专利名称：：减缓搔痒症的药学组合物的制作方法
技术领域：
：本发明是有关于一种抑制及/或减緩搔痒症的药学组合物，且特别有关于利用苯基丁酸衍生物或短链脂肪酸衍生物来抑制及/或减緩搔痒症的药学组合物。
背景技术：
：搔痒症会产生另人不舒服及搔痒等症状，有时会造成患者皮肤的红肿及疼痛。搔痒症被认为是一种广泛的物理、化学及/或生物上的刺激，其可为内在或外在环境造成。搔痒症被归类于一种特殊的皮肤状态，例如，药物过敏、蚊虫叮咬、环境中的过敏原或系统性疾病，例如甲状腺毒症、糖尿病、尿毒症、缺铁性贫血、寄生虫妄想症、真性红细胞增多症、胆汁郁积、Hodgkin，s疾病。虽然，搔痒症好发于皮肤，但仍有可能发生于非皮肤的部位，例如，粘膜组织。因此，搔痒症的成因可为多个因素或单一的病变。搔痒症的病理生理学涉及中枢及周围神经系统以及多细胞因子释放和分子介质(molecularmediator)。当搔痒症由皮肤开始时，位于真皮与表皮交界处的感觉神经末梢也会被刺激，搔痒的感觉会延着专属的无髓鞘C纤维(unmyelinatedCfibers)传送，其不同于传递疼痛及触碰的纤维。疼痛的皮肤可通过刺激脊髓中的局部神经来传递搔痒的感觉。其中，刺激的传递包括经由脊髓丘脑侧束传至丘脑，接着传至大脑皮质，并在此造成搔痒的感觉(WeldonD.AllergyAsthmaProc28:153-62,2007)。组胺、P物质(substanceP)、胃泌素释放肽受体(gastrin-releasingpeptidereceptor)及月中瘤i不死因子(Tumornecrosisfactor,TNF-a)似乎在搔痒的感觉上扮演着重要的角色(Sun等Nature448:700-703,2007)。此外，中枢神经产生痒的感觉，阿片样肽及鸦片([i)受体能引起胆汁淤积的搔痒症状，而其可利用静脉注射纳洛酮(naloxone)来治疗(JonesEA，etal.JAMA268:3359-62，1992)。血清素再摄取抑制剂也可能会改善因胆汁淤积所造成的全身性的搔痒，由此可见，血清素途径在在搔痒的感觉上同样也扮演着重要的角色(MayoMJ,etal.Hepatology45:666-74，2007)。另一方面，在痒性局部区域的巨噬细胞、肥大细胞或T细胞所释放的物质，例如，组胺、速激肽(tachykinins),血清素(5-轻色胺，5-HT)、干扰素-y、白介素2(IL-2)及IL-4会导致搔痒、胂胀、出渗、荨麻療及/或鳞状的感觉及症状(GreavesMW，etal.Lancet348:938-40,1996;InagakiN，etal.EurJPharmacol546:189-96，2006)。当遭受皮肤疾病或全身性疾病所导致的搔痒所苦时，更可能会过份的搔抓此区域而导致疼痛、发炎、创伤及感染。对于搔痒症的周边机理而言，目前已经发现多细胞因子的释放及分子介质在患病皮肤和粘膜中搔痒的感觉及症状上所扮演的角色。组胺所导致的搔痒涉及H1受体(DaviesMG，etal.BrJClinPharmacol9:461-65，1980)。速激肽(tachykinins),包括神经肽P物质(neuropeptidessubstanceP)、降钓素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide)及血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide)存在于无髓鞘痛觉神经元的皮肤游离神经末梢，其会引发搔痒知觉的产生。真皮内的5-HT可通过活化5-HT2及5-HT3受体来引发搔痒的感觉(NojimaH，etal.JPharmacolExpTher306:245-52,2003)。因此，可利用5-HT2及5-HT3受体的拮抗剂来治疗搔痒症(SchworerH,etal.Lancet341:1277,1993)。当皮下在给予IL-2后会在遗传性过敏症患者及正常个体上导致强列的局部搔痒(WahlgrenCF，etal.ArchDermatolRes287:572-80,1995)。因此利用免疫抑制剂，如环孢素-A(cyclosporineA)来抑制IL-2的生物合成可緩和特应性皮炎的搔痒症状(WahlgrenCF,etal.ActaDermVenerol(Stockh)70:323-29，1990)。虽然抗组胺药剂被广泛的用于抑制搔痒症状，但此抑制作用是产生中枢镇静的副作用，而不是皮肤中的局部组胺的拮抗作用，其作用程度也不清楚(KrauseL，etal,BMJ287:1199-200，1983)。许多患者证实，且即使以抗组胺药剂、5-HT受体拮抗剂及/或免疫抑制剂来治疗，仍然有持久的搔痒症状，因为这些治疗剂仅适合短时间的治疗并有副作用，并不适用于慢性搔痒的病患。