专利名称：：盐酸伊曲康唑乳剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种盐酸伊曲康唑药物制剂，特别涉及一种可适于静脉用药的盐酸伊曲康唑乳剂及其制备方法。
背景技术：
：伊曲康唑(itraconazole)及其盐，如其盐酸盐(盐酸伊曲康唑)是第二代三唑类抗真菌药，具有广谱活性和耐受性。系统类真菌病(如艾滋病人，大剂量化疗的肿瘤病人等)患者单纯口服抗真菌药效果较差，必须结合注射给与抗真菌药。伊曲康唑及其盐对全身系统性真菌感染，有效性和安全性均优于两性霉素B，氟胞嘧啶等，从而得到了广泛的应用。然而伊曲康唑在水中及油中的溶解度均较低，且给药量较大(200mg/次)，这些性质限制了其制剂的发展。1999年美国FDA批准了美国雅培制药有限公司以羟丙基-p-环糊精为增溶剂，开发的伊曲康唑注射液。其中选用了40%羟丙基-卩-环糊精，肾毒性大，制剂成本高，且在使用前需稀释，稀释后溶液仅在一定时间内稳定，给使用带来了不便。公开号CN156897A，1615870A,1602871A的中国专利文献报道了以羟丙基-P-环糊精为增溶剂制备的注射液，输液或冻干剂。实验证明，以国产羟丙基-p-环糊精为增溶剂，至少需50%羟丙基+-环糊精才可达到有效的增溶效果，这将加剧不良反应和毒副作用，也增加了制剂成本。CN1634064A报道了一种伊曲康唑结构化乳剂组合物及其制备方法，其将伊曲康唑粉末直接分散于油相中，由于伊曲康唑不溶于油，所以伊曲康唑粉末无法溶解，要将其制成粒径小于500nm的乳剂需耗费很大的机械压力且可能使粒径分布不均，造成制剂不稳定。CN1739519A将伊曲康唑与泊洛沙姆，聚乙稀吡咯烷酮，聚乙二醇，羟丙基-卩-环糊精，磷脂制成复合物再分散于溶剂中制成乳剂。该专利中伊曲康唑复合物的安全性及有效性无法证实，且在制备乳剂的过程中使用了大量的有毒有害有机溶剂如二氯甲烷，三氯甲垸，甲醇，给患者和制剂工作者带来了不小的安全隐患。本申请人的申请号为200410016484.5的中国专利申请首次公开了伊曲康唑的盐酸盐，及其与足够量的环糊精配伍制成溶出度高的口服固体组合物。然而，盐酸伊曲康唑在水中及油中的溶解度仍较低，要制成稳定性及安全性均较好、特别是适于静脉用药的乳剂仍是一个亟待解决的课题。
发明内容本发明要解决的技术问题即是提供一种稳定性较佳，且不含环糊精及上述有害有机溶剂等辅料，安全性较佳，适于静脉用药的盐酸伊曲康唑乳剂。本发明人通过深入研究发现，将盐酸伊曲康唑溶于丙二醇溶剂后，再将其分散于油相中，采用常用的乳剂辅料，按照现有的乳剂制备工艺可制得稳定性较佳的乳剂。这是因为盐酸伊曲康唑溶于丙二醇溶剂后以分子形式分散于油相中，因此可得粒径更小、分布更窄的乳剂，更利于药物的分散及制剂的稳定。本发明的盐酸伊曲康唑乳剂，其包括作为活性成分的盐酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及制备乳剂的辅料。本发明所说的"制备乳剂的辅料"可为现有常用的乳剂辅料，例如注射用油、乳化剂、助乳化剂、抗氧剂、等渗调节剂、pH调节剂及注射用水等。但本发明选择那些安全性、特别是静脉用药的安全性已经过临床验证的各种辅料的具体成分，并使其用量处于有效量和安全用量范围内。至于本发明盐酸伊曲康唑乳剂中上述作为活性成分的盐酸伊曲康唑丙二醇溶液的用量，其除了满足有效量外，还考虑在常规用量的乳剂辅料条件下，在保证制剂渗透压的同时，具有最大的载药量。其中，丙二醇除了溶剂作用外，也可作为等渗调节剂，故可省去或减少等渗调节剂的用量，丙二醇在整个乳剂中的最大用量不超过2%(w/v)，最小用量则只要能溶解有效量的盐酸伊曲康唑即可。在本发明一较佳实施例中，所述的盐酸伊曲康唑乳剂每1000ml乳剂中含有下列重量的组分盐酸伊曲康唑0.44~0.88g，丙二醇l~20g，注射用油50~300g，乳化剂2040g，助乳化剂0~10g，抗氧剂(M).6g，pH调节剂调节乳剂pH至5.0-7.0，注射用水适量至1000ml。