多尼培南的新结晶及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：多尼培南的新结晶及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及多尼培南——(lR,5S，6S)-6-[(lR)-l-羟乙基]-2-[(3S,5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物的新结晶，及其制备方法；还涉及多尼培南新晶型在制备抗感染药物中的用途以及含有多尼培南新晶型的药物组合物。
背景技术：
：由下式表示多尼培南是一个新的13-甲基碳青霉烯抗生素，2位侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，多尼培南侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加,对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美洛培南,对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南,对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸3-内酰胺酶和肾脱氢肽酶稳定，可用于脑部、肾脏和肺部的严重感染的治疗中国新药杂志2003年第12巻第9期700-703。COOH中国专利CN92111069.3以及CN200510021270.1涉及多尼培南的制造，但仅涉及了其无定形粉末的制备，多尼培南无定形粉末在保存过程中的稳定性差，在通常的环境下长时间保存时，会产生变色、而且纯度下降的问题。为此，中国专利CN1048248C和CN1192030C涉及了多尼培南的四种结晶及其制造方法，四种结晶分别命名为I、II、III、IV型结晶，分别具有以下所示的特征衍射角度(2e)的峰I型:7.32、14.72、18.62、20.42、21.1、22.18、23.88、以及29.76(度)II型:6.06、12.2、14.56、17.0、18.38、20.68、24.38、24,60、25.88、以及30.12(度)。III型6.78、6.96、15.74、17.92、21.16、23.56、以及25.80(度)。IV型:13.04、14.98、15.88、16.62、20.62、21.06、22.18、23.90、26.08、28.22、以及29.98(度)。(X-射线衍射的测定条件CuKa线、1.54A(单色器)、管电压40KV、管电流25mA)。在这四种晶型中，i、n、m型稳定性不好，只有iv型是其中稳定性最好的晶型。而iv型晶型必须由ni型结晶干燥的方法获得，优选是加热并减压下干燥获得，制备工艺复杂、制备成本高。因此，在本领域，仍有必要研究热力学稳定性更好、溶解性更好、可工业化生产、制备成本更低的多尼培南新晶型及其制剂，和它们制备方法，以保证原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性以提高药物质量、临床疗效。
发明内容为了克服上述缺陷，本发明的目的在于提供稳定性优良的一种多尼培南的新型结晶(以下称之为v型结晶)，在该结晶的粉末x线衍射的衍射图中，在衍射角度(29)=6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38(度)±0.1处有特征吸收峰。本发明所称的多尼培南新晶型化合物是(111,58,68)-6-[(1R)-l-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯垸-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物的新晶型。上述结晶的粉末X-射线衍射的衍射图中，由于X-射线衍射测定时，观!l定的仪器或测定的条件，对于所测得的峰而言会稍有测定误差。具体来说，29值的误差在土O.1以内。本实验采用四川大学分析测试中心的X-射线衍射仪DX-1000，测定IV型结晶的29值与专利公开的2e值完全吻合,误差在土O.l以内。但根据仪器的精密度,2e值的测定误差有时也可以为土0.2。本发明所述的多尼培南的晶型，其含有不少于2分子的结晶水，进一步地,其含有2分子的结晶水，其熔融点为175±2°C，差示扫描量热吸热峰值分别在98画115。C和160誦170。C。研究发现，在室温条件下，准确地说当温度在5(TC以下时，本发明的V型结晶相当稳定，而当温度升至5(TC以上时，在98-115。C出现吸热峰，V型结晶发生转变，成为IV型结晶，因此，在160-17(TC出现吸热峰，与这种变化是吻合的。