专利名称：一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂，属于药物技术领域。
(二)
背景技术：
关于癌症的研究虽已取得了较大进展，但其死亡率仍居各种常见死因的前列。最新的数 据表明，2006年我国有300万人死于癌症。癌症发病率逐年上升且呈年轻化趋势，有资料显 示，在不到20年的时间里，我国癌症发病率上升了69%，死亡率增长了29.4%。据世界卫生组 织最新统计，到2020年全球癌症发病率将增加百分之五十，发病人数增到一千五百万。预计 2020年我国每年将有400万人死于癌症因此，探讨一种有效的治疗癌症的方法或药物已经成 为目前研究的热点。
蓓萨罗定(Bexarotene， Targretin，塔革雷汀)能活化控制细胞分裂的视黄醛(维生 素A)受体，主要治疗某些类型的淋巴瘤(lymphoma)，如生长在皮肤上的皮肤T-细胞淋 巴瘤。蓓萨罗丁属类视黄醇，能够选择性地结合并激活视黄醇类X受体亚型(RXRa， RXRf3 ，RXRy) 。 RXRs可与视黄酸受体(RARs)，维生素D受体，甲状腺素受体，PPARs等形成异 二聚体。 一旦被激活，这些受体可作为转录因子调节控制细胞分化和增生的基因的表达。体 外试验证实蓓萨罗丁可抑制某些肿瘤细胞株的生长；动物实验发现也蓓萨罗丁可引起某些肿 瘤消退。口服蓓萨罗丁胶囊后，约2小时达血浆峰浓度，半衰期约为7小时。蓓萨罗丁可与血 浆蛋白高度结合(99%)。
蓓萨罗丁对其他肿瘤，特别是其他实体瘤的抑制作用尚不清楚。虽然单独或与其它抗癌 药联合对某些肿瘤可能具有一定的作用，但通过常规途径给药所引起的全身毒副作用限制了 其临床应用。
(三)
发明内容
基于以上对现有技术的考査，本发明对其它肿瘤进行了比较，结果发现蓓萨罗丁对脑肿 瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌及直肠癌等实 体肿瘤具有较为明显的作用效果。进一步研究发现蓓萨罗丁局部缓释对甲状腺癌、鼻咽癌、 卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它颅外实体肿瘤也具有很好的治疗作 用。然而，常规方法难以发挥其抗瘤效果。局部药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较 稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓度，减轻了毒副作用。
本发明针对现有技术的不足，提供一种缓释植入剂，用于治疗实体肿瘤，不仅效果明 显，其全身毒性明显减轻。
本发明治疗实体肿瘤的缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的蓓萨罗丁 、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为
(1) 蓓萨罗丁 0. 1%-60%
(2) 缓释辅料 40%-99%
(3) 缓释调节剂 0-15% 本发明的缓释辅料主要选自聚乳酸(PLA)、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚
苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯) (p(LAEG-E0P))、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)(p (DAPG-E0P))中的一种或其组合。 其中聚乳酸(PLA)的分子量峰值为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或 30000-50000;其中以5000-15000、 15000-35000、 35000-45000为优选，以15000-35000为最 优选。
乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量峰值为5000-15000、 15000-35000、 35000-45000或45000-80000;其中以5000-15000、 15000-35000、 35000-45000为优选，以 15000-35000为最优选。乙醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90: 10， 80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50或40: 60;其中以80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50为优选，以60: 40和50: 50
为最优选。
聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)中对羧苯基丙烷(p-CPP) 与癸二酸(SA)的重量百分比为10: 90， 20: 80， 30:70， 40: 60， 50: 50或60: 40;其中 以80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50为优选，以60: 40和50: 50为最优选。
聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)的分子量峰值为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或30000-50000，其中以5000-15000、 15000-35000、 35000-45000为优选，以 15000-35000为最优选。
在《缓释辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主 编)中对缓释辅料已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937. 5; 91109723.6; 9710703.3; 01803562.0)及美国发明专利(专利号5， 651， 986)也列举了某些缓释辅料。包 括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻止剂。以 上缓释辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明抗实体肿瘤组 合物可选用的支持物可为上述缓释辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定
