局部用前列腺素微乳剂及其制备方法

专利名称：局部用前列腺素微乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种局部用前列腺素微乳剂及其制备方法，其特征包括前列腺素&或其衍生物、油相、 乳化剂、助乳化剂和水，具有经皮渗透性的髙的优点。 本发明涉及式(I )表示的前列腺素Ei或其衍生物-Q、式中，Ri表示氢原子、d.w的垸基或C3-w的环烷基。Rt的d 1()的烷基表示直链状或支链状的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、 叔丁基、戊基、异戊基、2—乙基丙基、己基、异己基、1 —乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、 癸基等。R,的C3-H)的环垸基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。 进一步，本发明涉及式(I )中前列腺素E,或其衍生物。而且，本发明还涉及含有上述前列腺素Et或其衍生物作为有效成分的药物组合物。而且本发明还涉及上述前列腺素&或其衍生物作为有效成分的用于治疗勃起功能障碍、慢性动脉闭 塞症引起的四肢溃疡及微循环障碍引起的四肢静息疼痛的制剂。本发明涉及的药学可接受的辅料包括药学上可用的油相、乳化剂、助乳化剂、渗透促进剂、增稠剂、 稳定剂、抗氧剂及抑菌防腐剂。本发明涉及的液体或半固体制剂包括但不限于擦剂、滴剂、贴剂、软膏、乳膏、乳胶剂以及胶浆剂。前列腺素Ei (PGE。又称前列地尔，其化学名称为Ua，15(S)-二羟基-9-羰基-13-反前列烯酸。化学结构式为背景技术<formula>formula see original document page 4</formula>
分子式C20H34Os分子量354.48前列腺素E,是人体内重要的生理活性物质，具有扩张外周血管和冠状血管，舒张血管平滑肌，改善 末梢循环，抑制血小板聚集，调节炎症细胞活性等多种生理药理作用，该药在临床上广泛用于治疗慢性动 脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍，脏器移植 术后抗栓治疗，小儿先天性心脑病动脉导管未闭，男性性功能障碍等疾病。具有剂量小、疗效显著、毒副 作用小的特点。目前有关前列腺素&的专利多为将其制成脂肪乳或脂质体来包载药物以减少药物降解，或将其制成 冻干品增加药物在贮藏期内的稳定性，如CN1903177A、 CN1872072A、 CN1449759A、 CN1391899A等，以上 剂型多为全身注射给药剂型。目前，前列腺素Ei局部给药的优势日益明显，但目前市售产品种类较少， CN1354677A、 CN1449270. A等报道的局部给药的前列腺素E,局部组合物是由前列腺素E,、渗透增强剂等组 成的半固体制剂，通过渗透增强剂的作用使药物以相对快速持续的方式导入。微乳作为一种新型给药系统具有稳定性好、溶解能力强、制备简单等优点，在药剂学领域受到广泛关注， 已用于透皮、粘膜、口服、注射等多种给药途径的研究。本发明采用微乳(Microe咖lsi冊)新技术，将前 列腺素E^ij成微乳制剂，与传统外用剂型相比具有以下突出的优点①微乳做为经皮给药制剂的载体用于经 皮给药能够增加药物的透皮吸收，提高药物的透皮速率， 一方面微乳能增加药物的溶解性，给药后能够产生 较髙的浓度梯度，另一方面微乳制剂中存在的表面活性剂等成份具有促渗作用。改变油相及表面活性剂的种 类能改变药物的亲和力，有利于药物的透皮吸收。②微乳为各向同性透明或半透明液体，经热压灭菌或离心 也不能使之分层，可过滤，可长期贮存，属热力学稳定系统。③微乳的结构可以隔离外界与药物的接触，防 止药物的氧化、水解，提高稳定性，还能掩盖不良气味。本发明通过选择合理的处方成分，绘制微乳伪三元相图，找出形成微乳的稳定区域，筛选出合理的处方， 制备出各向同性热力学稳定的前列腺素^或其衍生物微乳，提髙了药物的溶解度，可以增加了药物的透皮吸 收及经皮渗透速率，縮短药物的起效时间，为前列腺素E,或其衍生物局部用药较好的制剂。发明内容本发明局部用前列腺素微乳剂及其制备方法，其包含前列腺素E,或其衍生物和药学可接受的辅料组 成的液体或半固体制剂，其中，前列腺素Et或其衍生物微乳剂是由作为活性成分的前列腺素^或其衍生 物及油相、乳化剂、助乳化剂和水组成，其重量份数为前列腺素^或其衍生物0.000S%-S%,优选0.1-1%; 油相1%-30%,优选6-20%;乳化剂1%-40%,优选5-30%;助乳化剂1%-40%，优选5-20%;促渗剂 0%-20%，优选0-10%;稳定剂0%-30%,优选0-20%;水30%-90%,优选50-75%。本发明所述的油相包括中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯、三辛酸癸酸甘油酯、油酸乙 酯、亚油酸乙酯、大豆油、椰子油、蓖麻油、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、亚麻籽油、棉籽油、芝 麻油、茶油、鱼油中的一种或一种以上组合；乳化剂包括吐温、司盘、泊洛沙姆、天然大豆磷脂、天然蛋 黄磷脂、天然磷脂酰胆碱或半合成磷脂酰胆碱及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇-维生素E琥珀 酸酯、HS-15、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一种或一种以上组合；助乳化剂包括乙醇、丙醇、丙二醇、 异丙醇、甘油、丁醇、卡必醇、聚乙二醇中的一种或一种以上组合。