抗癌化合物zd1839的新晶形、其制备方法及含该晶形的药用组合物的制作方法

文档序号:1133481阅读:206来源:国知局

专利名称::抗癌化合物zd1839的新晶形、其制备方法及含该晶形的药用组合物的制作方法
技术领域
:本发明涉及药用化合物的特殊晶形、所述晶形的制备方法、所述晶形在纯化所述药用化合物中的用途、包含所述晶形的药用组合物以及所述晶形在治疗中的用途。国际专利申请WO96/33980在实施例1中公开了化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)p奎唑啉。所述化合物为表皮生长因子受体(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbBl的抑制剂,具有抗增生活性(如抗癌活性),因此可用于人体或动物体增生性疾病如癌症的治疗方法中。所述化合物具有式(I)的结构其现名为Iressa(注册商标)和gefitinib(美国使用的名称),代码号为ZD1839,化学文摘登记号184475-35-2。国际专利申请WO96/33980的实施例1的主题/>开了式I化合物的制备方法用乙酸乙酯和曱醇的混合物(4:1)作为洗脱液,通过硅石柱色谱纯化,然后在甲苯中重结晶,所述化合物制备后据称熔点为119-120°C。上述专利申请的实施例10的主题公开了式I化合物另一个合成途径,所述途径涉及用二氯曱烷和曱醇的混合物(9:l)作为洗脱液,通过硅石柱色谱纯化,然后在曱苯中重结晶。在国际专利申请
背景技术
:WO96/33980的实施例1和10中都没有具体公开式I化合物是结晶形还是非晶形。此外,在上述实施例中也没有具体公开所述化合物是否可以溶剂化的形式存在。据国际专利申请WO96/33980所称,该专利申请中公开的喹唑啉衍生物可以溶剂化的形式和非溶剂化的形式存在,如以水合形式存在,且该专利申请中公开的发明包括所有这样的具有抗增生活性的溶剂化形式。但是,该专利申请没有公开具体水合形式,也没有公开具体溶剂合物。
发明内容我们现已发现式I化合物的某些形式,包括所述化合物的某些溶剂合物,是具有有利性质的晶体物质。某化合物特定晶形的物理性质可与该化合物任何其它晶形或非晶形的物理性质不同,这样的物理性质可明显影响该化合物的化学和药学加工性能,当该化合物进行商业规模的制备和使用时尤为如此。例如,一化合物的各晶形在物理性质上会有差异,如在晶体大小和形状、熔点、密度、吸湿性和稳定性方面会有差异。这样的差异可改变该化合物的机械处理性质(如固体物料的流动特性)和该化合物的压缩特性。一化合物的不同晶形可具有不同的热力学稳定性。一般而言,较为稳定的晶形(例如较为稳定的多晶型物)是更适合进行商业规模的配制和加工的物理形式。例如,加工较不稳定的晶形(如较不稳定的多晶型物)时会出现问题。如在压片方法中使用的压缩力会将一些较不稳定的晶形转化为较为稳定的晶形,导致在配制的产品中较为稳定的晶体生长。这可能不合人们的需要,因为任何这样的绪晶过程都会破坏片剂的完整性,造成片剂强度减低,容易破碎。此外,如果存在这样的两种晶形的不定比例混合物,则活性化合物的溶解速率和生物利用率都可能发生变化,因为例如各晶形可具有不同的颗粒大小。众所周知,颗粒大小会影响具有药学活性的化合物的溶解速率和生物利用率。产物的质量也因此会受影响,变得不合人们的需要。另外,要制成胶嚢剂或片剂的药用化合物优选用其最稳定的晶形(例如最稳定的多晶型物)来制备,而不是用其亚稳相晶形或各晶形的混合物来制备,因为存在这样的要求,即要向有关管理当局证明所述化合物的成分得到控制而且稳定。如果在片剂中只存在热力学上较不稳定的晶形(如较不稳定的多晶型物),或所述晶形与热力学上较为稳定晶形混合存在,则要控制所述片剂的成分(例如所述片剂的多晶型物成分)将十分困难,因为在储存过禾呈中热力学上较为稳定的晶形的量会趋于增加。因此,以上这些因素对所述化合物的固相片剂或胶嚢剂剂型会有影响,对其混悬剂剂型也会有影响。已对式I化合物的性质进行过研究,旨在发现同质多晶现象和/或溶剂合物的形成是否有可能。研究了多种具有不同极性的重结晶溶剂。从多数这些溶剂中,只得到式I化合物的一种非溶剂化晶形,在下文中指明为Foirn1ZD1839多晶型物。还确定有两种溶剂合物值得注意。第一种溶剂合物出现于甲醇中,其在下文中指明为Fonn2ZD1839MeOH溶剂合物,而第二种溶剂合物出现于二甲亚砜中,其在下文中指明为Form3ZD1839DMSO溶剂合物。我们还发现一种三水合物,其在下文中指明为Form5ZD1839三水合物。具体而言,现已发现Form3ZD1839DMSO溶剂合物为晶体,且令人惊奇的是,所述晶形具有有利的性质。此外,我们发现Form3ZD1839DMSO溶剂合物不同寻常之处在于,其具有容易分离且还十分稳定的晶体外形。而且,该溶剂合物可以较高纯度和较高产率容易地进行商业规模的制备。另外,该溶剂合物可容易地转化成式I化合物,尤其是转化成式I化合物的FormlZD1839多晶型物。总的说来,就式I化合物的产率和纯度而言,将DMSO溶剂合物制备、所述溶剂合物的纯化和转化回式I化合物这几个步骤包括在一起是有益的。本发明一个方面提供了一种晶形的式I化合物,所述晶形基本上是Foim3ZD1839DMSO溶剂合物。本发明又一个方面提供了一种晶形的式I化合物,所述晶形基本上是Fonn3ZD1839DMSO溶剂合物,且基本上无任何其它ZD1839'溶剂合物或任何Form1ZD1839多晶型物。当提到本发明涉及晶形式I<匕合物时,由X射线粉末衍射数据确定的结晶度适宜大于约60%,更适宜大于约80%,优选大于约90%,更优选大于约95%。最优选由X射线粉末衍射数据确定的结晶度大于约98%。当提到本发明涉及Form3ZD1839DMSO溶剂合物时,ZD1839和二甲亚砜溶剂分子的摩尔比率在3:1至1:3的范围内,优选在2:1至l:2的范围内,更优选为约l当量ZD1839与约1当量DMSO。当提到本发明涉及式I化合物的晶形基本上为Form3ZD1839DMSO溶剂合物时,意思是至少80%的式I化合物为Form3ZD1839DMSO溶剂合物。优选至少90%,尤其至少95%的式1化合物为Form3ZD1839DMSO溶剂合物。更优选至少98%的式I化合物为Form3ZD1839DMSO溶剂合物。当提到本发明涉及Form3ZD1839DMSO溶剂合物且基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何Forai1ZD1839多晶型物时,意思是至少80%的式1化合物为Fonn3ZD1839DMSO溶剂合物,而少于20%的式I化合物为任何其它ZD1839溶剂合物或任何Form1ZD1839多晶型物。优选至少90%,尤其至少95%的式1化合物为Form3ZD1839DMSO溶剂合物。此外,我们发现Form2ZD1839MeOH溶剂合物也具有容易分离的晶体外形,而且其具有足够的穂定性,容易以较高纯度和较高产率进行商业规4莫的制备。另外,这种溶剂合物可转化成式I化合物。本发明又一方面提供了一种晶形式I化合物,所述晶形基本上是Form2ZD1839MeOH溶剂合物。本发明又一方面提供了一种晶形式I化合物,所述晶形基本上是Form2ZD1839MeOH溶剂合物,且基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何Form1ZD1839多晶型物。当提到本发明此方面涉及式I化合物的晶形时,由X射线粉末衍射数据确定的结晶度适宜大于约60%,更适宜大于约70%,优选大于约80%,更优选大于约90%。最优选由X射线粉末衍射数椐确定的结晶度大于约95%。当提到本发明涉及Form2ZD1839MeOH溶剂合物时,ZD1839和甲醇溶剂分子的摩尔比率在6:1至1:3的范围内,优选在4:1至1:2的范围内,更优选为约2当量ZD1839与约1当量甲醇,即所迷物质近似于半溶剂合物。当提到本发明涉及式I化合物的晶形基本上为Form2ZD1839MeOH溶剂合物时,意思是至少80%的式I化合物为Form2ZD1839MeOH溶剂合物。优选至少90%,尤其至少95%的式I化合物为Form2ZD1839MeOH溶剂合物。更优选至少98%的式I化合物为Form2ZD1839MeOH溶剂合物。当提到本发明涉及Form2ZD1839MeOH溶剂合物且基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何Form1ZD1839多晶型物时,意思是至少80%的式1化合物为Form2ZD1839MeOH溶剂合物,而且少于20%的式I化合物为任何其它ZD1839溶剂合物或任何Form1ZD1839多晶型物。优选至少90%,尤其至少95%的式1化合物为Form2ZD1839MeOH溶剂合物。还可获得式I化合物的其它一些溶剂合物,但它们不具有容易分离且稳定的晶体外形。例如,当通过慢慢蒸发包含异丙醇和水的特定混合物的溶剂系统让式I化合物绪晶时,所得结晶固体包舍还带有两当量水的异丙醇盐溶剂合物。但是,例如当式I化合物在包含异丙醇和水的混合物的溶剂系统中重结晶时,在某些条件下所得结晶固体不仅包含FormlZD1839多晶型物,而且还包舍另一种物质,该物质据信是亚稳定无水ZD1839多晶型物。相反,从许多溶剂当中只获^f寻式I化合物的一种非溶剂化晶形,所述晶形^皮指明为Form1ZD1839多晶型物。我们发现Form1ZD1839多晶型物具有容易分离且高度稳定的晶体外形,使得所述多晶型物可以命支高纯度和丰支高产率容易地进4亍商业规3莫的制备。因此还提供了式I化合物的这种晶形,所述晶形基本上为FormlZD1839多晶型物,优选基本上无任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶剂合物或水合物。FormlZD1839多晶型物的熔点在约194°C至198°C的范围内。国际专利申请WO96/33980没有z厶开式I化合物可以熔点为约195°C的多晶型物的形式存在,也没有7>开制备所述多晶型物(基本上无任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶剂合物)的方法。国际专利申请WO96/33980公开化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲|^-6-(3-吗啉代丙g)喹唑啉(现其代码号为ZD1839)的熔点为119-120°C。现相信当时得到的物质可能应为ZD1839的亚稳定无水多晶型物。当提到获得的式I化合物的晶形为Form1ZD1839多晶型物时,由X射线粉末衍射数据确定的结晶度适宜大于约60%,更适宜大于约70%,优选大于约80%,更优选大于约90%。最优选由X射线粉末衍射数据确定的结晶度大于约95%。当提到获得的Form1ZD1839多晶型物基本上为Fo加1ZD1839多晶型物时,意思是至少80%的式1化合物为Form1ZD1839多晶型物。优选至少90%,尤其至少95°/。的式I化合物为Form1ZD1839多晶型物。更优选至少98%的式I化合物为Form1ZD1839多晶型物。当提到获得的式I化合物的晶形基本上无任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶剂合物时,意思是至少80%的式I化合物为Form1ZD1839多晶型物。优选至少90%,尤其至少95%的式I化合物为Form1ZD1839多晶型物。