义来限制组合物的技术特征。
缓释调节剂选自木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、 胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。
为调节药物释放速度或改变本发明抗癌缓释植入剂的其它特性，可以改变聚合物的单体 成分或分子量、添加或调节缓释辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限 于，各种糖和盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲壳素等，其中盐可为但不 限于，钾盐和钠盐等。
本发明的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它 缓释辅料。添加的缓释辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型 剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻止剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。
缓释辅料还可为流质，如，但不限于芝麻油、混悬液、蒸馏水、生理冲液、以及半固态 物质，如(但不限于)果冻、糊剂、软膏等，上述缓释辅料适用于含或不含添加剂的组合物
缓释植入剂的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、 病情进展情况及治疗反应。但其原则是在能够降低肿瘤细胞的修复能力，增加化疗作用效果 的同时并不明显增加药物的毒性反应。有效剂量为10-2000毫克/患者，以100-800毫克/患 者为理想，以200-500毫克/患者为最理想。
本发明可制成各种形状，其中有效成份的含量因不同需要而定。可制成各种剂型，如， 但不限于，针剂、浑悬液、软膏、胶囊、植入剂、缓释剂及植入缓释剂等，其中植入剂主要 为缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂；呈各种形状，如，但不限于，颗粒样、片状、球 形、块状、针状、棒状及模样；可经各种途径给药，如动脉、皮下、肌肉、皮内、腔内、瘤 内、瘤周等。给药途径取决于多种因素，如肿瘤所在部位、是否手术或转移、肿瘤体积大小 、肿瘤类别、病人年龄、身体状况、生育状况及要求等。为于肿瘤所在部位获得有效药物浓 度，可选择性地动脉灌注，腔内灌注(intracavitary),腹腔(intraperitoneal)或胸腔 (intrapleural)及椎管内(intraspinal)给药，也可脏器内放置，如肠腔内、膀胱内、宫腔 内、阴道内、胃内及食道内等。在各种途径中，以局部给药，如以选择性动脉、瘤内、瘤周 注射为主，以瘤内、瘤周或瘤腔放置缓慢释放的形式为优选，如可选用可种缓释泵、缓释胶 囊、缓释剂、植入剂及缓释植入剂。
可用任意的方法制备。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详 细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法:如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混
合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合， 然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解 或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及( v)冷冻干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗癌缓释植入剂也可 包装脂质体中。组合物的有效成分可均匀地包装于整个缓释辅料中，也可包装于载体支持物 中心或其表面；可通过直接扩散或经多聚物降解的方式或如此两种方式将有效成分释放。 缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量优选下列之一
(A) 1%-5%的蓓萨罗丁和95%-99%的聚乳酸；
(B) 5%-10%的蓓萨罗丁和90%-95%的聚乳酸；
(C) 10%-15%的蓓萨罗丁和85%-90%的聚乳酸；
(D) 15%-25%的蓓萨罗丁和75%-85%的聚乳酸；
(E) 25%-40%的蓓萨罗丁和60%-75%的聚乳酸；
(F) 1%-10%的蓓萨罗丁和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(G) 10%-20%的蓓萨罗丁和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(H) 20%-30%的蓓萨罗丁和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(I) 30%-40%的蓓萨罗丁和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； (J) 5%-15%的蓓萨罗丁和85%-95%的聚苯丙生；
(K) 15%- 3 5%的蓓萨罗丁和6 5%-8 5%的聚苯丙生；
(L) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(M) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(N) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(0) 30%的蓓萨罗丁和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；
(P) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(Q) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(R) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)；
(S) 30%的蓓萨罗丁和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。
缓释植入剂中各组份及其在组合物中的重量百分含量进一步优选下列之一
