专利名称：纤维素及其衍生物的组合物及其在制药工业中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及乙基纤维素(简称EC)组合物，确切地说它是一种乙基纤维 素(EC)组合物以及制备方法。
技术背景纤维素是在自然界分布最广也是最重要的多糖之一，是D —葡萄糖单体间 脱水、以e—l,4-葡萄糖苷键的形式连接起来的长链天然高聚物。由于它们 来源广、价格便宜、制备方便、具有各种不同的优异性能，纤维素衍生物已 成为应用最广的药用高分子辅料。EC是纤维素的乙基醚，是乙氧基置换羟基 的纤维素衍生物，呈白色颗粒或粉末，药用规格EC的取代度为2.25 2.60， 乙氧基含量为44. 0 51. 0。随着药物新剂型、新技术的发展，乙基纤维素(EC) 在缓控释制剂、固体分散体、微球及包衣制剂方面得到了广泛的应用。目前国产与进口乙基纤维素是由木浆或木棉经碱处理，再使碱性纤维素与 氯乙烷进行乙基化制得，或是纤维素与乙醇在脱水剂存在下反应而成。制成 的颗粒球形度与流动性较差，为适应机械化自动化的需求，我们分别采用球 形结聚技术或喷雾干燥制备EC组合物微球。制成的颗粒球形度与流动性较 好，可用于直接压片或颗粒直接填充胶囊制备片剂、胶囊、缓释片剂或缓释 胶囊。发明内容为克服现有的EC球形度与流动性较差的问题，本发明提供了一种EC组 合物微球及其制备EC组合物微球的新方法。采用本方法制备EC组合物微球， 可作为直接压片辅料或缓释片剂与胶囊的阻滞剂，可通过与药物混合直接压 片方式制备片剂及骨架型缓控释制剂，也可与药物混合后直接装入胶囊，X 大简化缓控释制剂生产工序。药物可通过以分子、微晶、亚稳定型分散在E(: 组合物微球孔道中，释药速度恒定。本发明的EC微球，其原料的重量组成为乙基纤维素50-300，高分子材料0-300，不溶性材料50-1800。所述的乙基纤维素EC粘度范围3-llOraPa. s，优选20-50 mPa.s，所述的不溶性材料选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或几种，优选微粉硅胶。本发明的目的是通过如下方案实现的微球的制备将EC等高分子材料加入良溶剂和液体架桥剂的混合液中溶 解，待完全溶解后再加入微粉硅胶等不溶性材料均匀混悬。在搅拌的条件下， 加入适量水中(溶液中含适量表面活性剂)，经适当时间后，补充适量水， 继续搅拌l小时，良溶剂与液体架桥剂进一步扩散进入水中，乳滴在水中固化， 形成微球，在60 7(TC烘箱中干燥。其中，高分子材料选用乙基纤维素及其衍生物；也可选择丙烯酸树脂类或/和纤维素衍生物类；其中丙烯酸树脂类选自丙烯酸树脂、Eudragit RL、 Eudragit RS、 Eudragit E 、 Eudragit U Eudragit S中的一禾中或几禾中，优 选丙烯酸树脂Eudragit EIOO、 Eudragit RSIOO、 Eudragit RL100;纤维素衍 生物类选自羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维 素、羟丙基纤维素邻苯二甲酸脂、醋酸纤维素的一种或几种。其中，良溶剂为水溶性有机溶剂，选择乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇等的单 溶剂或混合溶剂，优选乙醇、丙酮；不良溶剂为蒸馏水以及其水性介质；液 体架桥剂为水不溶性有机溶剂，选择二氯甲垸、氯仿、醋酸异丙酯、醋酸乙 酯、乙醚、苯等，优选氯仿、二氯甲烷；表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油 (Cremophor RH-40 ) 、 Cremophor EL 、 Solutol HS-15 (polyethylene glycol-15-hydroxystearate)、十二烷基硫酸钠(SLS) 、 Tween 80、聚乙烯吡 咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、蔗 糖脂肪酸酯或它们的混合物等；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油中的一种。