因此，目前急需一种新颖且有效预防、治疗或改善搔痒症状的组合物。苯基丁酸盐(phenylbutyrate)，为一种短链的脂肪酸，是美国食品及药物管理局(FDA)批准的罕用药物之一，其用于治疗具有尿素循环障碍的先天性缺陷(BrusilowSW,etalNEnglJMed310:1630-4，1984)。在人体内，苯基丁酸盐通过|3氧化代谢成苯基乙酸盐，接着苯基乙酸盐会与谷氨酰胺结合以形成苯乙酰谷氨酰胺，其可作为一种载体以排泄多余的氮。目前也发现苯基丁酸盐具有抑制脱乙酰基酶的能力以增加组蛋白及非组蛋白的乙酰化，以改变染色质结构并影响多个转录因子的活性，同时可导致后生地调控多个基因从而控制疾病(MarksPA，etal.JNatlCancerInst92:1210-6,2000)。在临床前和临床研究中，苯基丁酸盐在基因的调控上，具有治疗血液性及固态性肿瘤、遗传性疾病，如纤维化嚢肿、镰状细胞性贫血、p-地中海贫血、X连锁脑白质肾上腺萎缩症、脊髓性肌肉萎缩症及神经退化性疾病，老化、及发炎性疾病，如自体免疫疾病的潜力(KempS,etal.NatMed4:1261-8,1998;etalProcNatlAcadSciUSA102:11023-8，2005;KangHL,etal.ProcNatlAcadSciUSA99:838-43,2002;BlanchardF,etal.DrugDiscovToday10:197-204，2005)。此外，苯基丁酸盐也可作为一种化学伴随物(chemicalchaperone)以防止正常细胞遭受氧化应激及神经毒害的伤害。(YamGH,etal.InvestOphthalmolVisSci48:1683-卯，2007)。
发明内容本发明提供一种抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，包括有效量的苯基丁酸或C2-6的短链脂肪酸衍生物、盐类或溶剂合物，以及其药学上可接受的载体。本发明另提供一种抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，包括有效量的苯基丁酸或C2-6的短链脂肪酸衍生物、盐类或溶剂合物以及其药学上可接受的载体，与其它抑制搔痒症的药剂。为了让本发明的上述和其它目的、特征、和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附图示，作详细说明如下图1显示局部给药2.5%苯基丁酸凝胶可快速地减緩皮肤疾病，如放射性皮炎、晒伤、外科手术伤口、牛皮癣和特应性皮炎所伴随的搔痒症状。图2A-2C显示人Thl-Th2-Th3基因表达情形，以证明苯基丁酸盐同时抑制PMA和伊屋诺霉素刺激的活化T细胞中的多细胞因子表达的诱导。JurkatT细胞先以苯基丁酸盐(lmM)处理24小时，接着以伊屋诺霉素(ionomycin)(liiM)及PMA(IOng/ml)刺激6小时。利用实时PCR，分析有或没有T细胞刺激以及苯基丁酸盐处理的辅助T细胞相关基因的表达。在此数组中包括代表Thl、Th2、Th3细胞的细胞因子基因、编码可调控细胞因子表达及其它CD4+T淋巴细胞标志的转录因子的基因，在Thl及Th2型免疫反应中与免疫细胞活化有关的基因、以及与抗微生物体液反应有关的基因。结果显示各数值的平均值士SE的立体图，以倍数表示(观察到的实验数值的相对单位/没有任何刺激或处理的基底对照的相对单位)。图2D-1、2D-2显示图2A-2C所代表的基因。图3显示染色质免疫沉淀法(ChIP)分析证明苯基丁酸盐对改变染色质的结构的组蛋白的状态、以及调节基因表达的转录因子的结合的调节作用。结果显示4-苯基丁酸钠不仅可改变组蛋白，而且可减少以伊屋诺霉素及PMA刺激的活化JurkatT细胞中的NF-kB，NFAT，和AP-1转录因子与IL-2启动子结合。因为Spl不会与IL-2启动子结合，因此以抗Spl抗体作为负对照组。实施方式本发明利用苯基丁酸或短链脂肪酸及其药学上可接受的衍生物来抑制或减轻因疾病或病变所起的所有形式的搔痒症，相关的疾病或病变包括，4旦不卩艮于，变应寸生皮月夫病(allergicdermatoses),痒风(pruriticdermatoses)、血管'l"生皮月夫病(vasculardermatoses)、皮月旨&泉病变(sebaceousglanddisorders)、自体免疫病变(autoimmunedisorders)、类风湿寸生关节炎(rheumatoidarthritis)、系统性红斑狼痴(systemiclupuserythematosus)、进行性全身性硬化症(progressivesystemicsclerosis)、斯耶格伦氏综合征(sjogren'ssyndrome)、皮月几炎(dermatomyositis)、混合性结締组织疾病(mixedconnectivetissuedisease)、丘渗鳞屑性皮病(papulosquamousdermatoses)、细菌性皮肤病(bacterialdermatoses)、病毒'f生皮月夫病(viraldermatoses)、霉菌皮月夫感染(mycolicskininfections)、肉芽月中皮月夫病(granulomatousdermatoses)、寄生虫性皮月夫病(parasiticskindermatoses)、剥脱性皮炎(exfoliativedermatitis)、大疱性皮肤病(bullousdermatoses)、着色性皮肤病(pigmenteddermatoses)、光敏性皮月夫病(photosensitivedermatoses)、月交原性疾病所引起的皮月夫病(dermatosescausedbycollagendiseases)、因内牙+疾病所引起的皮月夫病(dermatosesduetointernaldiseases)、干燥症(xerosis)、荨麻渗(urticaria)、对争应寸生皮月夫炎(atopicdermatitis)、湿渗(eczyma)、血管炎(vasculitis)、慢性单纯苔裤症(lichensimplexchronicus)、牛皮裤(psoriasis)、济瘠(scabies)、衣氛病及阴虱(pediculosiscorporisandpubis)、多发性硬化症(multiplesclerosis)、曱状腺毒症(thyrotoxicosis)、4唐尿病(diabetes)、肾功負g不全(renalinsufficiency)、尿毒症(uremia)、丟夹4失'I"生贫血(irondeficiencyanemia)、月旦汁淤矛只(cholestasis)、寄生虫妄想症(delusionsofparasitosis)、真性红细胞增多症(polycythemiarubravera)、仓H另(wound)、晒伤(sunburn)、唇疱渗(coldsores)、痤掩(acne)、昆虫(radiotherapyorchemotherapy-induceddermatitisormucositis)、月中瘤伴生综合征(paraneoplasticsyndrome)、恶性月中瘤(malignancy)、原发性皮月夫癌(primaryskincancer)及转移性皮肤癌(metastaticskincancer)。本发明的苯基丁酸衍生物包括，但不限于，苯基丁酸(phenylbutyricacid)、苯基丙酸(phenylproprionicacid)、苯基乙酸(phenylaceticacid)、苯基丁酸盐(phenylbutyrate)、苯基丙酸盐(phenylproprionate)、苯乙酸盐(phenylacetate)、苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine)、苯氧丁酉交(phenoxybutyricacid)、苯氧丙酉臾(phenoxyproprionicacid)、苯氧乙酸(phenoxyaceticacid)、苯氧丁酸盐(phenoxybutyrate)、苯氧丙酉臾盐(phenoxyproprionate)、苯氧乙酸盐(phenoxyacetate)、溴苯基丁酸(bromophenylbutyricacid)、溴苯基丙酸(bromophenylproprionicacid)、溴苯基乙酸(bromophenylaceticacid)、；臭苯基丁酉臾盐(bromophenylbutyrate)、；臭苯基丙酸盐(bromophenylproprionate)、溴苯基乙酸盐(bromophenylacetate)、氯苯基丁酸(chlorophenylbutyricacid)、氯苯基丙酸(chlorophenylproprionicacid)、氯苯基乙酸(chlorophenylaceticacid)、氯苯基丁酸盐(chlorophenylbutyrate)、氯苯基丙酸盐(chlorophenylproprionate)、氯苯基乙酸盐(chlorophenylacetate)、氟苯基丁酉臾(fluorophenylbutyricacid)、氟苯基丙酸(fluorophenylproprionicacid)、氟苯基乙酸(fluorophenylaceticacid)、氟苯基丁酸盐(fluorophenylbutyrate)、氟苯基丙酸盐(fluorophenylproprionate)、氟苯基乙酸