我们还意外发现,式I化合物可以三水合物的形式存在(下文指明为Form5ZD1839三水合物),且Form5ZD1839三水合物具有有利的性质。Form5ZD1839三水合物是式I化合物的稳定晶形。具体而言Form5ZD1839三水合物在水中十分稳定。例如,当Form5ZD1839三水合物制备成水性悬浮液时,所得悬浮液是稳定的,而用式I化合物的其它晶形制备的水性悬浮液在储存过程中会倾向于转化为Form5ZD1839三水合物。在式I化合物的水性悬浮液的情况下,这会造成问题,因为热力学上较不稳定的晶形转化成Form5ZD1839三水合物会导致Form5ZD1839三水合物大晶体生长,从而改变悬浮液中的颗粒大小分布。这会导致悬浮液变得不稳定,这是因为较不稳定的晶形转化成更稳定的Form5ZD1839三7K合物而生长得到的晶体发生沉淀的缘故。此外,如果存在式I化合物的两种这样的晶形的不定比例混合物,由于两种晶形的特性不同,活性化合物的溶解速率和生物利用率可能会发生变化。当Forai5ZD1839三水合物与式I化合物的已知晶形比较时,可显示出其它不同的物理性质,如晶体大小和形状、熔点、密度和吸湿性。这样的物理性质差异会给所述化合物带来有利的加工处理性质,如固体物料的流动特性得到改善和/或生产中的过滤过程得到改善。这样的优点使得式I化合物的商业规j莫的配制和加工过程得到改善。具体而言,Form5ZD1839三水合物的细针状或细棒状晶体特性使得物料的过滤性质和干燥特性很有利。而且,Form5ZD1839三水合物可以较高纯度和较高产率容易地进行商业规模的制备。此外,Form5ZD1839三水合物可容易地转化成FormlZD1839多晶型物。就Form1ZD1839多晶型物化合物的产率和纯度而言,制备和纯化Form5ZD1839三水合物并将其转化回Form1ZD1839多晶型物是有益的,因为Form1ZD1839多晶型物是特别适合用于含式I化合物的固体剂型如片剂和胶嚢剂中的晶形。本发明又一方面提供了4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙^JO喹唑啉三水合物(Form5ZD1839三水合物)。本发明又一方面提供了Form.5ZD1839三水合物,其基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或ZD1839多晶型物,如Form1ZD1839多晶型物、Form2ZD1839MeOH溶剂合物或Form3ZD1839DMSQ溶剂合物。本发明的Form5ZD1839三水合物是高度结晶的。"高度结晶"指由X射线粉末衍射数椐确定的结晶度适合大于约60%,更适合大于约80%,尤其大于约90%,更特别的是大于约95%。当提到本发明涉及Fonn5ZD1839三水合物时,ZD1839和水的摩尔比率在1:2.5-1:3.5的范围内,更具体而言其摩尔比率为约1:3。当提到本发明涉及Form5ZD1839三水合物基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何其它ZD1839多晶型物时,意思是至少80%的式I化合物为Form5ZD1839三水合物,而少于20%的式I化合物为任何其它ZD1839溶剂合物或任何其它ZD1839多晶型物。具体而言至少90%,尤其至少95%的式I化合物为Form5ZD1839三水合物。可组合使用以下各种分析方法对式I化合物的特定晶形样品进行分析X射线粉末衍射(下文称XRPD)分析法、差示扫描量热法(下文称DSC)、热重分析法(下文称TGA)、漫反射红外傅里叶变换(DRIFT)光谙法、近红外(NIR)光镨法、固态核磁共振光镨法和/或KarlFischer分析水分测定法。X射线衍射数椐用SiemensD5000仪获得,该仪器的使用在下文中作更详细的介绍。可以理解的是,不同仪器和/或条件可导致产生的数椐会略有不同,例如各峰的位置和相对强度会有变化。具体而言,由于晶体颗粒敛集成XRPD制片的效应导致的颗粒大小和形状的变化,用XRPD测得的各峰的强度会发生改变。这样的敛集效应在本领域众所周知,通常称为"优选取向"效应。样本中的优选取向会影响各种反射线的强度,结果与预期从完全随机的样品得到的强度相比,有些强度更强一些,而有些强度会较弱一点。因此,同一样品会出现强度的改变,所述改变取决于例如颗粒大小和形状。对于针状或板状晶体,当其尺寸减小会产生更细小的针状晶体或小板状晶体时,优选取向效应尤其明显。这样的结果是,多晶型物最能可靠地主要用X射线衍射图的峰位置来表征。在例如Bum,C.W.(1948),ChemicalOystaUography,ClarendonPress,London;或Klug,H.P.&Alexander,L.E.(1974),X-RayDiffractionProcedures,JohnWileyandSons,NewYork中可以查到标准X射线衍射分析的这些效应和方法。因此,所引用的数值不应视为绝对的数值。式I化合物为Fo皿lZD1839多晶型物时,其X射线衍射图形在下文的图l中表示,其在[2theta(e)度数]约7.0、11.2、15.8、19.3、24.0(最高峰)和26.3。处有特征峰。熔点和TGA用PerkinElmerPyrisDSC/TGA仪进行测定,该仪器的使用在下文中作更详细的介绍。可以理解的是,使用其它类型的仪器或使用不同于下文介绍的条件时,可能会得到另外的熔点读数。因此,所引用的数值不应视为绝对的数值。FormlZD1839多晶型物的DSC差示热分析图和TGA在下文的图2中表示。该多晶型物的熔点在约194°C至198°C的范围内。更特别的是,熔点在约194.5°C至196.5。C的范围内。最特别的是,熔点在约195。C至196。C的范围内。DRFT光谱学数据用Nicolet20SXC光镨仪获得,该仪器的使用在下文中作更详细的介绍。可以理解的是,如杲使用不同的仪器和/或样品制备条件,可能产生略为不同的数据。因此,所引用的数值不应视为绝对的数值。Form1ZD1839多晶型物的DRIFT光谱学图在下文的图3中表示,在图中约3400、1630、1525、1245和840cnT1处有可辨别的峰。此外,有可能用其它技术将Form1ZD1839多晶型物从其它晶体外形中鉴定和/或辨别出来,例如用NIR光谱法或固态核磁共振光谱法。此外,ForailZD1839多晶型物的晶体结构可用下文更详细介绍的单晶X射线分析法来鉴定。该多晶型物在三斜空间群P(-1)中结晶,在晶胞中有两个ZD1839分子,晶J包的尺寸为a=8.876(l)、b=9.692(1)、c-12.543(l)A、a=93.51(l)、(3=97.36、7=101.70(1)。和V=1043.6(2)A3。其它数椐在下文实施例5的表A:1和A:2中表示。式I化合物为亚稳定无水ZD1839多晶型物时,用DSC差示热分析图鉴定显示出初始放热作用,同时伴随着亚稳定晶形向Form1ZD1839多晶型物的转化过程,而上文已公开说,FonnlZD1839多晶型物有对应于约194。C至198。C范围内的某个熔点的吸热作用。射图形在下文的图4表示,其在[2theta(e)度数]约6.5(最高峰)、10.0和26.3。处有特征峰。Form2ZD1839MeOH溶剂合物的DSC差示热分析图和TGA在下文的图5表示。描图显示在约130°C处有初始吸热作用,在约196°C处有第二吸热作用。该第二吸热作用对应于FormlZD1839多晶型物的DSC差示热分析图的第二吸热作用,表明在加热过程中出现去溶剂化作用和向Form1ZD1839多晶型物的转化作用。所述TGA显示在约130。C下溶剂的损失约为3%(重量)。因此,Form2ZD1839MeOH溶剂合物在约110。C-140。C的范围内有一去溶剂化点。更具体而言,所述去溶剂化点在约125。C-138。C的范围内;甚至更具体而言,在约125。C-130。C的范围内。Form2ZD1839MeOH溶剂合物的DRIFT光镨学描图在下文的图6表示,在图中约3380、1650、1530、1450、1235、870和570cm"处有可辨别的峰。式I化合物为Form3ZD1839DMSO溶剂合物时,其X射线粉末衍射图形在下文的图7中表示,其在[2沖eta(e)度数]约8.9、17.8、22.6(最高峰)和23.2。处有特征峰。Form3ZD1839DMSO溶剂合物的DSC差示热分析图和TGA在下文的图8表示。所迷TGA显示在约80-105。C的温度范围内溶剂的损失约为14%(重量)。DSC描图显示在约130。C有吸热作用。因此,Form3ZD1839DMSO溶剂合物在约125°C-135。C的范围内有一去溶剂化点。更具体而言,所述去溶剂化点在约127。C-132。C的范围内。最具体而言,所述去溶剂化点在约130°C。Form3ZD1839DMSO溶剂合物的DRIFT光镨学描图在下丈的图9表示,在图中约1640、1520、1450、880和560cm-1处有可辨别的峰。本发明Form5ZD1839三水合物的X射线衍射图样在下文的图10表示,在[2theta(e)度数]大约下表1所示的位置有特征峰表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>具体而言,表l第一个峰(在2e度数6.1。处)是Forai5ZD1839三水合物独有的峰,式I化合物的^f壬何其它已知晶形都不存在这个峰。此外在20度数7.1°处和25.7。处也观察到大的特征峰。如上所提到的,取决于所用的测量条件,XRPD衍射图上各峰的强度会有所变动。因此,在表l中和如下文所引用,没有用数字表示相对强度。相反,使用以下强度定义<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*相对强度得自用可变狭缝测得的x射线衍射图形。可以理解,表l略去了图10的x射线衍射图形中一些较小的峰。Form5ZD1839三水合物的熔点及其加热过程中的重量损失分别人系统的TG851仪来测定,所述仪器的使用在下文的实施例中作更详细的介绍。可以理解的是,使用其它类型的仪器或使用不同于下文介绍的条件时,可能会得到另外的熔点读数。因此,所引用的数值不应视为绝对的数值。Form5ZD1839三水合物的DSC差示热分析图和TGA在下文的图11中表示。图11的DSC描图显示第一次吸热作用的峰值在约100。C(吸热作用在约80°C开始),在约194。C至198。C(尤其是在约196。C)可观察到第二次吸热作用的峰。第二次吸热作用为溶化吸热作用(开始温度约为195°C)。此第二次吸热作用对应于FormlZD1839多晶型物的熔点,表明在加热Form5ZD1839三水合物的过程中出现脱水现象和转化为FormlZD1839多晶型物的现象。图11的TGA差示热分析图显示了这样一个作用,该作用相当于其中反映了水合水分损失约为10.8%的DSC描图中所见的作用,而该水分损失值对应于式I化合物的三水合物的水分含量(三水合物的理论失水量为10.79%)。在DSC描图上没有观察到其它作用。因此Form5ZD1839三水合物的脱水点在约70°C-120。C的范围内。更特别的是,所述脱水点在约80。C-105。C的范围内;甚至更特别的是在约88°C-100°C的范围内。此外,Form5ZD1839三水合物的晶体结构可用其晶胞尺寸来表征,所述晶胞尺寸可用下文中作更详细介绍的单晶X射线分析法来测定。