制备微球时各种溶剂的比例是良溶剂液体架桥剂不良溶剂=(2. 5 15):(1 15): (100 300)。表面活性剂在不良溶剂中的含量范围是0.05% 0. 15%,增塑剂在溶剂中的含量范围是3% 20%左右。不溶性材料选用微粉硅胶、滑石粉、碳酸钙、磷酸钙、硬脂酸镁的一种或 几种。在溶液中加入多孔型微粉硅胶的目的是:使乳滴中析出的高分子材料沉积在微粉硅胶的内外空隙表面，有助于有效地防止半固状乳滴的粘连和粘壁等。通过实验发现有机相中聚合物浓度比为10 40%，有机相与水相比为1 亂球形结聚技术制备微球时溶剂系统的选择是关键，本研究需要三个溶剂系统，即良溶剂——能溶解药物和高分子材料载体，并能与不良溶剂互溶；不 良溶剂——能析出药物和高分子材料；液体架桥剂——对药物和高分子材料 具有亲和性，使其聚结成粒。本研究根据药物高分子材料的性质以及毒性选 择了适宜的溶剂系统。药物与本研究选择的胃溶、肠溶、阻滞剂等高分子材 料能共同溶解与优选的良溶剂与液体架桥剂的混合溶剂中。"药物溶液"在不 良溶剂(水)中形成乳滴时，良溶剂可扩散到不良溶剂中，残留的液体架桥 剂(处于游离状态)聚结析出的药物与高分子材料、微粉硅胶等固体成分， 在搅拌的作用下形成球性颗粒。制备装置带有推进式搅拌的反应器，反应器可以是圆状，也可以是柱状， 只要搅拌均匀，搅拌速度稳定、可以调节即可。使用柱状反应器时，在器壁 上装有数个挡板以增强纵向运动，即边径向运动边纵向旋转，提高颗粒的球 形度。搅拌速度在600 800rpm时，多数微球的粒度范围的20 60目。微球的制备温度温度太高时，高分子材料发粘不易固化，易成大团，温 度太低时，高分子材料固化过快，颗粒形状各异，不成球形。在本发明的处 方范围内制备微球时应适当选择0 4(TC中的温度，优选20 25'C，即可形成 球形颗粒。喷雾干燥制备EC组合物微球主要参数为主风温度80-9CTC，物料温度 50-6CTC，雾化压力l. 5 PSI。本发明的优点是与现有技术相比，本发明制备设备简单，可在一步操作 中完成EC微球的制备，制成的EC微球球形度与流动性较好,简化了缓释制剂 制备生产工序，方法简单可靠，重现性好，收率高。下面结合附图和实例对本发明做详细描述。
图1 EC的结构特征。 图2 EC微球的结构特征。图3实施例1制备硝苯地平级释片体外释放曲线。
具体实施方式
实施例l处方乙基纤维素(20cP) 2. Og 乙醇 5ml氯仿 7. 5ml微粉硅胶 1. 2g蒸馏水 400ml制备工艺根据处方称取2. Og的乙基纤维素于试管或小烧杯中，加入乙醇5ml和氯 仿7.5ml,使之全部溶解，再加入1.2g微粉硅胶，蜗旋振荡搅拌至微粉硅胶均 匀分散在上述有机溶液中形成混悬液后，缓慢注入含有200ml蒸馏水的柱形 反应器中，温度控制在18土2'C，搅拌速度控制在500(rpm)，连续搅拌20分 钟后补加200ml蒸馏水，并持续搅拌40分钟左右，至微球之间不发生粘连， 用适量蒸馏水洗涤三次，所得微球置于4(TC烘箱中干燥12小时。微球称重后 过筛，粒径主要集中在800 1000Mm。