其中，所述注射用油优选大豆油、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油、中链甘油三酸酯(即辛癸酸甘油酯)、红花油、橄榄油、芝麻油、棉籽油以及茶油中的一种或一种以上的混合物，更优选大豆油和中链甘油三酸酯中的一种或其混合物。所述乳化剂选自磷脂、胆固醇、泊洛沙姆(poloxamer)188及吐温(Tween)80中的一种或一种以上的混合物，其用量优选34%(w/v乳剂)。其中，磷脂优选大豆磷脂。所述助乳化剂选自油酸、胆酸钠和去氧胆酸钠。所述抗氧剂优选维生素E(VitE)。所述pH调节剂选自三羟甲基氨基甲烷、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸氢二钠等碱性试剂中的一种或一种以上的混合物，优选调节pH至5.5~6.0。本发明的盐酸伊曲康唑乳剂还可以包括有效量的等渗调节剂。所谓"有效量"是指将乳剂为适于静脉用药而调节至人体体液等渗的条件，如适于人体血浆渗透压280-310mOsm/kgH20时所需的用量，这为本领域技术人员所公知。由于上述丙二醇本身具有等渗调节剂的作用，故本发明等渗调节剂的用量要低于常用量，即需减去丙二醇所产生的渗透压，通常不超过22%(w/v乳剂)。所述等渗调节剂优选自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、氯化钠和葡萄糖中的一种或一种以上的混合物，更优选甘油。本发明要解决的另一技术问题是提供上述盐酸伊曲康唑乳剂的制备方法。该制备方法包括将盐酸伊曲康唑溶于丙二醇中制成盐酸伊曲康唑的丙二醇溶液以作为活性成分，进一步可采用现有常规的乳剂制备方法来制备。较佳地，其可以包括下列步骤①将盐酸伊曲康唑溶于丙二醇中，连同油溶性的乳化剂、助乳化剂以及抗氧剂、加入至注射用油中混合均匀制成油相；②将水溶性的乳化剂及助乳化剂，以及等渗调节剂(如有的话)溶解于注射用水中制成水相；③分别调节上述水相和油相至1580°C，将油水两相混合乳化得粗乳；④将上述粗乳均质至平均粒径小于500nm，用pH调节剂调pH至5.0-7.0得终乳。根据本发明，所说的"油溶性的乳化剂和助乳化剂"是指可以溶解于注射用油中的乳化剂，如磷脂和胆固醇；和助乳化剂，例如油酸。而所说的"水溶性的乳化剂及助乳化剂"是指可以溶解于注射用水中的乳化剂，如磷脂、泊洛沙姆188及吐温等；和助乳化剂，例如胆酸钠和去氧胆酸钠。其中，磷脂为两相物质，换言之，其既可以溶于油、又可以溶于水中，故可以加入油相中、也可以加入水相中。而步骤④中所述粗乳较佳地均质至乳粒平均粒径200nm左右。上述步骤(D的混合乳化和步骤④中的均质均可选用机械，如高速剪切机来完成。其中，混合乳化通常选用高速剪切机(如FLUCO，一般转速为10000-22000转/分钟)，剪切5-20分钟；而均质则一般为600-1100bar，4-10个循环来完成。可见，本发明通过将盐酸伊曲康唑溶于丙二醇溶剂后，再作为活性成分以分子形式分散于油相中，可以采用现有常规的乳剂辅料及制备工艺和设备，无需耗费很大的机械压力可制得粒径较小、分布较窄的乳剂，用NICOMP粒径仪测得乳剂平均粒径大多分布于150-300nm之间，更利于药物的分散及制剂的稳定。而且可以不使用环糊精等增溶剂，以及二氯甲烷等有害有机溶剂，以增加制剂使用，特别是静脉使用时的安全性。另外，本发明制备方法不仅简单，易于操作，且可降低成本。具体实施方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。实施例1盐酸伊曲康唑0.44g，溶剂丙二醇2g,注射用油大豆油120g及中链甘油三酸酯30g，乳化剂大豆磷脂30g及poloxamer18810g，助乳化剂油酸2g，等渗调节剂甘油17.5g和注射用水适量至总体积为1000ml。制备方法将盐酸伊曲康唑溶于溶剂丙二醇中，连同助乳化剂油酸分散在大豆油和中链甘油三酸酯混合物中作为油相；水相中加入乳化剂，等渗调节剂；两相在7(TC恒温条件下高速剪切(转速为22000转/分钟)混合，混合后继续剪切15分钟，得初乳；均质(条件为700bar，6个循环)得终乳；用pH调节剂NaOH调节至6.5。经滤过，充氮，灌装，灭菌即可。