盐(fluorophenylacetate)、石典苯基丁酉交(iodophenylbutyricacid)、石典苯基丙酸(iodophenylproprionicacid)、石典苯基乙酸(iodophenylaceticacid)、石典苯基丁酸盐(iodophenylbutyrate)、石典苯基丙酸盐(iodophenylproprionate)、石典苯基乙酸盐(iodophenylacetate)、#5苯基丁酸(hydroxyphenylbutyricacid)、#至苯基丙酸(hydroxyphenylproprionicacid)、羟苯基乙酸(hydroxyphenylaceticacid)、鞋苯基丁酸盐(hydroxyphenylbutyrate)、轻苯基丙酸盐(hydroxyphenylproprionate)、轻苯基乙酸盐(hydroxyphenylacetate)、曱基苯基丁酸(methylphenylbutyricacid)、甲基苯基丙酸(methylphenylproprionicacid)、曱基苯基乙酸(methylphenylaceticacid)、曱基苯基丁酸盐(methylphenylbutyrate)、曱基苯基丙酸盐(methylphenylproprionate)、曱基苯基乙酸盐(methylphenylacetate)、乙基苯基丁酸(ethylphenylbutyricacid)、乙基笨基丙酸(ethylphenylproprionicacid)、乙基苯基乙酸(ethylphenylaceticacid)、乙基苯基丁酸盐(ethylphenylbutyrate)、乙基苯基丙酸盐(ethylphenylproprionate)、乙基苯基乙酸盐(ethylphenylacetate)、萘基丁酸(naphthylbutyricacid)、萘基丙酸(naphthylproprionicacid)、萘基乙酸(naphthylaceticacid)、萘基丁酸盐(naphthylbutyrate)、萘基丙酸盐(naphthylproprionate)、萘基乙酸盐(naphthylacetate)及三丁酸甘油酉旨(tributyrin)。本发明的短链脂肪酸衍生物包括，但不限于，丁酸(butyricacid)、丁酸盐(butyrate)、2，2-二曱基丁酸(2，2dimethylbutyricacid)、a-曱基氢化肉桂酸(a-methylhydroci腿micacid)、3,5-二曱氧基-4-氢化肉桂酸(3,5dimethoxy-4-hydrocinnamicacid)、肉才圭酸(cinnamicacid)、丁酰基氧月亏酉臾盐(butyrylhydroxamate)、丙酸盐(propionate)、；臭丙酉吏盐(bromopropionate)、E-3-3吡p定基-2-丙蹄酸(E-3-3pyridyl-2-propenoicacid)、乙酰丙酸(levulinicacid)、Kemp三元酸(Kemptriacid)、异戊酸盐(isovalerate)、戊酸盐(valerate)、丁亚酰胺(butrymide)、异丁酰胺(isobutyramide)、丙戊酸(valproicacid)及丙戊酸盐(valproate)-本发明的化合物可为一种药学组合物。此药学组合物的给予方式包括口服、非肠胃式、吸入式、肛门塞剂、阴道塞剂、经皮吸收或局部。此药剂包含传统无毒性的药学上可接受的载体、佐剂及载具。局部给予则包括使用经皮吸收的给予方式，例如，皮肤贴片或离子电渗透组件等。非肠胃式给予则包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸骨注射，或输液技术等。药剂的酉己制可参考Hoover,JohnE.，Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Penn(1975),Liberman，H.A.andLachman，L.,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.(1980)。在一实施方案中，药剂可制作成一般用于治疗搔痒症的形式以使用于皮肤上。皮肤涂剂型式包括，但不限于，乳剂、膏剂、凝胶、喷剂、化妆水、洗发水或摩丝等。一般来说，皮肤喷剂可由喷雾状共聚物所组成，例如，聚乙烯吡咯烷酮、醋酸乙烯及其类似物，且其可具有化妆水的功能。皮肤凝胶的制备方法与喷剂类似，但其为凝胶状且无乙醇的存在，可附着于皮肤上。皮肤摩丝为利用压力释放泡沫。本发明的苯基丁酸衍生物或短链脂肪酸成分在局部的皮肤涂剂中含量为0.00001至100.00重量％,或其剂量在1至1000mg。