药剂量同为15mg kg—'。分别于 给药后0.5、 1.0、 2.0、 3.0、 5.0小时经眼眶后静脉丛取血0.6ml,置于1%肝素 抗凝的干燥EP管中,冷冻贮藏。给药4小时后允许大鼠自由进食。
样品处理方法按文献报导的方法进行样品处理和HPLC分析。其中以相同 浓度的环孢素D (CyD)为内标。 试验结果
以环孢素A (CyA)的峰面积与CyD (内标)峰面积之比作为定量依据(比值 越大,表明吸收越多),并作对时间的曲线,结果见图3。
实验结果说明,本发明制备的环孢素A固体组合物在大鼠体内的口服吸收情 况和新山地明很接近。
权利要求
1、一种pH敏感性固体药物组合物,其特征在于,含有药物活性成分、纳米骨架载体、pH敏感性高分子材料。
2、 权利要求l的药物组合物,其特征在于,所述纳米骨架载体选自胶体二氧化 硅、多孔二氧化硅、多孔硅酸钙、多孔硅酸镁铝或它们的混合物,所述pH敏 感性高分子材料选自肠溶型丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素 酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、醋酸纤维 素苯三酸酯、1, 2, 4-苯三酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸纤维素、虫胶 或它们的混合物。
3、 权利要求l的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物用以下方法制备 将药物、PH敏感性高分子材料溶于溶剂后,与纳米骨架载体混合,并吸咐在 骨架载体表面,再除去溶剂,制成一种药物和pH敏感性高分子材料共同包衣 的固体纳米粒子。
4、 权利要求3的药物组合物,其特征在于,所述溶剂选自有机溶剂、水及其 混合物,其中有机溶剂选自乙醇、丙酮、甲醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、 乙醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲基吡咯 垸酮或它们的混合物。
5、 权利要求l的药物组合物,其特征在于,还含有辅助成分,选自生物粘附材 料、增塑剂、致孔剂和药用固体粉未,其中所述的生物粘附材料选自壳聚糖、 聚乙二醇化的壳聚糖、海藻酸及钠盐、黄原胶、果胶及果胶钙、透明质酸及 钠盐、琼脂、明胶、葡聚糖、Carbopol、 CMC、 CMC、 HPMC、 HPC、 HEC、 MC, PVP或它们的混合物,所述的增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸 三乙酯、甘油三乙酸酯、乙酰单甘油酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、蓖 麻油或它们的混合物,所述的致孔剂选自PEG、丙二醇、异丙醇、甘油、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、氯化钠或它们的混合物,所述的药用 固体粉未选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、微粉硅胶、 固态PEG、皂土或它们的混合物。
6、 权利要求l的药物组合物,其特征在于,其中药物活性成分和pH敏感性高 分子材料的重量比为0. 01-99. 0%: 1. 0-99. 9%。
7、 权利要求1的药物组合物,其特征在于,其中活性成分与辅助成分的重量比 为0. 01-99. 9%: 0. 0-20. 0%。
8、 权利要求1的药物组合物,其特征在于,其中纳米骨架载体与包衣成分的重 量比为1. 0-99. 0%: 1. 0-99. 0%。
9、 权利要求1的药物组合物,其特征在于,其配方组成如下1)包衣成分的重量比活性成分0. 01-99. 0%pH敏感性高分子材料1. 00—99. 9%辅助成分0. 00—20. 0%2)包衣成分与纳米骨架载体的重量比包衣成分1. 0—99. 0%纳米骨架载体1.0-99.0%
10、 权利要求1的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物经过进一步加工,用制剂学常规技术,制备成口服固体药物制剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于口服制剂的pH敏感性固体药物组合物及制备方法,这种固体药物组合物在胃肠道中的药物释放具有pH敏感性,这种固体药物组合物可增加药物在胃肠道的吸收或改善药物的其它性能。
文档编号A61K47/38GK101380474SQ200710121430
公开日2009年3月11日 申请日期2007年9月6日 优先权日2007年9月6日
发明者强 张, 王坚成, 郭宇岚 申请人:北京大学
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