本发明Form5ZD1839三水合物可进一步通过单斜晶胞来表征,其参数为a=14.4lA、b-24.89人、c=6.8lA、a=90。、(3=92.2。、y=90°和V-2440.4A3。晶胞数据按实施例所介绍的那样进行测定。其它单晶数据在实施例9的表B1和B2中表示。本文公开式I化合物的以下恃定晶形Form3ZD1839DMSO溶剂合物;(ii)Form2ZD1839MeOH溶剂合物;(iii)FormlZD1839多晶型物;和Civ)Form5ZD1839三水合物。以上各晶形的药理学性质与国际专利申请WO96/33980公开的化合物如4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲M-6-(3-吗啉代丙M0喹唑啉的药理学性质相同,尤其是抗增生活'性如抗癌活性方面的药理学性质相同。这些溶剂合物、水合物、多晶形物在下文总称为"本发明活性物质,,。为使用本发明活性物质治疗哺乳动物(包括人类),本发明活性物质通常按照标准制药规范配制成药用组合物。因此,本发明另一方面提供了包括本发明活性物质和药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。例如,本发明组合物可以为适合以下给药方式的形式经口给药(例如为片剂、锭剂、硬胶嚢剂或车欠胶嚢剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散粉末剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如为霜剂、油膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吹入给药(例如为水性混悬剂)或胃肠外给药(例如为供静脉、皮下、腹膜内或肌内剂量给药的无菌水性或油性溶液剂、或为直肠剂量给药的栓剂)。优选的给药方法是经口给药。本发明活性物质可方便地以片剂形式经口给药。片剂制剂的具体实例在下文中介绍。本发明组合物可使用本领域公知的常规药用赋形剂通过常规方法制得。因此,供口服使用的组合物可^^有例如一种或多种着色剂、甜P木剂、矫味剂和/或防腐剂。标准赋形剂包括例如片剂稀释剂、分散剂、悬浮和粘合剂、结构成形剂、片剂润滑剂、抗冻剂和pH调节剂,如甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、阿拉伯树胶、葡聚糖、蔗糖、麦芽糖、明胶、牛血清白蛋白(BSA)、甘氨酸、甘露糖、核糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素衍生物如微晶纤维素、谷酰胺、肌醇、谷氨酸钾、硬脂酸镁、十二烷基疏酸钠、滑石、赤藓糖醇、丝氨酸和其它氨基酸、碳酸钙、碳酸镁和其它弱碱,以及緩冲剂如磷酸氢二钠、磷酸氢钙和柠檬酸钾。本文已提到,Form5ZD1839三水合物在水中特别稳定。因此,Form5ZD1839三水合物特别适合以水性混悬剂的剂型给药。常规的水性混悬剂剂型在本领域是公知的。合适的混悬剂剂型包括例如Form5ZD1839三水合物在水、非离子表面活性剂、水溶性盐以及任选pH緩冲剂中的悬浮液。合适的非离子表面活性剂包括例如聚山梨醇酯如聚山梨醇酯20。水溶性盐可为氯化钠,其用量足以使混悬剂等渗。如存在緩冲剂,应作适当选择,以维持混悬剂的pH为约7,例如pH7磷酸盐緩沖剂。与一种或多种赋形剂结合以生产单一剂型的本发明活性物质的用量必须根据患者的治疗情况和具体的给药途径加以改变。例如,供人经口给药的剂型可方便地含有例:^1mg-1g活性物质,所述活性物质与合适及方便量的赋形剂混合,而所迷赋形剂占组合物总量的约5%-98%(重量)。优选所述剂型包含例如50mg-750mg活性物质。更优选所述剂型包含例如100mg-500mg活性物质,尤其约250mg活性物质。当将本发明活性物质用于治疗或预防目的时,通常其给药日剂量在例如每公斤体重0.2-20mg之间(如需要可以分开的剂量分次给药)。优选日剂量在例如每^^斤体重0.5-15mg之间。更优选日剂量在例如每7>斤体重l-10mg之间。本发明活性物质的毒性是可以接受的。有关式I化合物和包含该化合物的联合药物应用在国际专利申请WO96/33980中公开。本发明活性物质具有的药理学性质与国际专利申请WO96/33980公开的化合物的药理学性质相同,尤其在抗增生活性如抗癌活性方面的性质相同。例如,本发明活性物质可用于治疗许多常见人类癌症,如肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、脑部癌症(包括神经胶质瘤和垂体腺瘤)、头部和颈部癌症、膀胱癌、胰腺癌、食管癌、胃癌、肾癌、皮肤癌(包括恶性黑素瘤)、妇科癌症(包括子宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌、外阴癌和子宫癌)和甲状腺癌,还可治疗多种白血病、淋巴恶性肿瘤和实体肿瘤如癌瘤和肉瘤。还预期本发明活性物质可用于治疗其它疾病,包括细胞过度增生,如良性皮肤增生(例如牛皮瓣)和良性前列腺肥大(BPH)。本发明活性物质的药理学性质可用例如国际专利申请WO96/33980公开的一种或多种试验方法或本领域技术人员熟练掌握的等效试验方法进行评估。上述专利申请的试验方法通过引用结合到本文中。本发明又一方面提供了用于人体或动物体的治疗方法的如上文所定义的本发明活性物质。我们发现本发明活性物质具有抗增生性质(如抗癌性质),所迷活性物质的所述性质据信来自其EGF受体(erbBl)酪氨酸激酶抑制活性。因此,预期本发明活性物质可用于治疗由erbBl受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或医学症状,即本发明活性物质可用以在需要接受这样的治疗的温血动物体内产生erbBl受体酪氨酸激酶抑制效应。因此,本发明活性物质提供了治疗恶性细胞增生的方法,所述方法的特征在于抑制erbBl受体酪氨酸激酶,即本发明活性物质可用以产生由erbBl受体酪氨酸激酶的抑制单独或部分介导的抗增生效应。因此,预期本发明活性物质可用于通过提供抗增生效应来治疗牛皮癣和/或癌症,尤其用于治疗对erbBl受体酪氨酸激il^:感的癌症,如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、脑部癌症、头部和颈部癌症、膀胱癌、胰腺癌、食管癌、胃部癌症、肾癌、皮肤癌、妇科癌症和和甲状腺癌。因此,本发明此方面提供了用于在温血动物(如人)体内产生抗增生效应的如上文所定义的本发明活性物质。此外,本发明此方面提供了如上文所定义的本发明活性物质在制备用于在温血动物(如人)体内产生抗增生效应的药物中的用途。本发明此方面的又一特征提供了在需要这样的治疗的温血动物(如人)体内产生抗增生效应的方法,所述方法包括给予所述动物有效量的如上文所定义的本发明活性物质。如上所述,治疗或预防特定增生性疾病所需的剂量大小必须根椐受治患者的情况、给药途径和待治疾病的严重程度加以改变。优选曰剂量在例如每公斤体重0.5-15mg之间。更优选日剂量在例如每公斤体重l-10mg之间。设想例如在1-1000mg之间、方便地在100-750mg之间、更方便地在200-600mg之间、优选约250mg的单位剂量。如上文所定义的本发明活性物质可以单一治疗法加以应用,或者疗法。所述化学疗法可包括一种或多种以下种类的抗癌药物①抗侵袭剂[例如金属蛋白酶抑制剂如MMP-2(基质金属蛋白酶-2)和MMP-9(基质金属蛋白酶-9)抑制剂,例如马立马司他,以及尿激酶血纤维蛋白溶酶原活化剂受体功能的抑制剂];(ii)用于医学肿瘤学的抗增生/抗肿瘤药物及其联合应用,如烷基化剂(例如顺铂、碳化铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲);抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂,如氟嘧啶,象5-氟尿嘧啶和喃氟啶、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲,或者例如欧洲专利申请第562734号公开的优选抗代谢剂中的一种,如(23)-2(12-氟-p-[H-(2,7-二甲基-4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-6-基甲基卜N-(丙-2-丈絲)氨基]苯甲酰氨基)-4-(四唑-5-基)丁酸);抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素,象亚德里亚霉素、博来霉素、阿霉素、道诺霉素、表阿霉素、去甲氧柔红霉素、丝裂霉素-C、放线菌素D和光神霉素);抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱,象长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨,以及紫杉类象紫杉醇和泰素帝);以及拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒,象表鬼臼毒吡喃葡糖苦和替尼泊戒、安吖啶、托泊替康和喜树碱);(iii)细胞生长抑制剂,如抗雌激素(例如三苯氧胺、氟维司群、托诺米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素(例如比卡鲁胺、氟硝丁酰胺、尼鲁米特和醋酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如果丝瑞宁、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唾、letrazole、vorazole和依西美坦)以及5a-还原酶抑制剂,如非那雄胺;(iv)其它生长因子功能抑制剂,例如生长因子抗体、生长因子受体抗体如C225、信号转导级联组分的抗体例如erbB2抗体如曲妥单抗,酪氨酸激酶抑制剂和丝氨,苏氨酸激酶抑制剂,例如表皮生长因子家族的其它抑制剂如N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙M0喹唑啉-4-胺(OSI-774)和6-丙烯酰胺-!