硝苯地平缓释片(1) 处方硝苯地平 10g乙基纤维素微球 80g 十二烷基硫酸钠(SDS) 0.5%乙醇 适量硬脂酸镁 适量制成1000片(2) 薄膜包衣液组成欧巴代II 10g蒸馏水 100ml(3) 制备工艺① 避光操作，将原料过160目筛，60 8(TC-T燥4小时，备用；② 将硝苯地平和十二烷基硫酸钠用乙醇溶解，再与乙基纤维素微球混 匀，制粒；③ 将颗粒放入烘箱中，6(TC干燥约2小时，测其含水量； 18目筛整粒，加入适量的硬脂酸镁混合均匀；⑤含量测定后，用6号冲压片，片重96mg，压力5 6kg，用10%欧巴 代II包衣液包衣，包衣增重1 2%，即得。(4) 释放速率试验和释放均一性试验避光操作。取样品采用溶出度测定法第二法装置，以盐酸溶液(9—1000) 1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分别在l、 2、 3、 4、 6、 8、 10小时取样5m1,滤过，取续滤液作为供试溶液。取样同时补充同等体积的 上述盐酸溶液。另取105'C千燥1小时的硝苯地平对照品约12. 5mg，置25ml 量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶 中，加上述盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外分光光度 法，于237tim波长处测定吸收度，计算每片在不同时间的累计释放量。结果 见表1、每片在2、 4和8小时的释放量应分别为标示量的30% 55%、 50°/。
70%和70%以上。结果表明本品在2、 4、 8小时的释放量均满足标准规定，且样品释放均 一性较好，无显著性差异，表明本品的工艺稳定；研制品与市售品的释放曲 线基本一致，表明制剂工艺可靠。表硝苯地平缓释片释放均一性试验(批号070306)时间 (h)12346810128. 5549, 0655. 5461. 5070. 2973. 7680.21232. 4750. 6053. 2159. 6368.4174. 6282. 33330. 9849. 1755. 1158. 5466. 2574. 7981.29427. 1451.6256. 4863. 3768. 7477.0084. 98532.9250. 0954. 9963. 5469. 3276. 3284. 21630. 2551. 2857. 1962. 3570. 1375.8183. 44平均值30. 3950. 3055. 4261.4968. 8675. 3882. 74SD2. 241.061. 372. 031. 481. 201. 81RSD(%)7. 372. 112.483. 302. 141. 602. 18实施例处方乙基纤维素(20cP) 2. 0g 乙醇 5ml 氯仿 7.5ml微粉硅鬼皮l.Og600ml30fflg 60g蒸馏水制备工艺根据处方称取2. 0g的乙基纤维素于试管或小烧杯中，加入乙醇5ml和氯 仿7.5ml，使之全部溶解，再加入1.0g微粉硅胶，蜗旋振荡搅拌至微粉硅胶均 匀分散在上述有机溶液中形成混悬液后，缓慢注入含有400ml蒸馏水的柱形 反应器中，温度控制在18±2°C，搅拌速度控制在700(rpm),连续搅拌20分 钟后补加200ml蒸馏水，并持续搅拌40分钟左右，至微球之间不发生粘连， 用适量蒸馏水洗涤三次，所得微球置于4(TC烘箱中干燥12小时。微球称重后 过筛，粒径主要集中在600 800Mffl。格列奇特缓释片(1) 处方 格列奇特 乙基纤维素微球 80%乙醇 硬脂酸镁(2) 制备工艺 原辅料分别过120目筛，基纤维素微球混匀后制软材，镁，混匀，采用直径6mm的浅凹冲压片。(3) 释放速率试验取本品，照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD)，采用溶出 度测定法(中国药典2000年版二部附录XC)第一法的装置，以pH7.4磷酸盐 缓冲液900ml为释放介质，转速为每分钟].)O转，依法操作，在第2小时、6 小时和10小时分别取溶液10ral (并及时在g作容器中补加相同温度的释放介 质10ral)，滤过，分别精密量取续滤液10ml， 5ml， 5ml至10ml量瓶中，加入释放介质稀释至刻度，作为供试品溶液。