皮肤乳剂为疏水性或亲水性乳剂、膏剂、凝胶、润肤剂、喷剂、涂剂、皮肤调理水、洗发水或摩丝。另外，更可添加适合的成份至皮肤乳剂，此额外添加的成份包括凡士林、蜡、羊毛脂、硅氧烷、脂质体、植物油、矿物油、增塑剂、香料、防腐剂、促渗透剂、pH值调整剂或其它适合用于局部皮肤的成份。此额外的成份可湿润皮肤，稳定活性化合物，增加药物-皮肤的接触和局部区域的浓度，控制药物緩慢释放及/或减少皮肤的损害，防止皮肤萎缩、纤维化或感染，以及促进皮肤伤口的修复。本发明的药学组合物中含有至少一种苯基丁酸衍生物或短链脂肪酸，并可伴随一个或多个第二药剂。该第二药剂包括，但不限于，抗组胺药物、抗胆碱能药物、非甾体抗炎药、类固醇、抗氧化剂、维生素、白三烯修饰剂、白介素拮抗剂、肥大细胞抑制剂、抗IgE抗体、选择性血清素再摄取抑制剂、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)受体拮抗剂、抗生素、神经钙蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、胃泌素释放肽受体(gastrin-releasingpeptidereceptor)、加巴喷丁及纳洛酮等，上述活性成份可包含或不包含其药学上可接受的盐类，并选择性使用至少一种药学上可接受的载体，本发明的组合物可以全身性或局部给予，可同时、分别或依次给予。本发明中适当的盐类包括无机阳离子，例如，石威金属盐类，如钠、钾或铵盐，碱土金属盐类，如镁、钙盐，含二价或四价阳离子的盐类，如锌、铝或锆盐。此外，也可是为有机盐类，如二环己胺盐类、甲基-D-葡糖胺，氨基酸盐类，如精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、谷氨酸盐等。而且，碱性含氮基团可用以下试剂季铵化低烷基面化物，如曱基、乙基、丙基、和丁基氯化物、溴化物及碘化物；二烷基硫酸酯，如二曱基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸酯；长链卣化物，如癸基、十二烷基、十四烷基、硬脂酰基氯化物、溴化物及碘化物；哮喘卤化物(asthmahalides),如苯曱基、苯乙基溴化物或其它类似物。形成盐类的试剂，包括低分子量的烷基胺，例如，甲基胺、乙基胺或三乙基胺。也可使用水或油溶性试剂或分散剂。本发明的活性成份的含量可依照不同个体及给予的方式，此活性成份可与其它载体合并以形成单一剂量。此剂量可依照不同的参数做适当的调整。上述参数包括，但不限于，所使用的化合物、个体的种类、个体的大小、引起搔痒的疾病的严重性。本发明的活性成分可一次给予，24小时内多次给予或连续输液。当给予的方式为连续输液时，可选用适合的常用方式，包括，但不限于，重力性静脉滴注、静脉输液泵、埋植式输液泵或任何局部的途径。治疗的时间可依不同的情况做适当的调整，例如，皮肤的病程及严重性，引起局部或全身性搔痒症状的粘膜或系统性疾病。用苯基丁酸衍生物或短链脂肪酸衍生物单独或与本发明其它药剂合并治疗个体直到搔痒症结束，或持续治疗终身。实施例1.各种不同型式的油质软膏、乳霜及凝胶的制备A.苯基丁酸盐油质软膏的制备将65克白色凡士林(Riedel-deHaen)、15克鯨蜡醇(Riedel-deHaen)、260克软石蜡(Merck)、155克液体石蜡(Merck)、以及5克4-苯基丁酸盐(Merck)置于一烧杯中混合并加热至7(TC形成一糊状物。将该糊状物于400rpm搅拌1小时，并冷却至室温。B.苯基丁酸盐乳剂的制备第一成分70克Tefose63、20克Superpolystate②、10克Coster5000、15克Myriyo1318、15克Coster5088、以及15克GMSSE(皆可由本地供货商获取)于一烧杯中混合并加热至70°C。第二成份5,739克4-苯基丁酸钠(TripleCrownAmerica,Inc.)、0.125克对羟基苯曱酸曱酯(methylparaben)(Merck)、0.075克对羟基苯曱酸丙酯(propylparaben)(Merck)、以及149.061克去离子水于一烧杯中混合并加热至70°C。将第二成份緩慢地加入第一成分中并继续以400rpm搅拌5分钟直到形成混合物。将2%StabilezeQM(将2克StabilezeQ]V^溶于98克去离子水，并于70。C加热搅拌形成一糊状物，并冷却至室温而制备得)加入该混合物并搅拌5分钟。以0.85。/。磷酸(Merck)调整混合物的pH值到5.34，并以600rpm搅拌20分钟。混合物冷却至室温。C.苯基丁酸盐凝胶的制备第一成分10克StabilezeQM、232.035克去离子水于烧杯中混合并加热至70°C。