如附图4、附图5所示，在DSC(示差扫描量热法)的图谱中显示，IV型结晶与V型结晶的熔点(分解起始温度)分别是174.38"C和176.74°C，在分解之前的熔融过程中，IV型结晶有一个吸热峰(169.3rC),溶解焓为64.47焦耳/克，而V型结晶有两个吸热峰(98.63'C和164.78°C),溶解焓分别为85.34焦耳/克和113.2焦耳/克，说明V型结晶转变为IV型结晶的过程是熵增的过程，也就是说V型结晶与IV型结晶相比，处于更低的能级，在室温下具有更好的热力学稳定性和储存稳定性。本发明还提供一种药物组合物，其含有权利要求1至5任一项所述的多尼培南新晶型，所述药物组合物为口服制剂注射制剂、外用制剂或局部给药制剂形式。优选的，是口服制剂或注射制剂。所述口服制剂含有权利要求1至5任一项所述的多尼培南新晶型，以及药学上可接受的药用辅料、载体或助剂，所述的药学上可接受的药用辅料、载体或助剂是乳糖，硬脂酸，淀粉，明胶，硬脂酸镁，十二垸基硫酸钠，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素中的至少一种。所述注射制剂含有权利要求1至5任一项所述的多尼培南新晶型，以及药学上可接受的药用辅料、载体或助剂，所述的药学上可接受的药用辅料、载体或助剂是明胶、甘露醇，山梨醇，甘氨酸，碱性氨基酸以及有机酸的弱碱盐中的至少一种。或者，所述的注射制剂仅由权利要求1至5任一项所述的多尼培南新晶型组成。由于本发明的新晶型在室温条件很稳定，当将其制备成粉针剂的时候甚至可以不需要加入其他药用辅料或助剂，只需在使用时加注射用蒸馏水溶解即可，这在临床上具有很大的优势。更进一步，上述的口服或注射制剂，每制剂单位含有0.1—4g权利要求l所述的多尼培南的新晶型。本发明还提供所述多尼培南新晶型的制备方法，该方法包括以下步骤，a.将多尼培南粗品溶于水中，以及b.在权利要求l所述结晶作为晶种的存在下，从步骤(a)所得的水溶液中析出结晶，过滤，真空干燥得到结晶。多尼培南新晶型晶种的获得将多尼培南粗品溶于水中,用有机溶剂萃取水溶液，有机溶剂可以是酮类溶剂丁酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮类；醚类:乙醚、异丙醚、丁醚等脂肪族醚；酯类乙酸乙脂、乙酸异丙酯等脂肪族酯类;醇类正丁醇、异丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、辛醇等脂肪族醇类；卤代烃类:二氯甲垸、三氯甲烷等卤代烃类。萃取分离后的水溶液于低温下(约-104(TC)析出V型结晶。通过控制结晶温度，可得到单一的V型结晶。由于本发明的多尼培南新晶型可以直接得到，不需要从其他晶型通过减压干燥等步骤转变而来，因此，V型结晶的制备成本更低。本发明还提供所述的多尼培南新晶型结晶在制备抗感染药物中的应用。本发明提供的多尼培南新晶型作为活性成分用于以前采用碳青霉烯类(尤其是多尼培南)的药物的任何一种药剂的用途，特别在制备治疗抗感染药物中的应用。该新晶型具有广普的抗菌活性，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有效。主要用于呼吸系统感染包括医院获得性肺炎、呼吸器相关性肺炎、腹内感染、泌尿生殖系统感染、骨关节及皮肤软组织感染、皮肤深度感染、眼及耳鼻喉感染、其它严重感染如手术后二次感染、败血症等疾病的治疗。图1实施例2所得的V型结晶的粉末X线衍射的衍射图2实施例3所得的V型结晶室温存放1月后的粉末X线衍射的衍射图3实施例2所得的V型结晶室温存6月后的粉末X线衍射的衍射图4实施例2所得的V型结晶的DSC图5IV型结晶的DSC图6实施例2所得的V型的结晶红外光谱图7IV型结晶的结晶红外光谱图8实施例2所得的V型结晶的TGA分析图。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。发明的具体实施方式实施例1多尼培南粗品的制备多尼培南可以用以前的己知方法合成。如用CN200510021270.1公开的方法获得多尼培南粗品。也可以用以下方法制备(1)、巯基吡咯烷衍生物的制备将(2S,4S)-l-对硝基苄氧羰基-2-(N-对硝基苄氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基-4-乙酰硫基吡咯烷50克(81.8毫摩尔)溶于200毫升四氢呋喃，冰浴下滴加6克氢氧化锂的20毫升水溶液，滴加完毕后继续搅拌120分钟，用6当量盐酸酸化,析出固体粘稠物，将之用乙酸乙酯溶解后再加入乙醇,冷冻、沉淀出淡黄色无定形固体粉末32克,收率68.8%。(2)、保护的吡咯烷硫基碳青霉烯的制备将(lR，5R,6S)-6-[(1R)-l-羟乙基]-2-二苯氧磷酰氧基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄基酯(17.82克，30毫摩尔)和(2S，4S)-l-对硝基节氧羰基-2-0^对硝基苄氧羰基->1-氨磺酰氨基)甲基-4-巯基吡咯烷(22克,38.66毫摩尔)溶于250毫升DMF，冰浴冷却下加入二异丙基乙胺(7.23毫升，42.5毫摩尔)，120分钟后,反应混合物用乙酸乙酯稀释，依此用1当量盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓縮至小体积,加入甲苯沉淀出固体,过滤、干燥得淡黄色无定形固体粉末27克(收率98.5%)。