本发明还可以包括渗透促进剂亚砜类、吡咯酮类、月桂氮卓酮、油酸、卡必醇、薄荷醇、萜烯类、 尿素、酰胺类中的一种或一种以上。本发明还可以包含增稠剂卡波姆、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲基 纤维素钠(CMC-Na)、海藻酸、西黄蓍胶、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙基醚、琥珀酰明胶中的一种 或一种以上。本发明还可以包括制剂稳定剂油酸、油酸钠、胆固醇中的一种或一种以上。本发明还可以包括抗氧剂维生素E、维生素C、乙二胺乙二酸二钠、亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、 叔丁基对羟基茴香醚、L-半胱氨酸中的一种或几种混合物。本发明还可以包括抑菌防腐剂苯酚、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸垸基酯类、苯甲酸及盐、山梨酸及盐、溴化十六垸铵中的一种或几种混合物。本发明制备前列腺素微乳剂的方法包括如下步骤(1) 将油溶性成分混合得油相；(2) 将前列腺素^或其衍生物溶解于油相；(3) 将水溶性成分溶解在水中得水相，在搅拌下混合两相，乳化得前列腺素^微乳剂。 所述的制备方法还包括将两相混合后用高压均质乳化或超声乳化制得的微乳剂。 按以上方法制得的微乳剂外观呈透明或半透明，平均粒径在1-100 mn之间，PH在3-9之间，且具有较好的经皮渗透性。


附图1:实施例l一3制得的微乳的粒径分布图附图2: Franz扩散池附图3:本发明制备的微乳剂的累积渗透曲线
具体实施例实施例l前列腺素Ei 0.2 g 精制大豆油 10 g 卵磷酯 3 g泊洛沙姆 8 g甘油 11 g亚硫酸钠 0.2 g注射用水 67.6 g制备方法将精制大豆油、卵磷酯混合均匀得油相，将前列腺素Ei加入油相中溶解。将泊洛沙姆、甘油、 亚硫酸钠溶于水中得水相。将油相加入到水相中，搅拌，得到微乳，经0.22jun微孔滤膜除菌过滤后，分 装，即得前列腺素Ei微乳剂。实施例2前列腺素Et O.Sg精制大豆油 15 g吐温60 18 g司盘60 3g聚乙二醇400 6g 叔丁基对羟基茴香醚0.02 g注射用水 57.48 g制备方法将精制大豆油、司盘60混合均匀得油相，将前列腺素Ei加入油相中溶解。将吐温60、聚乙二 醇400、叔丁基对羟基茴香醚溶于水中得水相。将油相加入到水相中，搅拌，得到微乳，经0.22 tun微孔 滤膜除菌过滤后，分装，即得前列腺素Ei微乳剂。实施例3前列腺素En 0.8 g肉豆蔻酸异丙酯 18 g吐温柳 12 g异丙醇 13 g月桂氮卓酮 0.2 g乙二胺四乙酸二钠 0.05 g
注射用水 55.95 g制备方法将肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮混合均匀得油相，将前列腺素Ei加入油相中溶解。将吐温80、乙二胺四乙酸二钠、异丙醇溶于水中得水相。将油相加入到水相中，搅拌，得到微乳，经0.22>1111微孔滤膜除菌过滤后，分装，即得前列腺素E,微乳剂。实施例4测定由以上实施例制得的微乳的PH及平均粒径结果如下-实施例PH平均粒径(iiin)16.326.624.931.337.543.0粒径分布图见附图1。实施例5 (体外透皮实验比较)试验药物样品按照实施例1提供方法制备，对照品为0.5%前列腺素￡120%乙醇/水(V/V)溶液 试验动物昆明小鼠，体重18-22g,共20只，每组10只。 实验装置Franz扩散池(见附图2) 供给池给药量0.5 g 取样时间1， 2， 3, 4， 6 h结论本发明制备的微乳剂的累积经皮渗透量明显高于对照样品的量，具有较好的经皮渗透性。结果见说 明书附图3。实施例6局部用微乳剂的皮肤刺激性实验观察动物完整皮肤及破损皮肤多次给予前列腺素Ei微乳剂后所产生的局部刺激性反应。取家兔9只 随机分为2组，第一组6只为给药组，其中3只用于完整皮肤刺激性实验，3只用于破损皮肤剌激性实验， 第二组3只为空白组。给药组采用同体左右侧自身对比法比较，左侧给予前列腺素&微乳剂，右側给予 空白，给药量均为O.Sg,空白组左侧为完整性皮肤，右侧为破损性皮肤。每日给药一次，给药时间为4h， 给药结束后，除去受试药物并用温水清洁给药部位观察。每天于给药lh后及再次给药前在自然光下观察 并记录给药部位红斑、水肿、色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况及其发生时间及消退时间， 并对红斑及水肿情况进行评价。连续给药确定为21天，每天同法连续在同一部位给药。末次给药后，在 去除药物后30-60 min及24、 48和72 h观察并记录涂敷部位有无红斑和水肿等情况。前列腺素E,微乳剂对家兔完整性皮肤和破损皮肤多次刺激性试验结果表明，在给药期间和停药后72h 观察，均表现为无刺激性，在涂抹部位无任何其它变化，平均反应值均小于0.4。
权利要求