(A) 1%-5%的蓓萨罗丁和85%-98%的聚乳酸和0. 5%-15%的甘露醇；
(B) 5%-10%的蓓萨罗丁和90%-95%的聚乳酸和0. 5%-10%的山梨醇；
(C) 10%-15%的蓓萨罗丁和85%-90%的聚乳酸和0. 5%-10%的氯化钠；
(D) 15%-25%的蓓萨罗丁和75%-85%的聚乳酸和0. 25%-5%的甘露醇；
(E) 25%-40%的蓓萨罗丁和60%-75%的聚乳酸0. 1%-8%的山梨醇；
(F) 1%-10%的蓓萨罗丁和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0. 5%-15%的甘露醇；
(G) 10%-20%的蓓萨罗丁和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-10%的山梨醇；
(H) 20%-30%的蓓萨罗丁和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0. 5%-10%的氯化钠；
(I) 30%-40%的蓓萨罗丁和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇； (J) 5%-15%的蓓萨罗丁和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；
(K) 15%-35%的蓓萨罗丁和65%-85%的聚苯丙生和0. 25%-7. 5%的甘露醇； (L) 5%的蓓萨罗丁和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠； (M) 10%的蓓萨罗丁和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇； (N) 20%的蓓萨罗丁和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇； (0) 30%的蓓萨罗丁和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇； (P) 5%的蓓萨罗丁和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠； (Q) 10%的蓓萨罗丁和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇； (R) 20%的蓓萨罗丁和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇； (S) 30%的蓓萨罗丁和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。 缓释植入剂用于治疗实体肿瘤，包括脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰 腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结 肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和源于胆囊、口腔、外周神经系统、 粘膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、眼睛、的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤。因此，本 发明的应用是用于制造治疗上述肿瘤的上述各种药物制剂，其中以针剂、浑悬液、软膏、 胶囊、植入剂、缓释剂及缓释植入剂为优选，以缓释植入剂、控释植入剂或迟释植入剂为最 优选。
该抗癌缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药 、止血药等。由于本发明抗癌缓释植入剂可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗 、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。 因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。当与 上述非手术疗法合用时，本发明抗癌缓释植入剂可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗 法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性，从而为根治各种人体及动物原 发和转移实体肿瘤提供一种更有效的新的方法，具有非常高的临床应用价值及显著的经济和
社会效益。
当局部应用时，该组合物可直接置于原发或转移的实体肿瘤周围或瘤体内，也可直接置 于原发或转移的实体肿瘤全部或部分切除后所形成的腔内。
本发明的主要成份以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后 可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药 物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。对颅外实体肿瘤具有明显的治 疗作用。
本发明抗癌组合物可通过许多方案予以实施，其目的只是为了进一步说明，并非对本发 明的实施加以任何限制。
试验一、蓓萨罗丁对肿瘤细胞生长的抑制作用。
为验证蓓萨罗丁对其它肿瘤细胞生长的抑制作用，本试验将蓓萨罗丁 (15 ug/ml)加到 体外培养24小时的各种肿瘤细胞中(表l)，继续培养48小时后计数细胞总数并计算其对肿 瘤细胞生长的抑制率(％)。
肿瘤细胞生长的抑制率(％)=((对照组细胞数-试验组细胞数)/对照组细胞数)X
100%
表1
肿瘤细胞抑制率(％)
肝癌68
肺癌72
食管癌68
冃3出70
乳腺癌66
胰腺癌72
甲状腺癌68
鼻咽癌70
卵巢癌76
子宫内膜癌60
子宫颈癌70
肾癌78
前列腺癌74
膀胱癌72
结肠癌76
直肠癌72
皮肤癌50
淋巴瘤58
睾丸癌60
试验一的结果表明，与对照组相比，蓓萨罗丁对所试肿瘤的生长均有明显抑制作用(p
〈0.05)，其中对。这一意外发现构成本发明的主要技术特征，为实体肿瘤的治疗提供了新 的选择。
含有蓓萨罗丁的缓释植入剂可制成任意剂型或形状，但以植入的缓慢释放剂为优选。 本发明缓释植入剂的制备方法如下
1、 将称重的缓释辅料放入容器中，加一定量的有机溶剂溶解均匀，有机溶剂的量不严 格限定，以充分溶解为宜。
2、 加入称重之抗癌有效成份重新摇匀。抗癌有效成份与缓释辅料的用量比例因具体要 求而定。