第二成份5.739克4-苯基丁酸钠(TripleCrownAmerica,Inc.)、0.125克对羟基苯曱酸曱酯(methylparaben)(Merck)、0.075克对羟基苯曱酸丙酯(propylparaben)(Merck)、232.035克去离子水、以及20克10%NaOH于烧杯中混合并加热至70。C。将第二成份緩慢地加入第一成分中并继续以400rpm搅拌20分钟直到形成混合物。将混合物冷却至室温。D.苯基丁酸盐脂质体制剂的制备于此种脂质体制剂中，蛋卵磷脂(eggphosphatidylcholine,EPC)及胆固醇是作为等同-或不同-摩尔浓度的主要脂质组份。以不同脂质苯基丁酸盐的比例可获得多种含有4-苯基丁酸盐的脂质体。脂质体是经由薄膜水合作用制备、并以膜挤压成形、且实际评估之。2.局部施用苯基丁酸对不同疾病所产生的搔痒症的抑制效果将2.5%的苯基丁酸凝胶施用至病人皮肤，每天6次并持续一星期。每组共有4位病人，并每天记录每位病人的搔痒程度。搔痒程度利用直观模拟标度尺(VisualAnalogueScale,VAS)依严重性分为第0级(无搔痒情况)至lO级(能想象的最严重搔痒情况),相关内容可参照MayoMJ.,等Hepatology45:666-74，2007。2.5%的苯基丁酸凝胶在约2-10分钟内，可快速地减緩搔痒的感觉，且VAS平均值在两天内由7.25、7、6.75、8、7.75分别降为2、1、1.5、2.5、2.25,其中各组病人分别为放射性皮炎、晒伤、外科手术伤口、牛皮癣、特异性皮炎，如第1图所示。在此同时，同样也消除与搔痒相关的症状，如红斑、荨麻渗、肿大、脱皮等。3.4-苯基丁酸钠抑制多种搔痒症相关的分子介质搔痒是许多皮肤过敏及发炎的重大困扰之一。皮肤的保护层(角质层)是皮肤表面上分辨自然过敏原的重要器官。若皮肤保护层的功能不正常，会导致Thl、Th2及Th3细胞对感染物(infectiousagents)、化学物质或蛋白质抗原产生反应，其会诱发多种细胞因子及分子介质在皮肤伤口产生从而导致搔痒症状，且依照不同过敏原刺激的种类而产生不同的细胞因子。不同的辅助T细胞(hdperTcell)活化可通过其所产生的细胞因子来鉴别。活化的Thl细胞可产生INF-y及IL-2。Thl细胞可控制迟发型超敏反应(Delayedtypehypersensitiveityreaction),并可通过局部释放的IL-12总科细胞因子来促进Thl细胞反应。这些反应更可受IL-15及IL-18的产生而增强。活化的Th2细胞可产生IL-4及IL-IO。Th2细胞与过敏及抗体反应有关，且可通过局部产生的IL-4、IL-33及IL-18以协同作用来促进Th2细胞反应。Thl及Th2亚型可产生某些细胞因子，例如，IL-3、GM-CSF(CSF2)及TNF-a。另一方面，IL-6为一种促炎细胞因子(pro-inflammatorycytokines),其是由活化的T细月包所释i文，可促进伤口的免疫反应，尤其是烧伤等组织坏死所导致的发炎。Th3细胞可负调控免疫反应。为证明苯基丁酸盐可同时抑制多种与搔痒相关的细胞因子、分子介质或标志(marker)，利用实时PCR(RT2ProfilerPCRArrayHumanThl-Th2-Th3:APHS-034,SuperArrayBioscienceCoporation)分析多组基因的表达情况。以浓度增加的4-苯基丁酸盐、伊屋诺霉素(ionomycin)及/或12-十四酸佛波酯-13-乙酸盐(PMA)于37°C下处理JurkatT细胞24至72小时。结果发现在以1mM的4-苯基丁酸盐处理48小时、1nM的伊屋诺霉素与10ng/ml的PMA处理24小时后，流式细胞仪检测的对照组及处理组的细胞增殖、细胞毒性及凋亡并没有显著的差异。然而，在以伊屋诺霉素(l[iM)与PMA(10ng/ml)刺激48小时后，由于T细胞的生长及存活因子(白介素)的诱导，T细胞可进行完整的S期、G2期、M期的细胞周期，反之事先以苯基丁酸盐(lmM)处理24小时的T细胞则几乎完全无法进入细胞周期的S期。图2A-2C显示事先以4-苯基丁酸钠处理24小时或无事先处理的JurkatT细胞，用伊屋诺霉素(l)LiM)及PMA(10ng/ml)刺激6小时或不刺激，抽取其RNA,并以RT-PCR分析与Thl-Th2-Th-3反应相关的84种基因的表达。第2D图显示第2A-2C图所代表的基因。