(3)、脱保护将(lR,5R,6S)-2-[(3S,5S)-l-对硝基苄氧羰基-5-(N-对硝基苄氧羰基-N-氨磺酰氨基)甲基吡咯垸-3-基]硫基-6-[(1R)-l-羟乙基]-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸对硝基苄酯(10克，10.95毫摩尔)溶于180毫升四氢呋喃中，加入120毫升水和10克10%钯/碳(含水量54%)，于0.5MPa氢气压下搅拌4小时后,反应混合物过滤除去催化剂,加入1.4克六水氯化镁,再加入300毫升四氢呋喃分相，分出水相后加入三倍体积的异丙醇，冷冻，将沉淀物减压干燥得(1民58,68)-6-[(1R)-l-羟乙基]-2-[(3S,5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-l-甲基-l-碳代-2-青霉烯-3-羧酸的白色粉末2.269g(多尼培南粗品)。实施例2本发明多尼培南新晶体的制备1、晶种的制备将多尼培南粗品IO克加入IOO毫升蒸馏水中，用40毫升乙酸乙酯萃取3次，将水溶液在室温(8—13"C)下放置一夜，析出晶体，过滤，室温真空干燥得晶种。2、新晶体的制备将多尼培南粗品10克加入200毫升蒸馏水中，在50士5'C下加热溶解，加入0.5克针用活性炭脱色10分钟，过滤，将滤液冷却至05"C后，加入20毫克V型结晶的晶种，搅拌4小时使结晶析出，然后缓缓滴加100毫升异丙醇，滴加完毕后降温至-l(TC继续晶析熟化一夜，然后滤出结晶。所得的结晶用80%的异丙醇水(20毫升)洗净后，在室温下减压(2030mmHg)干燥约7小时，即得到多尼培南的V型结晶。HPLC法含量测定99.89%。粉末X线衍射测定条件CuKa线，1.54A(单色器)、管电压40KV、管电流25mA。所得结晶的粉末X线衍射测定结果示于图1中。就所得的结晶而言，粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2e)=6.411、15.229、16.369、17.446、20.688、23.056及25.337(度)±0.1处有特征吸收峰。此外,在衍射角度(29)=11.262、12.222、12.880、14.507、18.458、19.374、21.751、23.660、24.530、24.890、25.911、27,257、27.992、29.284、30.831、33.954、39.096±0.1处有较低峰。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>核磁共振数据^NMR(D20)51.0029-1.0150(d，J=7.26Hz，3H，(:4上的甲基中的三个质子),1.0721-1.0827(d，J=6.36Hz，3H，-CH(OH)CH3上的甲基中的三个质子)，1.5203-1.5703(m，lH，C/P质子)，2.5026-2.5529(m,lH，C/a质子)，3.1362-3.1877(m，lH，C4a质子)，3.1965-3.2339(m,lH，P质子)，3.1965-3.2339(m，lH,-012-,802>^2上亚甲基中的一个质子),3.2539-3.2680(111，1H,Q上的质子)，3.3118-3.3439(dd,14.82、4.38Hz,lH,-012-,802,2上亚甲基中的一个质子)，3.4819-3.5143(dd，12.54、7.08Hz，lH，a质子)，3.7021-3.7521(m,lH,C/a质子)，3.8254-3.8677(m，lH，a质子)，4.0128-4.0605(m,lH，C5上的质子),4.0128-4.0605(m，lH，-CH(OH)CH3中叔碳上的质子)。13CNMR(D20)S15.755(4位上甲基碳原子)，20.0508(-CH(OH)CH3上的甲基碳原子)，32.6738(砒咯环C/位碳原子)，39.2167(砒咯环C/位碳原子)，42.4220(4位碳原子)，43.0565(-CH2-NHSO2NH2中碳原子)，52.1510(砒咯环C/位碳原子)，55.8778(5位碳原子)，58.7527(6位碳原子)，59.5722(砒咯环C/位碳原子)，65.0312(-CH(OH)CH3中叔碳原子)，133.6914(2位碳原子)，138.1061(3位碳原子)，167.6282(2位羧基碳原子)，176.5966(7位羰基碳原子)。实施例3本发明多尼培南新晶体的重复制备为了确认上述实施例1的重复性，利用实施例2所得V型结晶作为晶种进行重复试验。所得结晶的放置1月的粉末X线衍射测定结果示于图2中，在衍射角度(29)=6.471、15.290、16.402、17.508、20.748、23.063及25.396(度)处有主峰。