用NICOMP粒径仪测得乳剂平均粒径为178nm。实施例2盐酸伊曲康唑0.44g，溶剂丙二醇lg，大豆油80g、中链甘油三酸酯20g，大豆磷脂12g、poloxamerl888g,油酸5g，抗氧剂VitE0.2g,等渗调节剂甘油22g和注射用水适量至总体积为1000ml。制备方法将盐酸伊曲康唑溶于溶剂丙二醇中，连同抗氧剂、油酸分散在大豆油和中链甘油三酸酯混合物中作为油相；水相中加入乳化剂，等渗调节剂；两相在70。C恒温条件下高速剪切(转速为10000转/分钟)混合，混合后继续剪切10分钟，得初乳；均质(条件为600bar，4个循环)得终乳；用pH调节剂NaOH调节至5.5。经滤过，充氮，灌装，灭菌即可。用NICOMP粒径仪测得乳剂平均粒径为200nm。实施例3盐酸伊曲康唑0.44g，丙二醇10g，玉米油50g，乳化剂大豆磷脂35g、Tween803g，助乳化剂油酸5g，等渗调节剂葡萄糖2.5g，抗氧剂VitE0.2g和注射用水适量至总体积为1000ml。制备方法将盐酸伊曲康唑溶于溶剂丙二醇中，连同抗氧剂、乳化剂大豆磷脂及助乳化剂分散在大豆油中作为油相，水相中加入乳化剂Tween80以及等渗调节剂，两相在高速剪切机作用下(一般转速为10000转/分钟)混合并加热至70"C，混合后继续剪切20分钟，得初乳；均质(条件为900bar，IO个循环)得终乳；用pH调节剂NaOH调节至5.0。经滤过，充氮，灌装，灭菌即可。用NICOMP粒径仪测得乳剂平均粒径为220nm。实施例4盐酸伊曲康唑0.88g，溶剂丙二醇20g，大豆油200g，乳化剂蛋黄磷脂12g及poloxamer18810g,助乳化剂油酸2g及去氧胆酸钠6g，抗氧剂VitE0.6g，注射用水适量至总体积为1000ml。制备方法将盐酸伊曲康唑溶于溶剂丙二醇中，连同抗氧剂、油酸分散在大豆油中作为油相，水相中加入乳化剂蛋黄磷脂及poloxamer188，助乳化剂去氧胆酸钠，两相在高速剪切机作用下(一般转速为18000转/分钟)混合并加热至45'C，混合后继续剪切15分钟，得初乳；均质(条件为1100bar，8个循环)后得终乳；用pH调节剂NaOH调节至6.0。经滤过，充氮，灌装，灭菌即可。用NICOMP粒径仪测得乳剂平均粒径为240nm。实施例5盐酸伊曲康唑0.88g，溶剂丙二醇10g，大豆油150g，中链甘油三酸酯150g，乳化剂蛋黄磷脂15g、Tween803g及胆固醇8g，助乳化剂油酸3g，抗氧剂VitE0.5g，等渗调节剂甘油10g和注射用水适量至总体积为1000ml。制备方法将盐酸伊曲康唑溶于溶剂丙二醇中，连同乳化剂胆固醇、抗氧剂和油酸分散在大豆油中作为油相，水相中加入乳化剂蛋黄磷脂及Tween80，等渗调节剂，两相在高速剪切机作用下(一般转速为20000转/分钟)混合并加热至80'C,混合后继续剪切20分钟，得初乳；再均质(条件为1000bar，8个循环)后得终乳。用pH调节剂NaOH调节至6.5。经滤过，充氮，灌装，灭菌即可。用NICOMP粒径仪测得乳剂平均粒径为195nm。实施例6盐酸伊曲康唑0.44g，溶剂丙二醇2g，大豆油100g，乳化剂大豆磷脂10g及胆固醇10g，等渗调节剂甘油18g和注射用水适量至总体积为1000ml。制备方法将盐酸伊曲康唑溶于溶剂丙二醇中，连同抗氧剂、胆固醇分散在大豆油中作为油相，水相中加入磷脂，等渗调节剂，两相在高速剪切机作用下(一般转速为10000转/分钟)混合并加热至65"，混合后继续剪切IO分钟，得初乳；均质(条件为700bar，5个循环)后得终乳；用pH调节剂NaOH调节至7.0。经滤过，充氮，灌装，灭菌即可。用NICOMP粒径仪测得乳剂平均粒径为220nm。试验实施例1本发明盐酸伊曲康唑乳剂稳定性的研究1.1灭菌试验将实施例l-6盐酸伊曲康唑乳剂灌封后，取样品各一，经10(TC沸水中灭菌45min。灭菌前后乳剂外观和平均粒径均无明显变化，仅pH值有所下降，但均符合要求，结果见表l。表l灭菌前后乳剂粒径、pH值变化表<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>1.2离心稳定试验将实施例l-6盐酸伊曲康唑乳剂分成6个样品，每个样品一个试管，每只试管中加入3ml乳剂，经4000rpm离心15min，观察离心前后乳剂的外观和粒径变化。