另取格列奇特对照品适量，精密称 定，加释放介质制成每lml中约含12Pg的溶液，作为对照品溶液。取上述两 种溶液，照分光光度法(中国药典2000版二部附录IV A)，在226nm的波长 处测定吸收度，以外标法计算每片的释放度。本品每片在2小时、6小时和10小时的释放量应分别为标示量的5% 35%、 40% 70%与70%以上，均符合规8按处方量称取格列奇特，加入80%乙醇中，与乙 过20目筛制粒，'干燥2h后整粒，加入硬脂酸实施例处方乙基纤维素(20cP) 2. 0g乙醇 15ml氯仿 15ml微粉硅胶 l.Og0. 008%SDS水溶液 600ral制备工艺根据处方称取2. Og的乙基纤维素于试管或小烧杯中，加入乙醇15ml和氯 仿15ral，使之全部溶解，再加入1.0g微粉硅胶，蜗旋振荡搅拌至微粉硅胶均 匀分散在上述有机溶液中形成混悬液后，缓慢注入含有400mlO. 008%SDS水溶 液的柱形反应器中，温度控制在18±2°C，搅拌速度控制在1000 (卬ra)，连 续搅拌20分钟后补加200ml0. 008%SDS水溶液，并持续搅拌40分钟左右，至 微球之间不发生粘连，用适量蒸馏水洗涤三次，所得微球置于4(TC烘箱中干 燥12小时。微球称重后过筛，粒径主要集中在400 600刚。实施例处方乙基纤维素(20cP) 2.0g乙醇 15ml氯仿 22.5ml微粉硅胶 l.Og0. 008%SDS水溶液 600ml制备工艺根据处方称取2. Og的乙基纤维素于试管或小烧杯中，加入乙醇15ml和氯 仿22. 5ml，使之全部溶解，再加入1. Qg微粉硅胶，蜗旋振荡搅拌至微粉硅胶 均匀分散在上述有机溶液中形成混悬液后，缓慢注入含有400nil0. 008%SDS水 溶液的柱形反应器(内有三个挡板)中，温度控制在18±2°C，搅拌速度控制在 1500 (rpm)，连续搅拌20分钟后补加200ml0. 008%SDS水溶液，并持续搅拌 40分钟左右，至微球之间不发生粘连，用适量蒸馏水洗涤三次，所得微球置于40。C烘箱中干燥12小时。微球称重后过筛，粒径主要集中在200 400to。实施例处方乙基纤维素(20cP) 2.0g乙醇 15ml氯仿 20ml微粉硅胶 1. Og0. 008%SDS水溶液 600ml制备工艺根据处方称取2. Og的乙基纤维素于试管或小烧杯中，加入乙醇15ml和氯 仿20ml,使之全部溶解，再加入1. 0g微粉硅胶，蜗旋振荡搅拌至微粉硅胶均 匀分散在上述有机溶液中形成混悬液后，缓慢注入含有400ml0. 008%SDS水溶 液的柱形反应器中(内有三个挡板)，温度控制在18±2°C，搅拌速度控制在 1500 (rpm)，连续搅拌20分钟后补加200ml0. 008%SDS水溶液，并持续搅拌 40分钟左右，至微球之间不发生粘连，用适量蒸镏水洗涤三次，所得微球置 于40'C烘箱中干燥12小时。微球称重后过筛，粒径主要集中在200 300陶。实施例处方乙基纤维素(20cP) 2. Og乙醇 15ml氯仿 15ml微粉硅胶 l.Og0. 008%SDS水溶液 600ml制备工艺根据处方称取2. Og的乙基纤维素于试管或小烧杯中，加入乙醇15ml和:l 仿15ml，使之全部溶解，再加入1. Og微粉硅胶，蜗旋振荡搅拌至微粉硅胶均 匀分散在上述有机溶液中形成混悬液后，缓慢注入含有400nilO. 008%SDS水溶 液的柱形反应器中(内有三个挡板)，温度控制在18±2°C，搅拌速度控制在 1500 (rpm)，连续搅拌20分钟后补加200ml0. 