此外，在在衍射角度(2e)=11.275、12.224、12.894、14.506、18.444、19.375、21.739、23.661、24.528、24.890、25.911、27.256、27.981、29.269、30.804、33.929、39.081±0.1处有较低峰。含水率理论值(二水合物)7.89%，热失重分析(TGA)测定值8.003%。示差扫描量热法(DSC)测得熔点175.71°C;红外光谱数据、核磁共振数据与实施例2吻合。实施例4本发明多尼培南新晶体的体外抗菌活性考察试验本发明多尼培南新晶型对临床分离致病菌的体外抗菌活性，观察记录多尼培南新晶型、头孢他定和美罗培南对所试菌株MIC值，计算MIC均值，MC5Q，MIC9Q，及MIC^nge。受试菌株共计40株菌，标准质控菌株金黄色葡萄球菌ATCC25923、大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单孢菌ATCC27853;临床分离菌株包括以下菌株铜绿假单孢菌3株，大肠埃希菌2株，大肠埃希菌ESBLs菌株2株，肺炎克雷伯菌4株，肺炎克雷伯菌ESBLs菌株3株，阴沟肠杆菌2株，对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)5株，对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)4株，对甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)6株，对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)2株，产气肠杆菌2株，变形杆菌2株，其中23株产e-内酰胺酶(包括ESBLs菌株)。以上菌株均为2004年10月至2005年1月在四川成都地区、北京地区收集的临床分离致病菌。在收集单位经VITEK-60自动微生物鉴定仪鉴定再经本室，用API20E、20NE、Staph系列及常规方法重新鉴定。每株细菌在实验前经琼脂平板划单菌落分纯，37'C隔夜新鲜培养的菌体适当稀释用于实验。多尼培南及其对照药美罗培南和头孢他定对所试细菌的体外抗菌活性试验MIC50，MIC9Q，及MIC^ge结果见表2。多尼培南及其对照药美罗培南和头孢他定体外杀菌活性结果见表3。表2多尼培南新晶体体外抗菌活性结果菌种药物MIC值(mg/L)MIC5MIC,■90MICrange*所试的40株对头孢曲松耐药的13株菌(头孢曲松MIO64mg/l)头孢他定本发明新晶型美罗培南头孢他定本发明新晶型美罗培南40.250.12512888>12888>12816320.03->1280.06-160.06->1282->1280.125-160.03->32表3多尼培南新晶体体外杀菌活性(MBC)实验结果菌株MBC值(mg/L)药物头孢他定本发明新晶型美罗培南所试的40株菌卜1280.125-640.125-128以上试验结果试验结果提示多尼培南新晶型的抗菌效果优于头孢他定和美罗培南。实施例5本发明多尼培南新晶体的稳定性考察试验考察本品对热的稳定性，将原料样品置于相对湿度为75%的干燥器中，再置于4(TC恒温干燥箱中，分别于l、2、3、6月取样，考察性状、水分、含量、有关物质变化，结果见表4。V型结晶室温存放1月后和6月后的粉末X线衍射的衍射图与新制备的新型结晶的粉末X线衍射图谱完全一致(如图1，图2，图3所示)，证明V型结晶室温存放6月后稳定性良好。表4本发明多尼培南新晶体高温高湿加速试验时间(月)性状水分(%)酸度比旋度[a]含量(％)有关物质(%)上述结果均显示本发明的新晶型是相当稳定的。128.025.3036.0100.130.0558.155.3035.8100.820.108.225.3335.6100.000.268.185.2936.1100.160.448.245.3435,8100.410.18末上上上上色白同同同同实施例6本发明多尼培南新晶体的溶解性试验样品温度('c)303540v型结晶31.5732.1432.83IV型结晶18.8019.8620.63一般认为，高熔点的晶型的溶解度小于低熔点的晶型，本试验的结果正好相反，提示在相对低温的条件下，V型结晶的稳定性大于IV型结晶，此结果与差热分析的结果吻合。同时IV型结晶在相同温度条件下溶解后，溶液的澄清度明显不及v型结晶。实施例7本发明多尼培南新晶体注射剂的制备取多尼培南新晶型粉末，采用针剂制备工艺将其制成注射用粉针，每一个制剂包装的装量分别为250mg，500mg，750mg和1000mg。实施例8本发明多尼培南新晶体注射剂的制备-取多尼培南新晶型粉末，与甘露醇混合均匀，采用针剂制备工艺将其制成注射用粉针，每一个制剂包装的装量为含多尼培南新晶型250mg，甘露醇250mg。