^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙M^)喹唑啉-4-胺(CI1033),例如衍生自血小板的生长因子家族的抑制剂,例如bcr-abl基因的蛋白质产物的抑制剂如伊马替尼(ST1571),例如纤维原细胞生长因子家族的抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族的抑制剂;(v)抗血管生成剂,例如抑制血管内皮细胞生长因子的抗血管生成剂,如国际专利申请WO97/22596、WQ97/30035、WO97/32856、WO制发挥作用的抗血管生成剂(例如利诺胺、整联蛋白ocvp3功能的抑制剂和血管生成抑制素);(vi)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂,4o塞米考昔和罗非考昔;(vii)血管损伤剂,如CombretastatinA4和国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00馬69、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213公开的化合物;(viii)反义疗法,例如导向以上所列靶标的反义疗法,如ISIS2503(为抗-ras反义物);(ix)基因疗法,包括例如置换异常基因方法,如异常p53或异常BRCA1或BRCA2,GDEPT(基因定向酶药物前体疗法)方法(如使用胞嗜啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法)以及用以增强患者耐受化学疗法或;^丈射疗法的方法(如多抗药性基因疗法);和(x)免疫疗法,包括例如用以增强患者肿瘤细胞的免疫原性的在活体外和体内方法(例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、用以降低T细胞无反应性的方法、使用净皮转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的方法、使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。这样的联合治疗法可通it^t各治疗组分进行同时、序贯或分开的剂量给药来实现。这样的组合产品使用了在上文所述的剂量范围内的本发明化合物以及在批准的剂量范围内的其它药学活性药物。本发明此方面l是供了药用产品,所述产品包^。上文所定义的本发明活性物质及如上文所定义的其它抗癌药物,以对癌症进行联合治疗。本文公开了制备以下式I化合物具体晶形的方法,即下列方法(i)制备Form3ZD1839DMSO溶剂合物的方法;(ii)制备Form2ZD1839MeOH溶剂合物的方法;(iii)制备Form1ZD1839多晶型物的方法;和(iv)制备Form5ZD1839三水合物的方法。我们发现了制备基本上为Form3ZD1839DMSO溶剂合物、优选基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。这样的方法提供了本发明的又一方面,包括例如以下步骤(a)加热化合物4-(3'-氣-4'-氟笨胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙奮唑啉在二甲亚砜中的混合物或在含有二曱亚砜和共溶剂的溶剂混合物中的混合物,直到发生溶解;(b)降低溶剂系统的温度,以i秀导发生成核作用;(c)将混合物的温度维持在低于发生成核作用时的温度;和(d)分离将所沉淀出的结晶固体。所述混合物可例如加热至回流,直到发生溶解。另外,所述混合物可例如加热到低于溶剂回流温度的温度,条件是或多或少的固体物料发生溶解。可以理解,少量不溶物料可通过过滤加热过的混合物来除去。合适的溶剂混合物包括二甲亚砜和一种或多种共溶剂,如极性质子溶剂,如乙醇和异丙醇和/或非质子溶剂如四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯和N,N-二曱基曱酰胺。例如,合适的溶剂为二甲亚砜。又一合适的溶剂为二甲亚砜和乙酸乙酯的混合物,其中乙酸乙酯与二甲亚砜的体积比在50:1-0.05:1的范围内,方便地在20:1-0.5:1的范围内,例如1份乙酸乙酯与l份二甲亚砜、6份乙酸乙酯与,1份二甲亚砜或13份乙酸乙酯与l份二甲亚砜。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉在二甲亚砜中的溶液或在含有二甲亚砜组分的溶剂混合物中的溶液,可从热源中取出并放冷却至环境温度,或在水水浴中进一步冷却至例如约0。C。另外,所述溶液可以控制速率冷却至约0°C。合适的冷却速率为例如约每小时10°C。可以理解,成核作用可自发产生,或在加入一种或多种晶种时产生。已经注意到,有时一些Form1ZD1839多晶型物可从4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙M)喹唑啉的溶液中结晶出来,而所生成的结晶物料在溶剂混合物中的DMSO存在下可转化为Form3ZD1839DMSO溶剂合物。所述4争化的速率取决于温度,在环境温度下就发现有转化现象发生,而温度更高时转化速率更快,所述更高温度例如在约30-50。C的范围,更方便地在约40。C。但是,也发现在高于约50°C的温度下Form3ZD1839DMSO溶剂合物又转化为Form1ZD1839多晶型物。因此,制备基本上为Form3ZD1839DMSO溶剂合物的式I化合物晶形的上述方法的改进型是,一旦已将所述混合物维持在低于发生成核作用的温度下,就增加以下步骤将所述混合物加热至约30°C-5Q°C的温度范围,方便地至约40°C,时间为例如约1小时,然后将所述混合物的温度I^低至约0。C,以完成结晶过程。结晶固体可通过任何常规方法分离,如通过过滤或离心法分离。本领域技术人员可以理解,上述方法可借助一般的技术和知识加以改变。例如,假如得到基本上为Fonn3ZD1839DMSO溶剂合物的式I化合物晶形,则被处理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙llJ0查唑啉的任何用量、DMSO溶剂的体积、任何共溶剂的种类和体积、溶剂组分的比例(如使用溶剂混合物的话)以及溶解.和冷却阶段的温度均可改变。还可以理解,当在本文介绍的任何方法程序过程中通过加入一种或多种晶种诱导成核作用时,晶种的用量在约l-500mg的重量范围。优选晶种的用量在约1-100mg的重量范围。此外,Form3ZD1839DMSO溶剂合物可容易地转化为式I化合物,尤其是转化为Form1ZD1839多晶型物。总的i兌来,就所得的Form1ZD1839多晶型物的产率和纯度而言,包括制备DMSO溶剂合物、纯化所述溶剂合物和转化回Form1ZD1839多晶型物这几个步骤是有益的。这样的制备基本上为Form1ZD1839多晶型物的式I化合物的方法提供了本发明的又一方面,包括例如以下步骤(a)用溶剂或溶剂混合物洗涤Form3ZD1839DMSO溶剂合物,以基本上除去二曱亚砜;和(b)分离所形成的Form1ZD1839多晶型物。合适的溶剂包括例如极性质子溶剂,如乙醇或异丙醇,或非质子溶剂,如四氬呋喃、丙酮、乙酸乙酯或N,N-二曱基甲酰胺。也可使用这样的溶剂的混合物。乙酸乙酯为上述洗涤程序的优选溶剂。洗涤溶剂可方便地加热至例如约30。C-5O°C的温度范围。可以理解,"洗涤"步骤需要合适的时间。例如,如果将Form3ZD1839DMSO溶剂合物保持在过滤器上,而洗涤溶剂通过该固体物质速度太快时,则向FoimlZD1839多晶型物的转化会不完全。所述固体和洗涤溶剂之间的合适接触时间在约5分钟至1小时之间或更长。更方便地,接触时间在约30分钟至约2小时之间,例如约1小时。可方便地将所述固体和洗涤溶剂制备成浆液。可方便地搅拌所述浆液,以增强洗涤溶剂和晶体固体之间的接触。如上所述,可方便地对洗涤溶剂进行加热。可以理解,在洗涤步骤中,一部分Forai3ZD1839DMSO溶剂合物溶解于洗涤溶剂中,而Form1ZD1839多晶型物从所形成的溶液中结晶出来。但是,在FormlZD1839多晶型物结晶开始之前,Form3ZD1839DMSO溶剂合物没有必要全部都在溶液中。因此本文介绍的洗涤步骤涉及Form3ZD1839DMSO溶剂合物晶形的分次溶解和转化。结晶固体可通过任何常规方法分离,如通过过滤或离心法分离。从洗涂步骤得到的基本上为Form1ZD1839多晶型物的式I化合物可方便地通过重结晶进一步纯4b。例如,洗涤过的固体可在如上文所述的合适的溶剂中加热至溶解,可降低溶液的温度,以诱导自发产生成核作用或在加入一种或多种晶种时产生成核作用,溶液的温度可维持在低于发生成核作用的温度,.然后分离所沉淀的结晶固体。我们还发现了制备基本上为Form2ZD1839MeOH溶剂合物、优选基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。这样的方法提供了本发明的又一方面,包括例如以下步骤(a)加热化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲総-6-(3-吗啉代丙綠)查唑啉在曱醇中的混合物或在含有甲醇和共溶剂的溶剂混合物中的混合物,直到发生溶解;(b)降低溶剂系统的温度,以i秀导发生成核作用;(c)将所述混合物的温度维持在低于发生成核作用的温度;和(d)分离沉淀出的结晶固体。所述混合物可例如加热至回;危,直到溶解。然后可将所述混合物从热源中移开,并让其冷却至环境温度,或所述混合物可例如在冰水浴中进一步冷却至约0。C。另外,溶液可以控制速率冷却至约0°C。合适的冷却速率为例如约每小时10°C。可以理解,成核作用可自发产生,或在加入一种或多种晶种时产生。合适的溶剂混合物包括甲醇和一种或多种共溶剂,如弱极性溶剂,例如芳香烃如甲苯、卤代(1-6C)烷烃如1,2-二氯乙烷及脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)环醚如四氢呋喃;其它极性质子溶剂,例如乙醇和异丙醇;极性非质子溶剂,如脂族酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮及脂族酰胺如;M,N-二甲基甲酰胺。例如,合适的溶剂为甲醇。又一合适的溶剂为甲醇和选自甲苯和乙酸乙酯的共溶剂的混合物,其中例如共溶剂和曱醇的体积比在50:1-0.05:1的范围内,方便地在20:1-0.5:1的范围内。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙MO喹唑啉在曱醇中的溶液或在含有曱醇组分的溶剂混合物中的溶液,可从热源中移开并如上丈所述进行冷却,以制备Fonn3ZD1839DMSO溶剂合物。结晶固体可通过任何常规方法分离,如通过过滤或离心法分离。本领域技术人员可以理解,上述方法可借助一般的技术和知识加以改变。例如,假如得到基本上为Form2ZD1839MeOH溶剂合物的式I化合物晶形,则被处理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-p-吗啉代丙^10会唑啉的任何用量、甲醇溶剂的体积、任何共溶剂的种类和体积、溶剂组分的比例(如使用溶剂混合物的话)以及溶解和冷却阶段的温度均可改变。此外,Form2ZD1839MeOH溶剂合物可转化为式I化合物,尤其可转化为Form1ZD1839多晶型物。这样的制备为Form1ZD1839多晶型物的式I化合物的方法提供了本发明的又一方面,包括例如以下步骤(a)用溶剂或溶剂混合物洗涤Form2ZD1839MeOH溶剂合物,以除去甲醇;和(b)分离所形成的Form1ZD1839多晶型物。合适的溶剂包括例如极性质子溶剂如乙醇或异丙醇,或非质子溶剂如四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。也可使用这样的溶剂的混合物。乙酸乙酯是此洗i^呈序的优选溶剂。洗涤溶剂可方1"更地加热至例如约30°C-50°C。可以理解,本文介绍的洗涤步骤涉及Forni2ZD1839MeOH溶剂合物晶形的分次溶解和转化。结晶固体可用任何常规方法分离,例如过滤或离心分离。从洗涤步骤得到的基本上为Form1ZD1839多晶型物的式I化合物可方便地通过重结晶进一步纯^;。