参照图2及表1,苯基丁酸盐可完全抑制或显著地减少PMA/伊屋诺霉素所诱导的JurkatT细胞活化中的Thl细胞因子及相关基因(CCR5，CSF2，画-Y，IL12B，IL12RB2，IL18,IL18R1,IL2，IL2RA,IRF1,STAT4,TLR4,TLR6)、Th2细胞因子及相关基因(CCL11,CCL7，CCR2,CCR4,IL13，IL13RA1，IL1R1,IL1R2,IL4R，IL9,IRF4，MAF)、T细胞活化标志(BCL3，CD69，IL6，IL6R，JAK2，LAT,TNFRSF9)、T辅助细胞1型免疫反应(IL12B，IL18，IRF4，SFTPD，TLR4，TLR6)、T辅助细胞2型免疫反应(IL18，IL4R，IRF4)以及抗微生物体液反应(CCL7，CCR2，IL12B,IL13，SFTPD)的产生。另一方面，苯基丁酸盐可增加S0CS1的表达。S0CS1为一种细胞因子信号的抑制剂，为Th3反应，其可负调控细胞因子。IL-1及IL-6为促发炎细胞因子。结合到T细胞受体的抗原可刺激IL-2的分泌及IL-2受体的表达。IL-2/IL-2R的反应可刺激抗原选择的细胞毒性T细胞(antigen-selectedcytotoxicTcells)的生长、分化和存活。IL-4可刺激活化的B细胞、T细胞的增殖，，且使CD4+T细胞分化成Th2细胞，以及诱导B细胞种类转变成IgE。IL-9可诱发许多淋巴样细胞及肥大细胞系的功能，且被认为与哮喘有关。IL-12已知为一种T细胞刺激因子，对抗原刺激反应，其可刺激T细胞的生长及功能。IL-13可由许多种的细胞分泌，特别是Th2细胞，IL-13为一种重要的过敏发炎介质。在由微生物产物如脂多糖感染后，IL-18可与IL-12—起作用诱导细胞介导的免疫。本发明发现苯基丁酸盐能抑制IL画1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-9、IL-12、IL-13、IL-18的复杂相关的信号网络通路，并上调SOCSl(—种细胞因子信号抑制剂)，且苯基丁酸盐可改善过敏及发炎皮炎所伴随的搔痒症状。表1、在T细胞刺激的诱导中与对照组相比至少有2倍差异的基因或细胞因子，以及苯基丁酸盐的抑制效果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>诱导多细胞因子的表达取决于转录因子的协调活化，转录因子大多包括NFkB，NF-AT,和AP-1(SanchoR,etal.JImmunol172:2341-51,2004;Li-WeberM，etal.EurJImmunol34:1111-18,2004)。因为细胞因子的诱导主要是在转录水平调节，所以利用染色质免疫沉淀法(ChromatinImmunoprecipitation，ChIP)分析JurkatT细胞以确定NFkB，NF-AT或AP-1是否有结合至IL-2基因的启动子上。事先以4-苯基丁酸钠处理24小时或无事先处理的JurkatT细胞，用伊屋诺霉素(lpM)及PMA(IOng/ml)刺激6小时或不刺激，然后利用抗NFkB、NF-AT、AP-l、Spl或乙酰基H3抗体(SantaCruz)进行蛋白质与DNA和ChIP的曱醛交联。设计PCR引物来扩增人IL-2启动子F5'-GAGTTACTTTTGTATCCCCACCCCC(IL-2启动子中一317至—292),R5'-CCTGTACATTGTGGCAGGAGTTGAGG(+33至58)。PCR扩增使用3步设计方案，具有卯。C(30秒)的变性温度，59°C(45秒)的引物退火温度以及72。C(30秒)的酶反应温度，共进行35个循环。参照图3，苯基丁酸盐可通过改变乙酰基H3的状态来影响染色质的结构，并减少NFkB、NF-AT及AP-1与至IL-2启动子的DNA结合。表明在T细胞活化期，苯基丁酸盐对细胞因子表达的抑制可通过减少转录因子与启动子的结合来介导。虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的更动与润饰，因此本发明的保护范围应当以权利要求所界定的为准。权利要求1.一种抑制及/或减缓皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，包括有效量的苯基丁酸或C2-6的短链脂肪酸衍生物、盐类或溶剂合物，以及药学上可接受的载体。2.如权利要求1所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该疾病或病变选自变应性皮肤病、痒风、血管性皮肤病、皮脂腺病变、自体免疫病变、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、进行性全身性硬化症、斯耶格伦氏综合征、皮肌炎、混合性结締组织疾病、丘渗鳞屑性皮病、细菌性皮肤病、病毒性皮肤病、霉菌皮肤感染、肉芽肿皮肤病、寄生虫性皮肤病、剥脱性皮炎、大疱性皮肤病、着色性皮肤病、光敏性皮肤病、胶原性疾病所引起的皮肤病、因内科疾病所引起的皮肤病、干燥症、荨麻疹、特应性皮肤炎、湿疹、血管炎、慢性单纯苔痺症、牛皮癣、济疮、衣虱病及阴虱、多发性硬化症、曱状腺毒症、糖尿病、肾功能不全、尿毒症、缺铁性贫血、胆汁淤积、寄生虫妄想症、真性红细胞增多症、创伤、晒伤、唇疱療、痤疮、昆虫咬伤、放射线治疗或化学治疗所引起的皮肤炎或粘膜炎、肿瘤伴生综合征、恶性肿瘤、原发性皮肤癌及转移性皮肤癌。