实施例9本发明多尼培南新晶体片剂的制备本发明多尼培南新晶体250gHPMC誦30g乳糖70g硬脂酸镁lg(共制成1000片)本发明多尼培南新晶体、HPMC、乳糖混匀，以75%乙醇为粘合剂制湿颗粒，过22目筛，5(TC干燥3h，22目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀压片，每片重0.25g。用作抗菌药物。本发明的多尼培南新晶型在室温下热力学稳定性更好、制备方法简便，成本更低，原料药及其制剂在制备和储存中的稳定性良好，其药物质量、临床疗效均得到有效保证。另外，由于其常温下优越的稳定性能，在制备粉针剂时，可以不添加药用辅料，对提高用药安全性和疗效都有好处，因此本发明的多尼培南新晶型为抗感染药物提供了一种新的途径。权利要求1、一种多尼培南——(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物的新晶型，其特征在于，在该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38(度)±0.1处有特征吸收峰。2、如权利要求1所述的多尼培南的晶型，其含有不少于2分子的结晶水。3、如权利要求2所述的多尼培南的晶型,其特征在于，其含有2分子的结晶水。4、如权利要求1或2所述的多尼培南的晶型，其熔融点为175±2°C。5、如权利要求1-4中任一项所述的多尼培南的晶型，差示扫描量热吸热峰值分别在98-115'C和160-170°C。6、一种药物组合物，其特征在于含有权利要求1至5任一项所述的多尼培南新晶型。7、如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为口服制剂、注射制剂、外用制剂或局部给药制剂形式。8、如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述口服制剂含有权利要求1至5任一项所述的多尼培南新晶型，以及药学上可接受的药用辅料、载体或助剂。9、如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的药学上可接受的药用辅料、载体或助剂是乳糖，硬脂胶，淀粉，明胶，硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠，羧甲基淀粉钠，微晶纤维素中的至少一种。10、如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述注射制剂含有权利要求1至5任一项所述的多尼培南新晶型，以及药学上可接受的药用辅料、载体或助剂。11、如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于所述的药学上可接受的药用辅料、载体或助剂是甘露醇，山梨醇，甘氨酸，碱性氨基酸以及有机酸的弱碱盐中的至少一种。12、如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的注射制剂由权利要求1至5任一项所述的多尼培南新晶型组成。13、如权利要求8、10、12任一项的药物组合物，其特征在于所述口服或注射制剂每制剂单位含有0.1—4g权利要求1所述的多尼培南的新晶型。14、制备权利要求l所述结晶的方法，该方法包括以下步骤，a.将多尼培南粗品溶于水中，以及b.在权利要求l所述结晶作为晶种的存在下，从步骤(a)所得的水溶液中析出结晶，过滤，真空干燥得到结晶。15、制备权利要求14所述晶种的方法，该方法包括以下步骤，将多尼培南粗品溶于水中，以及用有机溶剂萃取水溶液2-10次，萃取分离后的水溶液于低温下(约-104(TC)析出V型晶种。16、制备权利要求15所述晶种的方法，其特征在于萃取水溶液的有机溶剂可以是酮类溶剂:丁酮、甲基异丁基酮等脂肪族酮类；醚类:乙醚、异丙醚、丁醚等脂肪族醚；酯类乙酸乙脂、乙酸异丙酯等脂肪族酯类醇类正丁醇、异丁醇、仲丁醇、戊醇、己醇、辛醇等脂肪族醇类；卤代烃类二氯甲烷、三氯甲烷等卤代烃类。17、权利要求1—5任一项所述的多尼培南新晶型结晶在制备抗感染药物中的应用。全文摘要本发明提供一种(1R，5S，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(3S，5S)-5-氨磺酰氨基甲基吡咯烷-3-基]硫基-1-甲基-1-碳代-2-青霉烯-3-羧酸或其水合物(以下简称多尼培南)的新晶型，该结晶的粉末X线衍射的衍射图中，在衍射角度(2θ)＝6.46、15.27、16.41、17.49、20.72、23.05及25.38(度)±0.1处有主峰。该新晶型室温下在热力学上更稳定、溶解性更好、可工业化生产、制备工艺简单、制备成本更低。本发明还提供了含有多尼培南新晶型的药物组合物及制备多尼培南新晶型的方法和在制备抗感染药物中的用途。文档编号A61P31/04GK101100469SQ20071012722公开日2008年1月9日申请日期2007年7月3日优先权日2006年7月3日发明者源于,刘忠荣,周武春,周红英,煤张,徐大勇,李伯刚,段成旺,瑜黄申请人:成都地奥九泓制药厂