008%SDS水溶液，并持续搅拌40分钟左右，至微球之间不发生粘连，用适量蒸馏水洗涤三次，所得微球置于40。C烘箱中千燥12小时。微球称重后过筛，粒径主要集中在80 250Wn。 实施例处方醋酸纤维素 2. Og丙酮 15ral 氯仿 15ml 微粉硅胶 l.Og 0. 008%SDS水溶液 600ml制备工艺根据处方称取2. 0g的醋酸纤维素于试管或小烧杯中，加入醋酸15ml和氯 仿15ml,使之全部溶解，再加入1.0g微粉硅胶，蜗旋振荡搅拌至微粉硅胶均 匀分散在上述有机溶液中形成混悬液后，缓慢注入含有400ml 0. 008%SDS水溶 液的柱形反应器中(内有三个挡板)，温度控制在18±2°C，搅拌速度控制在 1500 (rpra),连续搅拌20分钟后补加200ml0. 008%SDS水溶液，并持续搅拌 40分钟左右，至微球之间不发生粘连，用适量蒸馏水洗涤三次，所得微球置 于40'C烘箱中干燥12小时。微球称重后过筛，粒径主要集中在150 250Mffl。
权利要求
1.纤维素及其衍生物组合物，其特征在于该组合物含有下述重量百分比组分纤维素及其衍生物0.1-90％微粉硅胶0.01-90％
2. —种乙基纤维素组合物，其特征在于该组合物含有下述重量百分比组分乙基纤维素0. 1-90% 微粉硅胶0.01-90%
3. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于乙基纤维素的表观粘度为 3-100cP，优选20 50cP。
4. 根据权利要求l所述的组合物，其特征在于相对于所述组合物重量乙基 纤维素的含量大于或等于70%重量。
5. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物粒径为85 1000um 。
6. 根据权利要求1， 2所述的组合物，其特征在于是以纤维素及其衍生物 或乙基纤维素为载体，以微粉硅胶为分散载体，通过球形结聚技术而制备。液体架桥剂二氯甲烷，氯仿 良溶剂丙酮，乙醇等单独或混合溶剂 不良溶剂为蒸馏水及其水性介质表面活性剂为十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆，吐温-80，蔗糖脂肪酸酯等 增塑剂为根据需要加入柠檬酸三乙酯，'蓖麻油，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯 二甲酸二丁酯等
7. 根据权利要求l， 2所述的组合物，其特征在于以纤维素及其衍生物或乙基纤维素与微粉硅胶为主要材料，通过喷雾干燥技术而制备。
8. 根据权利要求2所述的组合物，其特征在于相对于乙基纤维素的重量表 面活性剂为0. 001 0. 2% ，优选0. 008%十二烷基硫酸钠。
9. 根据权利要求6的组合物，其特征在于增塑剂的浓度为乙基纤维素的重 量为总重量的3 20%。
全文摘要
本发明涉及纤维素及其衍生物的组合物特别是乙基纤维素组合物及其在制药工业中的应用。特别是EC组合物及制备EC组合物微球的新方法。它是将EC及适宜高分子溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合溶剂中，再把分散剂混悬在EC溶液中，把上述混悬液缓慢倒入在搅拌中的不良溶剂中时，以EC溶液为内相，以不良溶剂为外相形成乳剂，随着乳滴中良溶剂的不断扩散，在乳滴内EC与高分子同时析出并沉淀在分散剂内外表面，在液体架桥剂作用与搅拌下形成EC组合物微球或通过喷雾干燥制备EC组合物微球。
文档编号A61K47/38GK101328284SQ20071012762
公开日2008年12月24日 申请日期2007年6月19日 优先权日2007年6月19日
发明者梅康康, 胡容峰, 邹爱峰 申请人:安徽中医学院