3、 去除有机溶剂。真空干燥或低温干燥法均可。
4、 将干燥后的固体组合物根据需要制成各种形状。
5、 分装后射线灭菌(射线剂量因体积而异)备用。也可用其它方法灭菌。 具体实施例方式
实施例一、
将称重(60mg)的缓释辅料(分子量为10000-20000的聚乳酸(PLA))放入容器中，加 一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入40毫克蓓萨罗丁，重新摇匀后真空 干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含 40%蓓萨罗丁。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为20-26天，在小鼠皮下的释药时 间为24-28天。
实施例二
按实施例一所述方法制成缓释植入剂，但所含之抗癌有效成分为下列之一
(A) 1%的蓓萨罗丁和和99%的聚乳酸；
(B) 5%的蓓萨罗丁和和95%的聚乳酸；
(C) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚乳酸； (D) 15%的蓓萨罗丁和85%的聚乳酸；
(E) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚乳酸。 实施例三
将称重(75mg)的缓释辅料(分子量为15000-25000的PLGA， 50: 50)放入容器中，加 一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入25mg蓓萨罗丁，重新摇匀后真空干 燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含 25%蓓萨罗丁。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为18-24天，在小鼠皮下的释药时 间为16-24天。
实施例四
按实施例三所述方法制成缓释植入剂，所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一
(1) 1%-10%的蓓萨罗丁和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(2) 10%-20%的蓓萨罗丁和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(3) 20%-30%的蓓萨罗丁和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(4) 30%-40%的蓓萨罗丁和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(5) 5%的蓓萨罗丁和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(6) 10%的蓓萨罗丁和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(7) 20%的蓓萨罗丁和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；
(8) 30%的蓓萨罗丁和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物。 实施例五
将称重(85mg)的缓释辅料(分子量为25000-30000的PLGA， 75:25)放入容器中，加一 定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入10mg蓓萨罗丁和5mg甘露醇，重新摇匀 后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植 入剂含10%蓓萨罗丁。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为20-24天，在小鼠皮下的 释药时间为20-28天。
实施例六
按实施例五所述方法制成缓释植入剂，所不同的是所含之抗癌有效成分为下列之一
(1) 1%-10%的蓓萨罗丁和90%-99%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0. 5%-15%的甘露醇；
(2) 10%-20%的蓓萨罗丁和80%-90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和O. 5%-10%的山梨醇；
(3) 20%-30%的蓓萨罗丁和70%-80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0. 5%-10%的氯化钠；
(4) 30%-40%的蓓萨罗丁和60%-70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和0.25%-5%的甘露醇；
(5) 5%的蓓萨罗丁和92%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠；
(6) 10%的蓓萨罗丁和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；
(7) 20%的蓓萨罗丁和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；
(8) 30%的蓓萨罗丁和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇。 实施例七
将85mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)为50: 50)放入容器中，加入 IOO毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入15mg蓓萨罗丁，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将 干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比15%蓓萨罗丁缓释植入剂 。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为16-26天，在小鼠皮下的释药时间为16-28天
实施例八
按实施例七所述方法制成缓释植入剂，但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一