例如,洗涤过的固体可在如上文所述的合适的溶剂中加热至溶解,可降低溶液的温度,以诱导自发产生成核作用或在加入一种或多种晶种时产生成核作用,溶液的温度可维持在低于发生成核作用的温度,然后分离所沉淀的结晶固体。此外,可通过加热Form2ZD1839MeOH溶剂合物将其转化成为Form1ZD1839多晶型物的式I化合物,例如可将Form2ZD1839MeOH溶剂合物加热至约125。C-150。C的温度,更具体而言加热至高于约135°C的温度。我们还获得制备基本上为Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形的方法。优选获得的基本上为Form1ZD1839多晶型物的式I化合物晶形,其基本上无任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶剂合物。这样的方法包括例如以下步骤(a)将化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉溶于其中溶剂合物的形成被抑制的溶剂系统中;(b)降低溶剂系统的温度,以i秀导发生成核作用;(c)将所述混合物的温度维持在低于发生成核作用的温度;和(d)分离沉淀出的结晶固体。其中溶剂合物的形成净支抑制的合适的溶剂系统包括弱极性溶剂,例如芳香烃如甲苯、卣代(1-6C)烷烃如1,2-二氯乙烷及脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)环醚如四氢呋喃;丰及性更强的质子溶剂,例如(2-6C)醇类如乙醇和异丙醇;及极性非质子容剂,如脂族酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮及脂族酰胺如N,N-二甲基甲酰胺。也可使用这样的溶剂的混合物,如曱苯和异丙醇的混合物,其中例如甲苯和异丙醇的体积比在5:1-0.2:1的范围内,更方便地在2:1-0.5:1的范围内。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的溶液可从热源中移开,并让其冷却至环境温度,或所述溶液可例如在冰水浴中进一步冷却至约0。C。另外,所述溶液可以控制速率冷却至约0。C。合适的冷却速率为例如约每小时10°C。可以理解,成核作用可自发产生,或在加入一种或多种晶种时产生。所得结晶固体可通过任何常规方法分离,如通过过滤-或离心法分离。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙M)喹唑啉的溶液可方便地从热源中移开,冷却至约30。C。所述混合物可再加热至约50。C。然后可让所述混合物冷却至环境温度,或所述混合物可例如在;水水浴中进一步冷却至约0°C。另外,所述溶液可以控制速率从约50。C冷却至约0。C。合适的冷却速率为例如约每小时10°C。所得结晶固体可通过任何常规方法分离,如通过过滤或离心法分离。本领域技术人员可以理解,上迷方法可借助一般的技术和知识加以改变。例如,假如得到的Form1ZD1839多晶型物基本上无任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶剂合物,则被处理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲絲-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的任何用量、溶剂和任何共溶剂的种类和体积、溶剂组分的比例(如使用溶剂混合物的话)以及溶解和冷却阶段的温度均可改变。例如,式I化合物在合适的溶剂中(例如在(2-6C)醇类如乙醇中)的溶液可通过蒸去一些溶剂使其得到浓缩。这样可得到过饱和溶液,FormlZD1839多晶型物可从中结晶出来。本发明又一方面提供了制备基本上为Form5ZD1839三水合物(优选基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何其它ZD1839晶形)的式I化合物的方法,所述方法包括(a)将4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙M)喹唑啉与水接触足够的时间,将4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙^)查唑啉转化为Form5ZD1839三水合物;和(b)分离Foim5ZD1839三水合物。上述方法步骤(a)中用作原料的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱(3-吗啉代丙IU0会唑啉可为式14b合物的任何晶形,例如为按照已有技术制备的晶形或按照本文介绍的方法制备的一种晶形,具体而言为FormlZD1839多晶型物。可方便地通过制备4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氣基-6-(3-吗啉代丙1J^会哇啉原料在水中(任选存在一种或多种合适的有机溶剂)的浆液,实现向Forai5ZD1839三水合物的转化。通常水的摩尔用量过量,以确保4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲絲-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉原料基本完全转化为Form5ZD1839三水合物(即水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基H-甲氧基-6-(3-吗啉代丙絲)喹峻啉的摩尔比为至少3'.1)。水的浓度上限并不关键,但通常水的摩尔用量大大过量。例如水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱M^6-(3-吗啉代丙^)喹唑啉的摩尔比可合适地在约3:1-1000:1的范围或更高,具体而言在约3:1誦约400:1的范围。在特定的实施方案中,4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉原料(如Form1ZD1839多晶型物)的浆液在水和有机溶剂及任选一种或多种共溶剂的混合物中制备。我们发现使用有机溶剂能显著地减少将原料转化成Form5ZD1839三水合物所需的时间。合适的有机溶剂为水混溶性极性有机溶剂,例如极性质子溶剂如(1-4C)醇类,具体而言为乙醇和异丙醇;极性非质子溶剂,例如脂族酯如(1-4C)烷基(2-3C)烷酸酯,具体而言为乙酸乙酯,脂族(3-6C)酮,如丙酮,或脂族酰胺如ii,N-二甲基甲酰胺。具体的溶剂包括例如异丙醇或乙酸乙酯或其混合物。有机溶剂的用量通常不足以完全溶解4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基_6-(3-吗啉代丙aJ0喹唑啉原料,使得在整个方法过程中都保持浆液。我们发现,在整个方法过程中都将式I化合物保持在浆液中,可促使形成ZD1839三水合物,又不必通过例如冷却所述混合物或蒸发溶剂来诱导发生结晶。因此浆液工艺可在J^本上恒定的温度下操作。虽然不希望为理i仑所囿,但我们认为转化过程是通过以下机制进行的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙M)喹唑啉原料局部溶解,随后重结晶为Fo皿5ZD1839三水合物。因此,本文介绍的浆液转化过程可认为是原料向Form5ZD1839三水合物的分次溶解和转化过程。所用有机溶剂的具体用量将取决于所选的有机溶剂以及浆液与水接触的条件。在如异丙醇或乙酸乙酯之类的溶剂的情况下,用量在0.1-20ml/g的范围,如在2-10ml/g的范围,具体而言约5ml/g是合适的,其中ml/g指每克4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)壹哇啉的有机溶剂体积。当所用有机溶剂为4-(3'-氯4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙M)喹唑啉可与其形成溶剂合物的有机溶剂,例如甲醇或异丙醇时,上述浆液工艺应在抑制与有机溶剂形成溶剂合物的条件下操作。在异丙醇的情况下,我们发现大大过量的异丙醇会导致形成亚稳定的异丙醇盐二水合物。通过选择异丙醇和水的体积比小于10:1、具体而言小于8:1、尤其小于5:1,可基本上抑制所述不需要的溶剂合物在上述浆液工艺中的形成。具体而言,我们发现异丙醇和水的体积比在约1:5-5:1的范围内,具体而言在约1:5-2:1的范围内,更具体而言在约1:1-1:2的范围内,有利于形成Form5ZD1839三水合物而不利于形成不稳定的异丙醇盐。可使用单一的有机溶剂,或两种或多种有机溶剂如乙酸乙酯和异丙醇的混合物(其合适体积比为约1:1)与水一起使用。可任选使用共溶剂。合适的共溶剂包括例如弱极性有机溶剂,如芳香烃(例如甲苯)、闺代(1-6C)烷烃(例如1,2-二氯乙烷)和脂族二(l-6C)烷基醚或(4-7C)环醚(例如四氢呋喃)。具体的共溶剂为曱苯。共溶剂(如曱苯)与有机溶剂(如异丙醇)的合适体积比在50:1-0.05:1的范围,方便地在10:1-0.5:1的范围,具体而言在3:1-1:1的范围。可以理解,4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉、水及任选有机溶剂和共溶剂的浆液可以任何顺序进行配制。例如,原料可在有机溶剂(和任选共'溶剂)中配制成浆液,然后再加水。另外,原料可在水中配制成装液,然后加入溶剂(和共溶剂,如果有的话),或原料可直接在水和有机溶剂中配制成浆液。任选往浆液中加入一种或多种Form5ZD1839三水合物的晶种,以进一步提高Form5ZD1839三水合物的转化率和/或Form5ZD1839三水合物的产率。晶种可在Form1ZD1839多晶型物与水接触之后或优选之前加入。浆液在整个方法过程中可合适地例如通过搅拌来搅动。整个方法过程可合适地在约环境温度下进行,例如在约15-30°C,具体而言约20-25°C下进行。转化成Form5ZD1839三水合物所需的时间取决于所用的具体反应条件,如温度、是否存在有机溶剂和是否使用晶种。通常,例如5分钟至48小时的反应时间是合适的。Form5ZD1839三水合物结晶固体可通过任何常规方法分离,如通过过滤或离心法分离。本领域才支术人员可以理解,上述方法可借助一般的才支术和知识加以改变。例如,假如得到基本上为Fonn5ZD1839三水合物的式I化合物晶形,则-故处理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的任何用量、水的体积、任何溶剂或共溶剂的种类和体积、溶剂组分的比例(如使用溶剂混合物的话)以及方法过程的温度均可改变。本发明又一方面提供了^ftt本上为Form5ZD1839三水合物(优选基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何其它ZD1839晶形)的式I化合物结晶(或重结晶)的方法,所述方法包括以下步骤(a)将化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉溶解于含有水和有机溶剂的溶剂系统中;(b)降低溶剂系统的温度,以i秀导发生成核作用;(c)将所述混合物的温度维持在低于发生成核作用的温度;和(d)分离Form5ZDl839三水合物晶体。