3.如权利要求1所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该苯基丁酸衍生物选自苯基丁酸、苯基丙酸、苯基乙酸、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、苯乙酸盐、苯乙酰谷氨酰胺、苯氧丁酸、苯氧丙酸、苯氧乙酸、苯氧丁酸盐、苯氧丙酸盐、苯氧乙酸盐、溴苯基丁酸、溴苯基丙酸、溴苯基乙酸、溴苯基丁酸盐、溴笨基丙酸盐、溴苯基乙酸盐、氯苯基丁酸、氯苯基丙酸、氯苯基乙酸、氯苯基丁酸盐、氯苯基丙酸盐、氯苯基乙酸盐、氟苯基丁酸、氟苯基丙酸、氟苯基乙酸、氟苯基丁酸盐、氟苯基丙酸盐、氟苯基乙酸盐、碘苯基丁酸、碘苯基丙酸、碘苯基乙酸、碘苯基丁酸盐、碘苯基丙酸盐、碘苯基乙酸盐、羟苯基丁酸、羟苯基丙酸、羟苯基乙酸、羟苯基丁酸盐、羟苯基丙酸盐、羟苯基乙酸盐、曱基苯基丁酸、曱基苯基丙酸、曱基苯基乙酸、曱基苯基丁酸盐、曱基苯基丙酸盐、曱基苯基乙酸盐、乙基苯基丁酸、乙基苯基丙酸、乙基苯基乙酸、乙基苯基丁酸盐、乙基苯基丙酸盐、乙基苯基乙酸盐、萘基丁酸、萘基丙酸、萘基乙酸、萘基丁酸盐、萘基丙酸盐、萘基乙酸盐及三丁酸甘油酯。4.如权利要求1所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该短链脂肪酸衍生物选自丁酸、丁酸盐、2，2-二曱基丁酸、a-曱基氢化肉桂酸、3,5-二曱氧基-4-氬化肉桂酸、肉桂酸、丁酰基氧肝酸盐、丙酸盐、溴丙酸盐、E-3-3吡啶基-2-丙烯酸、乙酰丙酸、Kemp三元酸、异戊酸盐、戊酸盐、丁亚酰胺(butrymide)、异丁酰胺、丙戊酸及丙戊酸盐。5.如权利要求1所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该苯基丁酸衍生物占该药剂全部重量的0.00001-100.00%。6.如权利要求1所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该短链脂肪酸衍生物占该药剂全部重量的0.00001-100.00%。7.如权利要求1所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该药剂为乳剂、膏剂、凝胶、涂剂、糊状物、油剂、软化剂、脂肪体剂型、纳米颗粒、化妆水、漱口剂、洗发水、乳液、喷剂、塞剂、胶嚢、锭剂、粉末、颗粒、溶液、悬浮液、贴片或封闭型敷贴。8.如权利要求1所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，还包括一种渗透促进剂，或一种pH值调节剂以使该药剂的pH维持在约3.0至13.0。9.如权利要求1所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该药学组合物与一种第二药剂合并使用，该第二药剂选自抗组胺剂、抗胆碱能药、非甾体抗炎药、类固醇、抗氧化剂、维生素、白三烯修饰剂、白介素拮抗剂、肥大细胞抑制剂、抗IgE抗体、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺(5-HT)受体拮抗剂、抗生素、神经钙蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、胃泌素释放肽受体、加巴喷丁及纳洛酮或其组合。10.如权利要求9所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该药学组合物与该第二药剂为全身性或局部性给予。11.如权利要求9所述的抑制及/或减緩皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，其中该药学组合物与该第二药剂为同时或分别给予。全文摘要本发明是提供一种抑制及/或减缓皮肤、粘膜或全身性疾病或病变所伴随的搔痒症的药学组合物，包括有效量的苯基丁酸或短链脂肪酸衍生物、盐类或溶剂合物，以及药学上可接受的载体。文档编号A61K31/44GK101380317SQ200710149069公开日2009年3月11日申请日期2007年9月7日优先权日2007年9月7日发明者张葳葳,贝南谋,钟邑林申请人:英属开曼群岛商安盛开发药物股份有限公司