乳剂离心后外观没有明显的变化，均呈现均匀的乳白色，无分层现象。离心前后粒径主要分布在200nm左右，无明显变化。1.3影响因素试验以实施例1盐酸伊曲康唑乳剂为例分别于40°C、60°C、40001x的条件下放置10天，考察乳剂的含量、粒径、pH值、外观的变化，结果见表2。乳剂在40"C、4000k试验条件下放置，粒径、含量，pH值及外观与O天相比均无明显变化。在60。C条件下放置时，pH值由5.55下降至4.40。表2高温、光照、影响因素放置IO天盐酸伊曲康唑乳剂的含量、粒径、pH值、外观的变化_PCS(nm)PIpH含量(mg/ml)外观0天178.2±67.40.1435.550.441均匀乳白色40001xl0天180.2±72.80.1285.570.443均匀乳白色40°C10天187.9±69.10.1325.200.443均匀乳白色60°C10天188.5±71.60.1444.400.439_稍黄1.4加速试验由于乳剂属于热力学不稳定体系，按照药典规定，乳剂的加速试验可在30°C、相对湿度75%条件下进行。乳剂在30。C、相对湿度75%条件下避光放置3个月，考察O月、l月、2月、3月时的乳剂(实施例l)的粒径、含量、pH、外观的变化。试验结果见表3。加速试验3个月后乳剂的物理化学性质稳定，与O天相比各项指标均未见明显变化。表33(TC加速观察3个月理化参数变化PCS(nm)PIpH含量(mg/ml)外观o月178.2±67.40.1435.550.442均匀乳白色l月182.6±70.70.1405.600.444均匀乳白色2月185.2±70.40.1335.290.438均匀乳白色3月188.6±78.10.1325.090.440微黄1.5长期试验静脉乳剂在储存过程中的质量变化对注射的安全性尤为重要，本试验考察了本发明盐酸伊曲康唑静脉脂肪乳剂(实施例1为例)在室温放置过程中粒径、分布、pH值、含量、外观的变化情况。试验数据见表4。可见本发明盐酸伊曲康唑脂肪乳剂在室温放置下的稳定性较好，其粒径、分布、pH值、含量、外观等均无明显的变化，物理和化学稳定性均较好。表4乳剂长期稳定性结果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>试验实施例2本发明盐酸伊曲康唑乳剂的安全性试验2.1溶血试验采用紫外测定法，具体步骤为1)血细胞的处理取兔血数毫升，放入含有玻璃珠的三角烧瓶中振瑶10分钟，使成脱纤血液。加入0.9%氯化钠溶液约10倍量，摇匀，1000-1500rpm离心15min，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9%氯化钠溶液按上述方法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止。弃上清液，保留红细胞备用。2)受试物的制备按lml血液中提取的红细胞混悬于10ml生理盐水中的比例，配制红细胞混悬液。再将lml本发明实施例1-6乳剂分散于49ml生理盐水中，得到2%乳剂分散液。取2.5ml乳剂分散液，加入0.1ml上述的红细胞混悬液，摇匀，并于37"C恒温箱中温育1小时。温育过程中需不断轻轻摇动样品。温育1小时后将样品以2000Xg离心5min。取上清液于415nm处测定其吸收度，用来计算溶血率。将同样量的红细胞在蒸馏水中的对照液的溶血率定为100%。样品溶血率-A样品X100%/A对照本试验以目前临床安全性较佳的静脉注射脂肪乳剂——Intralipid(市售)作为对照，测定Intmlipid的溶血率。取上述离心后样品的上清液20(Hi1，以水稀释至5ml，于415nm处测定其吸光度。结果见表5。表5样品离心后吸收度及溶血率结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>试验结果显示，本发明不含溶血副作用较大的乳化剂吐温的盐酸伊曲康唑静脉乳剂的溶血率优于市售乳剂Intralipid，而即便含有吐温的盐酸伊曲康唑注射乳剂的溶血率也与市售乳剂Intralipid相差不大。