溶剂系统中合适的有机溶剂包括这样的有机溶剂(i)在所述方法过程步骤(a)的原料溶解的温度下可溶于水;和(ii)所述有机溶剂用于溶剂系统时能抑制除三水合物之外的溶剂合物的形成。合适的有机溶剂包括例如弱极性有机溶剂,如脂族二(1-6C)烷基醚或(4-7C)环醚如四氢呋喃;极性更强的质子溶剂,例如(2-6C)醇类如乙醇和异丙醇;极性非质子溶剂,如(1-4C)烷基(2-3C)烷酸酯如乙酸乙酯、脂族(3-6C)酮如丙酮、脂族酰胺如N,N-二曱基曱酰胺或N-甲基吡咯烷-2-酮、及腈如乙腈。具体的有机溶剂为例如异丙醇。可使用单一的有机溶剂,或使用一种或多种上述溶剂的混合物。通常在溶剂系统中水的摩尔用量过量(即水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的摩尔比为至少3:1)。水的浓度上限并不关键,但通常水的摩尔用量大大过量。例如水和4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的摩尔比可合适地在约3:1-1000:1的范围或更高,具体而言在约3:l-约400:1的范围。共溶剂可任选用于溶剂系统中。合适的共溶剂包括例如芳香烃如甲苯和脂族卣代烃如卣代(1-6C)烷烃(如1,2-二氯乙烷)。在溶剂系统中可使用的具体的有机溶剂/共溶剂为例如甲苯和异丙醇的混合物,其中例如甲苯和异丙醇的体积比可方Y更地在5:1-0.2:1的范围内,更方便地在2:1-0.5:1的范围内。化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗淋代丙M^喹唑啉在所述方法过程步骤(a)中的溶解过程可通过加热溶剂系统中的所述化合物直到基本完全溶解来实现。所迷方法过程步骤(a)的溶剂系统中的所述化合物可方便地在溶剂系统的回流温度下加热足够的时间,以使所述化合物完全溶解。然后,化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)*唑啉的溶液可从热源中移开,并让其冷却至环境温度,或所述溶液可在水水浴中进一步冷却至例如约0°C。另外,所述溶液可以控制速率冷却至约0°C。合适的冷却速率为例如约每小时10°C。可以理解,成核作用可自发产生,或在加入一种或多种晶种时产生。所得Form5ZD1839三水合物晶体可通过任何常规方法分离,如通过过滤或离心法分离。本文已提到,在某些条件下,有可能形成亚稳定的式I化合物的异丙醇盐二水合物晶形。我们发J见,当式I化合物从含有异丙醇的溶剂系统中结晶或重结晶时,可通过选择合适的水和异丙醇的体积比和/或合适的共溶剂和/或合适的冷却速率和/或合适的晶种,以诱导成核作用和结晶过程,可制备高纯度的式I化合物,其基本上为Form5ZD1839三水合物,而基本上无异丙醇盐、溶剂合物。在此方法的一个实施方案中,当溶剂系统包括水和异丙醇及任选曱苯共溶剂时,采用水和异丙醇的体积比为约1.5:1-1:12(具体而言约1.3:1-1:10,更具体而言约1.2:1-1:2,还更具^f^而言约1:1),结合采用慢速冷却方法以诱导Foim5ZD1839三水合物的成核作用,可得到Form5ZD1839三7K合物,基本上无式I化合物的其它晶形,尤其无异丙醇盐。在此实施方案中合适的緩慢冷却速率为例如以每小时约10°C的冷却速率从溶剂系统的回流温度冷却至约环境温度。另外在此实施方案中,化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙M)喹唑啉的溶液可从热源中移开,并让其冷却至约30。C,以促进Form5ZD1839三水合物的成核作用。所述混合物可再加热至约50°C,然后让其冷却至环境温度,或所迷溶液可在水水浴中进一步冷却至例如约0。C。另外,所述溶液可以控制速率从约50。C冷却至约0。C。合适的冷却速率为例如约每小时10°C。Form5ZD1839三水合物的成核作用也可通过加入一种或多种晶种来i秀导。所得Form5ZD1839三水合物晶体可通过任何常规方法分离,如通过过滤或离心法分离。当使用一种或多种晶种促发上迷结晶/重结晶过程中的成核作用时,晶种优选Form5ZD1839三水合物的晶体。所述晶种可用任何合适的用以制备Form5ZD1839三水合物的方法来制备,例如通过将上文介绍的Form1ZD1839多晶型物在水中的样品调成浆液来制备。本领域技术人员可以理解,上述方法可借助一般的技术和知识加以改变。例如,假如得到Form5ZD1839三水合物而基本上无任何其它ZD1839多晶型物或任何ZD1839溶剂合物,则被处理的化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲iLi-6-(3-吗啉代丙IL&)喹唑啉的任何用量、溶剂和任何共溶剂的种类和体积、溶剂组分的比例(如使用溶剂混合物的话)、所用的水的体积及水和溶剂的比例、以及溶解和冷却阶段的温度均可改变。例如,在所述方法过^f呈步骤(b)中式I化合物在合适的溶剂如(2-6C)醇类(如乙醇)中的'溶液的成核作用可例如通过蒸发一些乙醇溶剂来诱导,另外,成核作用也可通过给式I化合物加入合适的反溶剂来诱导,从而造成溶液发生过饱和现象和成核作用,使得Form5ZD1839三水合物能从中结晶。制备Form5ZD1839三水合物的结晶方法使得制得的所迷三7jc合物纯度高。此外,所得Form5ZD1839三水合物的重结晶可用上述方法来进行。重结晶能使物料得到进一步的純化。我们还发现,Form5ZD1839三水合物可容易地转化成Form1ZD1839多晶型物。因此,使Form5ZD1839三水合物结晶并随后转化为Form1ZD1839多晶型物,这提供了制备高纯度Form1ZD1839多晶型物的方法。这样的制备基本上为Form1ZD1839多晶型物(优选基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何其它ZD1839晶形)的式I化合物的方法提供了本发明的又一方面,包括例如转化方法1(a)用溶剂或溶剂混合物洗涤基本上为Form5ZD1839三水合物的式I化合物,以基本上除去水分;和(b)分离所形成的Form1ZD1839多晶型物;或转化方法2以足够的温度加热基本上为Form5ZD1839三水合物的式I化合物足够的时间,以驱去水分,实现向FormlZD1839多晶型物的转化。在转化方法l中,合适的溶剂包括例如水混溶性有机溶剂,在洗涤温度下式I化合物在其中溶解量很少。合适的溶剂的实例包括弱极性有机溶剂如脂族二(l-6(3)烷基醚或(4-7(3)环醚如四氩呋喃;极性更强的质子溶剂,例如(2-6C)醇类如乙醇和异丙醇;极性非质子溶剂,如(l-4C)烷基(2-3C)烷酸酯如乙酸乙酯;以及腈如乙腈。也可使用这样的溶剂的混合物。具体的溶剂为异丙醇和/或乙酸乙酯。如上Form3ZD1839DMSO溶剂合物的转化中所述,可以理解,"洗涤"步骤需要合适的时间,以实现向FormlZD1839多晶型物的转化。固体晶体与洗涤溶剂之间合适的接触时间在约5分钟至1小时或更长的范围内。更方便地,接触时间在约30分钟至约2小时的范围内,例如1小时。可方便地将固体晶体和洗涤溶剂制成浆液。可方便地搅拌所述浆液,以改善洗涤溶剂和固体晶体之间的接触。洗涤溶剂可例如加热至约30。C-50°C的温度,^f旦是通常在约环境温度下洗涤就足以实现向Form1ZD1839多晶型物的转化。在转化方法(a)的具体实施方案中,Form5ZD1839三水合物用异丙醇洗涤,'*涤方法是合适地将Form5ZD1839三水合物在异丙醇中的浆液搅拌约5分钟至1小时或更长,具体而言约30分钟。此异丙醇洗涤过程可方便地在约环境温度下进行。然后可例如按照上文所述方法(如过滤)分离所得固体晶体,分离得到的固体晶体用另外的有机溶剂进行第二次洗涤。合适的另外的有机溶剂其挥发性要比异丙醇更强,例如乙酸乙酯。第二次洗涤可例如通过搅拌固体晶体在另外的有机溶剂中的浆液来进行。第二次洗涤可适当地在约环境温度下进行足够的时间,以基本上从固体物料中除去剩余的水分,所述足够的时间例如从5分钟到1小时或更长,具体而言约30分钟。然后所得Form1ZD1839多晶型物可用上文所述的常规4支术进行分离。转化方法1的溶剂洗涤步骤之后分离得到的物料可任选进行千燥,以确保水分被完全除去和确保完全转化成所需的Form1ZD1839多晶型物。合适的干燥温度为例如45。C-150。C,具体而言为60。C-80。C。应当认识到,干燥时间取决于干燥的物料量以及所用的具体干燥方法等因素。通常30分钟-100小时,如1-30小时的干燥时间就足够了。千燥过程可方便地在惰性气体下进行,例如使暖惰性气体(如氮气)流过物料上面或穿过物料中间,或者在真空下进行干燥。转化方法2可适当地通过加热Form5ZD1839三水合物来进行,所述加热温度为50-150°C,具体而言为80-140°C,更具体而言为120-130。C。所需加热时间取决于样品量以及所用的加热方法等因素。通常,加热时间为5分钟-100小时,适当地为1-30小时就足以将Form5ZD1839三水合物转化为Form1ZD1839多晶型物。Form5ZD1839三水合物可用常规技术进《亍加热,例如在合适的烤箱或真空烤箱中加热,或在常规加热系统如流化床干燥器中加热。据认为,加热Form5ZD1839三水合物会导致过渡性产生一种或多种式I化合物的亚稳定晶形,包括亚稳定的无水ZD1830多晶型物。任何这样的亚稳定晶形都比Form1ZD1839多晶型物的稳定性要差,再继续加热会使过渡性亚稳定晶形转化为更加稳定的Form1ZD1839多晶型物。因此,转化方法2的力口热步骤应在足够的温度下继续进行足够的时间,以确保基本上完全转化为所需的Forai1ZD1839多晶型物。所谓基本上完全转化是指至少80%的式I化合物为Form1ZD1839多晶型物,少于20%的式I化合物为任何其它ZD1839溶剂合物或任何其它ZD1839多晶型物。尤其至少90%,具体而言至少95%的式1化合物为Form1ZD1839多晶型物。转化为所需Form1ZD1839多晶型物的转化程度可用常规技术(例如本文介绍的XRPD)进行评价,加热温度和/或时间可进行相应调整。下文通过以下实施例、数据和例图对本发明进行阐述,其中(i)如下获得X射线衍射图使用SiemensD5000仪,以9-6位形,在2°2e-40。2e扫描范围,每递增0.02。2e暴光4秒钟。X射线由在40kV和40mA下操作的铜制细长聚焦管产生。X射线的波长为1.5406A。以Bragg-Brentano位形进行测试,其中X射线束在V20通过自动可变发散狭缝。样品通过使用玛瑙研杵和研钵将晶体团粒轻轻破碎来制备。将所述样品装入标准储存器(带有平盖)中,用显微镜载玻片压实,使与盖平齐。使所述样品以每分钟30转(30rpm)的速度旋转,以提高计数统计效果。引用反射质心值(用计算机软件包如DIFFRAC/AT计算得到)。应当意识到,对颗粒大于30微米及纵横比不均一(non-unitaryaspectmtios)的样品进行分析,会影响峰的相对强度。有关技术人员还应能意识到,反射位置受样品处于衍射仪的准确高度和衍射仪的校零情况的影响。样品的表面平坦程度也有较小的影响。因此,所给出的衍射图数据不应视为绝对的数值。(ii)实施例1至5中熔点和TGA用PerkinElmerPyris1DSC/TGA仪观寸定。