1、一种局部用前列腺素微乳剂，其特征在于是由前列腺素E1或其衍生物和药学可接受的辅料组成的液体或半固体制剂，其中，前列腺素微乳剂是由作为活性成分的前列腺素E1或其衍生物及油相、乳化剂、助乳化剂和水组成，可能包含有促渗剂、增稠剂及制剂稳定剂，其重量份数为前列腺素E10.0005％-5％，油相1％-30％，乳化剂1％-40％，助乳化剂1％-40％，促渗剂0％-20％，稳定剂0％-30％，增稠剂0-20％，水30％-90％。
2、 根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于所述的前列腺素衍生物由通式(I )表示:<formula>formula see original document page 2</formula> (I)式中，Ri表示氢原子、Cu的烷基或C3—w的环垸基
3、 根据权利要求l所述的前列腺素微乳剂，其特征在于所述的油相包括中链甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、三辛酸癸酸甘油酯、 油酸乙酯、亚油酸乙酯、大豆油、椰子油、蓖麻油、玉米油、橄榄油、花生油、红花油、亚 麻籽油、棉籽油、芝麻油、茶油、鱼油中的一种或一种以上组合；所述的乳化剂包括吐温、司盘、泊洛沙姆、天然大豆磷脂、天然蛋黄磷脂、天然磷脂酰 胆碱或半合成磷脂酰胆碱及其衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇-维生素E琥珀酸酯、聚 乙二醇一磷脂、HS-15、聚氧乙烯蓖麻油及其衍生物中的一种或一种以上组合；所述的助乳化剂包括乙醇、丙醇、丙二醇、异丙醇、甘油、丁醇、卡必醇、聚乙二醇中 的一种或一种以上组合。
4、 一种前列腺素微乳剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤-(1) 将油溶性成分混合得油相；(2) 将前列腺素Ei或其衍生物溶解于油相；(3) 将水溶性成分溶解在水中得水相，在搅拌下混合两相，乳化得前列腺素微乳剂。
5、 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的方法还可能包括两相混合后用高压 均质乳化或超声乳化制得的微乳剂。
6、 根据权利要求l所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包括渗透促进剂亚砜类、吡 咯酮类、月桂氮卓酮、油酸、卡必醇、薄荷醇、萜烯类、尿素、酰胺类中的一种或一种以上。
7、 根据权利要求l所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包含增稠剂卡波姆、羟丙基 甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯吡咯垸酮(PVP)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、海藻酸、西 黄蓍胶、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素乙基醚、琥珀酰明胶中的一种或一种以上。
8、 根据权利要求l所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包括制剂稳定剂油酸、油酸 钠、胆固醇中的一种或一种以上。
9、 根据权利要求l所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包括抗氧剂维生素E、维生 素C、乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸钠、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、L-半胱氨酸 中的一种或几种混合物。
10、 根据权利要求1所述的前列腺素微乳剂，其特征在于还可以包括抑菌防腐剂苯酚、三 氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸垸基酯类、苯甲酸及盐、山梨酸及盐、溴化十六烷铵中的 一种或几种混合物。
11、 根据权利要求l所述的前列腺素微乳剂，其特征在于乳滴平均粒径小于lOOmn。
12、 根据权利要求l所述的前列腺素微乳剂，其特征在于制备后的微乳剂PH在3-9之间。
13、 根据权利要求l所述的前列腺素微乳剂，其特征在于可以是液体或半固体制剂。
全文摘要
本发明公开了一种局部用前列腺素微乳剂及其制备方法，它是由前列腺素E₁或其衍生物和药学可接受的辅料组成的液体或半固体制剂，其特征在于包含前列腺素E₁或其衍生物、油相、乳化剂、助乳化剂和水，可能包含有促渗剂、增稠剂及制剂稳定剂，具有溶液透明或半透明、热力学稳定、制备工艺简单等特点。本发明制备的微乳剂具有较好的经皮渗透性，为前列腺素E₁或其衍生物临床用药提供一种安全、有效的新剂型。可尿道给药用于治疗勃起功能障碍、也可外涂给药用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微循环障碍引起的四肢静息疼痛等疾病。
文档编号A61P29/00GK101125145SQ200710143389
公开日2008年2月20日 申请日期2007年8月23日 优先权日2007年8月23日
发明者关玉晶, 李淑斌, 魏晓莹, 海 黄 申请人:沈阳万爱普利德医药科技有限公司;北京中海康医药科技发展有限公司