2.2急性毒性试验受试药物本发明实施例1盐酸伊曲康唑静脉乳剂(以伊曲康唑计算含量为1.27.25mg/ml，临用前浓縮配制)对照品市售伊曲康唑环糊精包合物溶液剂(美国雅培制药有限公司，SPORANOX,伊曲康唑含量为10mg/ml，临用前加生理氯化钠溶液稀释)。选用6个剂量组，每组8只小鼠(昆明种小鼠、1921g)，雌雄各半，组间剂量相差0.60.8倍，完成动物分组和剂量计算后尾静脉注射本发明盐酸伊曲康唑脂肪乳剂约0.8ml，对照伊曲康唑环糊精包合物溶液剂约0.4ml(小鼠在给药前禁食24小时)。观察和记录24小时内每组死亡的小鼠数量，用Bliss法计算本发明盐酸伊曲康唑静脉脂肪乳剂和对照伊曲康唑环糊精溶液剂的半数致死量LD5。。通过LDso计算软件用Bliss法算得的盐酸伊曲康唑脂肪乳剂的LDs。值为138.7mg/kg。采用同样的方法试验并计算对照伊曲康唑环糊精溶液剂(SPORONOX)的LD5。为87.8mg/kg。从试验结果可见，本发明盐酸伊曲康唑静脉脂肪乳剂的急性毒性及安全性优于现市售伊曲康唑环糊精溶液剂(SPORONOX)。权利要求1、一种盐酸伊曲康唑乳剂，其包括作为活性成分的盐酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及制备乳剂的辅料。2、如权利要求l所述的盐酸伊曲康唑乳剂，其特征在于每1000ml乳剂中含有下列重量的组分盐酸伊曲康唑0.44~0.88g，丙二醇l~20g，注射用油50~300g,乳化剂20~40g，助乳化剂010g,抗氧剂(M).6g，pH调节剂调节乳剂pH至5.0~7.0，注射用水适量至lOOOml。3、如权利要求2所述的盐酸伊曲康唑乳剂，其特征在于所述注射用油选自大豆油、聚氧乙烯蓖麻油、玉米油、中链甘油三酸酯、红花油、橄榄油、芝麻油、棉籽油以及茶油中的一种或一种以上的混合物。4、如权利要求2所述的盐酸伊曲康唑乳剂，其特征在于所述乳化剂选自磷脂、胆固醇、泊洛沙姆188及吐温80中的一种或一种以上的混合物。5、如权利要求4所述的盐酸伊曲康唑乳剂，其特征在于所述磷脂选自大豆磷脂。6、如权利要求2所述的盐酸伊曲康唑乳剂，其特征在于所述助乳化剂选自油酸、胆酸钠和去氧胆酸钠，所述抗氧剂为维生素E，所述pH调节剂选自三羟甲基氨基甲烷、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸氢二钠中的一种或一种以上的混合物。7、如权利要求2所述的盐酸伊曲康唑乳剂，其特征在于其还包括有效量的等渗调节剂。8、如权利要求7所述的盐酸伊曲康唑乳剂，其特征在于所述等渗调节剂选自甘油、甘露醇、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、氯化钠和葡萄糖中的一种或一种以上的混合物。9、如权利要求2~6任一项所述的盐酸伊曲康唑乳剂的制备方法，其包括下列步骤①将盐酸伊曲康唑溶于丙二醇中，连同油溶性的乳化剂、助乳化剂以及抗氧剂、加入至注射用油中混合均匀制成油相；②将水溶性的乳化剂及助乳化剂溶解于注射用水中制成水相；③分别调节上述水相和油相至15~80°C，将油水两相混合乳化得粗乳;④将上述粗乳均质至平均粒径小于500nm，用pH调节剂调pH至5.07.0得终乳。10、如权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤②中还可加入有效量的等渗调节剂，步骤④中将所述粗乳均质至平均粒径为200nm。全文摘要本发明公开了一种盐酸伊曲康唑乳剂，其包括作为活性成分的盐酸伊曲康唑的丙二醇溶液，以及制备乳剂的辅料。本发明直接将盐酸伊曲康唑用适量的溶剂溶解后以分子形式分散于油相，可得粒径更小、分布更窄的乳剂，更利于药物的分散及制剂的稳定，并且所用辅料安全性较好，可适于静脉用药。文档编号A61P31/10GK101129376SQ20071013776公开日2008年2月27日申请日期2007年7月17日优先权日2006年8月9日发明者蓓徐,涛陶申请人:上海医药工业研究院