盘的类型为铝盘(大小50^1),带有穿孔盖。样品重量约为1-4mg。实施例6至8中熔点和Form5ZD1839三水合物加热时的重量损失用分别用DSC和TGA测定,使用的仪器是MettlerDSC820E和带有TS0891RO机器人系统的TG851。盘的类型为铝盘(大小50pl),带有穿孔盖。所述程序在氮气流(100ml/min)下进《亍,所研究的温度范围在40°C-300°C,恒定升温速率为每分钟10。C。有关技术人员应能意识到,熔点的准确数值受化合物纯度、样品重量、加热速率和颗粒大小的影响。因此可以理解,使用其它类型的仪器或使用不同于所介绍的条件时,可能会得到另外的熔点读数。对于TGA,各样品(约2mg)在敞口陶瓷坩锅中以每分钟10°C的速率从15°C加热到300°C。(iii)DRIFT光谱是使用样品在溴化匈粉末中的分散体(2%w/w),在4000-400cm"的频率范围内,在Nicolet20SXC分光计上进行记录的。图1显示FormlZD1839多晶型物的X射线粉末衍射图,26值绘在横轴上,相对语线强度(计数)绘在纵轴上。图2显示Form1ZD1839多晶型物的DSC差示热分析图和TGA图,温度(。C)绘在横轴上,吸热热流量(微瓦(mW))和样品重量(占初始重量的百分比)绘在两个纵轴上。脏显示Form1ZD1839多晶型物的DRIFT光谱,频率范围4000-400cm—1绘在横轴上,吸光度绘在纵轴上。图4显示Form2ZD1839MeOH溶剂合物的X射线粉末衍射图,29值绘在横轴上,放大比例的相对谱线强度值(计数)绘在纵轴上。图5显示Form2ZD1839MeOH溶剂合物的DSC差示热分析图和TGA描图,温度(。C)绘在横轴上,吸热热流量(mW)和样品重量(占初始重量的百分比)绘在两个纵轴上。图6显示Form2ZD1839Me〇H溶剂合物的DRIFT光谱。20值绘在横轴上,相对谱线强度^直(计数)绘在纵轴上。图8显示Form3ZD1839DMSO溶剂合物的DSC差示热分析图和TGA描图,温度(。C)绘在横轴上,吸热热流量(mW)和样品重量(占初始重量的百分比)绘在两个纵轴上。图9显示Form3ZD1839DMSO溶剂合物的DRIFT光谱。图10显示Form5ZD1839三水合物的X射线粉末衍射图,20值绘在;f黄轴上,相对语线强度值(计凄t)绘在纵轴上。图11显示Form5ZD1839三水合物的DSC差示热分析图(实线)和丁GA描图(点线),温度(。C)绘在横轴上,吸热热流量(微瓦(mW))和样品重量(mg)绘在两个纵轴上。具体实施例方式实施例1Form3ZD1839DMSO溶剂合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉与二曱亚砜的单溶剂合物将4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(204kg)加热至约75°C,使其溶解于舍有硅藻土助滤剂(5kg)的乙酸乙酯(1021升)和二曱亚砜(181升)的混合物中。过滤所得混合物,用乙酸乙酯(78升)洗涤助滤剂固体。将滤液和洗涤液合并,先冷却至约10°C。然后将所得混合物加热至约40°C达1小时。以每小时约10°C的速率将温热的混合物冷却至0。C。过滤收集所得固体。这样就得到经XRPD和DSC分析确证的Form3ZD1839DMSO溶剂合物。用作原料的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉在国际专利申请WO96/33980的实施例1和10中公开。此原料也可按照下文的实施例4介绍的方法获得。实施例2Form2ZD1839MeOH溶剂合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉半甲醇盐将4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(25g)和曱醇(250ml)的混合物搅拌并加热至回流达30分钟,以确保固体物质完全溶于溶液中。所述溶液以每小时约10°C的速率从回流温度冷却至0。C,然后在0。C下保持1小时。所得结晶固体通过吸滤法收集并在吸滤器中抽干。XRPD分析及DSC差示热分析图和TGA描图显示,所得Form2ZD1839MeOH溶剂合物中ZD1839与曱醇的比例为约2当量与约l当量,即所得物质近乎半溶剂合物。实施例3Form3ZD1839DMSO溶剂合物转化为Form1ZD1839多晶型物的方法Form3ZD1839DMSO溶剂合物(自实施例l)用乙酸乙酯(581升)洗涤。洗涤过的固体与乙酸乙酯(895升)混合,所得浆液搅拌并加热至约34°C达约1小时。然后将所得混合物冷却至0。C并在此温度下保持2小时,使转化作用继续进行。所得固体通过过滤分离,用乙酸乙酯(580升)洗涤,在暖氮气流(60。C)中干燥。这样就得到经XRPD和DSC分析确证的Form1ZD1839多晶型物(161kg)。实施例4FormlZD1839多晶型物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙M0喹唑啉将7-曱氡基-6-(3-吗啉代丙良基)-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(国际专利申请WO01/04102实施例25;220kg)、三乙胺(105kg)和甲苯(1790升)搅拌成浆液,在将此反应混合物的温度保持在约50。C的同时,加入磷酰氯(365kg)。所得混合物在约50°C下搅拌5小时,完成4-氯-7-甲氧基_6-(3-吗啉代丙氧基)会唑啉的形成过程。将所得搅拌过的浆液冷却至约0°C,在将此反应混合物的温度保持在0。C和5。C之间的同时,加入异丙醇(527升)。然后使反应物质升温至约20。C并在此温度下保持约l小时。加入3-氯-4-氟苯胺(168kg)的异丙醇(228升)溶液,将所得反应混合物搅拌并升温至约66。C,然后在此温度下保持约1小时。将所述混合物搅拌并冷却至约30°C,然后顺次加入异丙醇(662升)和水(1486升)。向搅拌过的反应混合物分次加入氢氧化钠水溶液(47。/ow/w,755kg)和水(40升)的混合物。将所得混合物升温至约64。C,让两液相相互分离。放掉位于下方的水层。剩下的有机相先冷却至约30°C,然后升温至约50°C,最后以每小时约10。C的速率冷却至约20。C。过滤收集所得固体。这样得到的固体用异丙醇洗涤,方法是制备固体物料在异丙醇中的浆液,然后搅拌约30分钟。所得固体通过过滤分离。it样得到的固体用乙酸乙酯洗涤,方法是制备固体物料在乙酸乙酯中的浆液,然后搅拌约30分钟。所得固体通过过滤分离。重复乙酸乙酯洗涂操作。所得固体用暖氮气(60。C)干燥。这样就得到经XRPD和DSC分析确证的为Form1ZD1839多晶型物的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氣基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(224kg)。实施例5Form1ZD1839多晶型物的单晶X射线数据外形良好的Form1ZD1839多晶型物单晶可通过在环境温度下緩慢蒸发式I化合物在无水乙醇中的溶液而获得。为排除数椐收集过程中空气的影响,所选择的单晶用胶7K保护。采用石墨单色化MoK(a)辐射和双光路方法在200。K收集X射线衍射强度,使用的仪器是K电荷耦合检测器(CCD)单晶X射线衍射计,其配有K-轴角度计和图像CCD面积检测器(NoniusBV;Kappa-CCDServerSoftware,Nonius,Delft,荷兰)。原始的衍射数据用De^o-5M^(SmallMoleculeNonius)计算机牙呈序软件包(ZOtwinowski&WMinor,ProcessingofX-rayDiffiactionDataCollectedinOscillationMode(以振动方式收集的X射线衍射数据的处理)〕MethodsinEnzymology:1997,透,302-326)处理,将数字图像画面的信息转换为计算机文件,所述文件包括h、k和l指标、背景和Lp修正的衍射点强度以及误差估算方面的信息。为覆盖Ewald球面内的衍射点(反射),以35mm的晶体-相机距离和r的步幅记录了478幅图像画面。各画面坤史照射两次,以区别宇宙辐射所产生的多余点。通过指示反射的实空间矢量3臾索,获得准确的晶胞尺寸。用三个具有最少行列式的线性自变矢量(晶胞体积)定义De"zo-5M/软件包中的晶胞参数。应用用以从X射线衍射数据对晶体结构进行自动求解的SJM>2计算机程序软件包(AAltomare等,1992)按直接法求解晶体结构,并用全矩阵最小平方法加以精化。精化结果基于F,使用了A^zZw软件包(SMacKay等,1997,苏格兰格拉斯哥大学化学系;一种用以从X射线衍射数据求解、精化和才艮告晶体结构的计算机程序;为日本MacScienceCo.和荷兰Nonius开发)和Ptoo"软件包(ASpek等,1992,一种用以产生和分析立体化学和分子几何学数据的计算机程序)中的程序。在精化计算的最后步骤,所有非氢原子都分配了各向异性热位移系数。对氢原子位置进行几何计算并固定在相对位置上,离母体原子有0.96A。所有氢原子的各向同性位移系数都固定到0.05A2。在全矩阵最小平方精化中,对3184个反射进行了281个变量的精化(F2。>3cjF2。)。此外,最终的可靠性值汇聚为R-0.0404和Rw^0.0440。表A:l总结了相关的晶体数据以及实验细节和结构精化参数,表A:2提供了原子坐标。表A:1Form1ZD1839多晶型物的实验和精化计算数据<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>表A:2FormlZD1839多晶型物非氬原子的终坐标和相当的各向同性位移参数<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>该晶形的温度系数T=exp[-27T2U],U-U(e《v)其中U(,)=l/3鄉(/)(卿a(,)a(/)a(/)a(/')实施例6Form5ZD1839三水合物在含水溶剂系统中通过浆液工艺制备将4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(lg;FormlZD1839多晶型物,按照实施例4介绍的方法制备)、异丙醇(5ml)、甲苯(IOml)和水(5ml)的混合物在室温下搅拌18小时,制成浆液。所得结晶固体通过吸滤法收集并在吸滤器中抽干。对所得产物的XRPD分析、DSC差示热分析图和TGA描图分析证实产物为Form5ZD1839三水合物,其含有的ZD1839与水的比例为1当量与3当量。所述三水合物的化学计量通过本文介绍的单晶研究法和KarlFischer水分析测定法来确证。应用与上述方法类似的方法,用表2所示的有机溶剂/共溶剂系统制备Form5ZD1839三水合物表2<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表2的"ml/g"指每克4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的水/溶剂体积实施例6所用的4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氡基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉原料也可用国际专利申请WO96/33980的实施例1和10中公开的方法制备。实施例7Form5ZD1839三水合物用含水溶剂系统通过结晶来制备将水(900ml)和异丙醇(720ml)加入到4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙M0喹唑啉(60g)中。将所得混合物搅拌并加热至回流(约82。C)。再加入异丙醇(90ml),使固体晶体完全溶解。所得溶液继续维持在回流状态达2小时,然后在约6小时内冷却至环境温度。所得Form5ZD1839三水合物为针晶,通过过滤分离。收集到结晶固体65.2g,XRPD确证97。/。为三水合物,KarlFischer滴定法测得水分为10.98%(三水合物的水分理论值为10.78%)。TGA确证25-105。C之间的重量损失为10,67%。实施例8Form5ZD1839三水合物大规模合成重复实施例4的方法,例外的是,在有机相冷却至约30°C,然后升温至约50。C,最后以每小时约10。C的速率冷却至约20。C之后,所得固体通过过滤进行收集。对在过滤器中收集得到的物质进XRPD分析显示该物质为Form5ZD1839三水合物。DSC、TGA和KarlFischer滴定法进一步确证该物质为三水合物。在过滤器中分离得到的Form5ZD1839三水合物可用不会置换结晶水的合适的溶剂洗涤,如用冷甲苯(温度合适地在0-15。C之间)洗涤。然后洗涤过的Foim5ZD1839三水合物可在不会去除结晶水的条件下干燥,例如在低温下(如环境温度)千燥。实施例9For迈5ZD1839三水合物单晶分析外形良好的Form5ZD1839三水合物单晶可通过在室温下纟爰慢蒸发4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙M0喹唑啉在乙醇和水中的溶液而获得。为排除数据收集过程中空气的影响,所选择的单晶用胶水保护。采用配有石墨单色化MoK(a)辐射的k电荷耦合检测器(CCD)单晶X射线衍射计(NoniusBV;Kappa-CCDServerSoftware,Nonius,Delft,荷兰)在200。K收集X射线衍射强度。用类似于实施例5所介绍的方法产生和分析单晶数椐,例外的是,在收集衍射数据的过程中,为覆盖Ewald球面内的衍射点(反射),以40mm的晶体-相机距离和1。的步幅记录了251个图像画面。各画面被照射两次、20秒/画面,以区别宇宙辐射所产生的多余的点。另外,在全矩阵最小平方精化中,对1504个反射进行各变量的精化(F2。>3crF2。)。此外,最终的可靠性值汇聚为11=0.0468和Rw=0.0526。表B:l总结了相关的晶体数据以及实验细节和结构精化参数,表B:2提供了原子坐标。表B:1ZD1839三水合物的实验和精化计算数据<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>表B:2ZD1839三水合物非氬原子的终坐标和相当的各向同性位移参数原子xyzU(^v)[人2]该晶形的温度系数T-exp[-2^U],l^U(^v),其中U(—=l/3S(卿卿)a(/)a(/)a(,)a(;)9)水分子0102031.02030(13)0.20446(10)0.5962(3)0.1013(10)1.0862(3)0.1382(2)0.9224(6)0.103(2)0.2787(3)0.23699(19)0.8144(5)0.0504(19)0.3532(3)0.1444(2)0.839卿0.0472(17)0.0649(3)0.0199(2)0.2566(8)0.081(3)0.5742(4)0.3253(2)0.8卯0(6)0.039(2)0.7134(4)0.2721(3)0.9225(7)0.042(2)0.7091(4)0.1797(2)0.9301(6)0.042(2)0.2218(3)0.0310(2)0.4457(7)0.6650(6)0.3177(3)0.9148(8)0.045(3)0.6632(5)0.2273(3)0.9166(8)0.035(3)0.5639(5)02278(3)0.8976(7)0.031(3〉0.5077(5)0.1816(3)0.8838(8)0.036(3)0.4146(5)0.1862(3)0.8579(7)0.034(3)0.3730(5)0.2381(3)0.8462(7)0.036(3)0.4262(5)02830(3)0.8622(8)0.035(3)0_5231(5)0.2786(3)0.8872(7)0.035(3)0.8070(5)0.1726(3)0.9321(9)0.042(3)0.8488(5)0.1404(4)1.0726(10)0.078(4)0.9421(6)0.1289(4)1.0704(11)0.096(5)0.9936(5)0.1496(3)0.9271(12)0.065(4)0.9538(5)0.1812(3〉0.7840(9)0.051(3)0.8605(5)0.1934(3)0.7858(9)0.050(3〉0.2313(5)0.2874(3)0.8026(10)0.064(3)0.3926(5)0.0922(3)0.8147(9)0.047(3)0.3155(5)0.0544(3〉0.7517(8)0.046(3)0.2618(5)0.0745(3)0.5700(9)0.048(3)0.1719(5)0.0544(3>0.2742(10)0,059(3)0.1270(6)0.0112(3)0.1494(10)0.067(3)0.1125(6)-0.0437(3)0.4196(12)0.077(4)0.1587(5)0.0024(3)0.5544(9)0.058(3)0.5321(3)0.06720(17)0.3601(6〉0.0585(17)0.6433(3)0.07371(17)0.0243(6)0.0629(19)0.3895(3)^0.00947(17)0.3119(6)0.0593(19)J-i、oocu291602r045671345c^8eulcFooNNN-NCscccccccccccci3ccccccc实施例10片剂以下介绍包括Fonn3ZD1839DMSO溶剂合物、Form2ZD1839MeOH溶剂合物或Form1ZD1839多晶型物的本发明活性物质的片剂制剂的具体实例。100mg片剂内核mg/片活性物质100乳糖65.4微晶纤维素20交联羧甲基纤维素钠8聚乙烯吡咯烷酮4十二烷基硫酸钠0.6硬脂酸镁2包衣mg/片甲基羟丙基纤维素3聚乙二醇,PEG3000.6二氧化4太0.2250mg片剂内核活性物质乳糖微晶纤维素交洱关#友曱基纤维素钠聚乙烯吡咯烷酮十二烷基磅u酸钠硬脂酸镁mg/片250163.55020101.5包衣mg/片甲基羟丙基纤维素7.6聚乙二醇,PEG3001.5二氧化钬0.5实施例11水性混悬剂以下Form5ZD1839三水合物的水性混悬剂可按以下介绍的方法制备水性混悬剂A:Form5ZD1839三水合物的水溶液,浓度20mg/ml;0.2%聚山梨醇酯20;pH7^畴酸盐緩冲液;和0.9%NaCl水性混悬剂B:Fonn5ZD1839三水合物的水溶液,浓度10mg/ml;0.2%聚山梨醇酯20;pH7-岸酸盐緩沖液;和0.9%NaCl其中%为重量百分比将微粉化Form5ZD1839三水合物加入到聚山梨醇酯在磷酸盐緩沖液中的溶液。所得混合物用均质器混合,制成匀和混悬液。将所迷混悬液加入到氯化钠在磷酸盐緩沖液中的溶液并搅拌混合。再加入另外的磷酸盐緩冲液,使达到所需的Form5ZD1839三水合物在悬浮液中的浓度。用于混悬剂制剂的pH磷酸盐緩冲液可如下制备将磷酸二氢钠(NaH2P04;17.3mg/ml(1.73。/Q(重量)》和磷酸氢二钠(Na2HP04;9J6mg/ml(0.94%(重量)))溶于无菌纯净水中。上述两种混悬剂在环境温度下长时间储存能保持稳定。权利要求1.一种基本上为Form5ZD1839三水合物的式I化合物的晶形id="icf0001"file="S2007101823970C00011.gif"wi="108"he="41"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.权利要求1的晶形,其特4正是在其X射线衍射图的20度数约6.1、7.1和25.7。处具有特征峰。3.权利要求l的晶形,其特4正是在其X射线衍射图的29度数约6.1、7.1、9.3、14.2、18.5、18.8、19.8、22.3、23.3、24.7和25.7°处具有特征峰。4.权利要求l的晶形,其特征是其X射线衍射图基本上如图10所示。5.权利要求1的晶形,其特4正是其差示扫描量热法差示热分析图的第一吸热峰在约100°C,第二吸热峰在约194°C-198°C。6.权利要求l的晶形,其特4正是其差示扫描量热法差示热分析图和热重分析图之一或两者基本上:^图11所示。7.权利要求l的晶形,其基本上无任何其它ZD1839溶剂合物或任何其它ZD1839晶形。8.权利要求l-7之任一项的晶形,所述三水合物为高度结晶化合物。9.一种制备权利要求1的基本上为Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形的方法,所述方法包括②将4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉与水接触足够的时间,以将4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉转化为Form5ZD1839三水合物;和(b)分离Form5ZD1839三水合物。10.—种结晶权利要求1的基本上为Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形的方法,所述方法包括以下步骤(a)将4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉溶于含有水和有机溶剂的溶剂系统中;(b)降低溶剂系统的温度,以诱导发生成核作用;(c)将所述混合物的温度维持在低于发生成核作用的温度;和(d)分离Form5ZD1839三水合物晶形物。11.一种药用组合物,所述组合物包括权利要求1的式I化合物晶形及药学上可接受的稀释剂或栽体。12.权利要求11的药用组合物,所述组合物适合经口给药。13.权利要求11的药用组合物,所述组合物包括权利要求1所定义的基本上为Form5ZD1839三水合物的式I化合物晶形在水性介质中的混悬剂。全文摘要本发明提供了一种基本上为Form5ZD1839三水合物的式I化合物的晶形、所述式I化合物晶形的制备方法、所述式I化合物晶形的结晶方法以及含有所述式I化合物晶形的药用组合物。文档编号A61KGK101177414SQ20071018239公开日2008年5月14日申请日期2003年2月24日优先权日2002年2月26日发明者A·S·格拉哈姆,B·I·伊门,J·P·吉尔戴,M·博林申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司
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