(1) 1%-15%的蓓萨罗丁和85%-95%的聚苯丙生；
(2) 15%-35%的蓓萨罗丁和65%-85%的聚苯丙生；
(3) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚苯丙生；
(4) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚苯丙生；
(5) 15%的蓓萨罗丁和85%-95%的聚苯丙生；
(6) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚苯丙生。 实施例九
将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)为30: 70)和5mg氯化钠放入 容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入15mg蓓萨罗丁，重新摇匀后真空干燥去除有 机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比15%蓓萨罗丁 缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为18-26天，在小鼠皮下的释药时 间为19-24天。
实施例十
按实施例十所述方法制成缓释植入剂，但所不同的是所含抗癌有效成分为下列之一
(1) 5%-15%的蓓萨罗丁和85%-95%的聚苯丙生和1%-5%的甘露醇；或
(2) 15%-35%的蓓萨罗丁和65%-85%的聚苯丙生和0. 25%-7. 5%的甘露醇。 实施例十一
将85mg缓释辅料(分子量为15000-30000的聚乳酸 (PLA))和10mg甘露醇放入容器中
，加一定量的有机溶剂溶解混匀(以充分溶解为准)后，加入5毫克蓓萨罗丁，重新摇匀后真空 干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得到缓释植入剂含 5%蓓萨罗丁。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为16-24天，在小鼠皮下的释药时 间为20-26天。 实施例十二
按实施例十一所述方法制成缓释植入剂，所用缓释辅料选自下列之一或其组合
(A) 1%的蓓萨罗丁和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；
(B) 5%的蓓萨罗丁和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；
(C) 10%的蓓萨罗丁和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；
(D) 15%的蓓萨罗丁和82%的聚乳酸和3%的氯化钠；
(E) 20%的蓓萨罗丁和78%的聚乳酸和2%的氯化钠。 实施例十三
按实施例l到十一所述方法制成缓释植入剂，所用缓释辅料选自下列之一或其组合
a) 分子量为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)
b) 分子量为5000-15000、 15000-35000、 35000-45000或45000-80000的聚乙醇酸和羟基 乙酸的共聚物(PLGA);
c) 聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):癸二酸(SA)共聚物)，对羧苯基丙烷( p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分比为10: 90、 20: 80、 30:70、 40: 60、 50: 50或60: 40
在上述缓释的基础上，本发明进一步发现体内植入蓓萨罗丁对脑肿瘤、肝癌、肺癌、食 管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、皮肤癌、淋巴 瘤、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌及前列腺癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用。局部 药物缓释在保证了局部用药范围内持久而较稳定的药物浓度的同时，明显降低了全身药物浓 度，减轻了毒副作用。以下体内试验用于说明而非对本发明的限制。
实施例十四
将70、 80、 90和95mg分子量峰值为10000-25000的p(LAEG-EOP)分别放入甲、乙、丙、丁 四个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向四个容器中加入30mg、 20mg、 10mg和5mg蓓萨罗丁，重新摇匀后干燥法制备含30%、 20%、 10%和5%蓓萨罗丁的缓释植 入剂。该缓释剂在体外生理盐水中的释药时间为22-26天，在小鼠皮下的释药时间为25-30天左右。
实施例十五
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例十四相同，但所不同的是P(LAEG-EOP)的分子量 峰值为25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为
(1) 1%-5%蓓萨罗丁；
(2) 5%-10%蓓萨罗丁；
(3) 10%-20%蓓萨罗丁；
(4) 20%-40%蓓萨罗丁；
(5) 5。/。的蓓萨罗丁和92。/。的p (LAEG-E0P)和2%的氯化钠；
(6) 10。/。的蓓萨罗丁和85。/。的p (LAEG-EOP)和5%的甘露醇；
(7) 20。/。的蓓萨罗丁和75。/。的p (LAEG-EOP)和5%的甘露醇；
(8) 30。/。的蓓萨罗丁和75。/。的p (LAEG-EOP)和5%的甘露醇。 实施例十六
将70、 80、 90和95mg分子量峰值为10000-25000的p(DAPG-EOP)分别放入甲、乙、丙、丁 四个容器中，然后每个中加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，分别向四个容器中加入30mg、 20mg、 10mg和5mg蓓萨罗丁，重新摇匀后干燥法制备含30%、 20%、 10%和5%蓓萨罗丁的缓释植 入剂。该缓释剂在体外生理盐水中的释药时间为16-22天，在小鼠皮下的释药时间为22-28天 左右。
实施例十七
加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例十六相同，但所不同的是P(DAPG-EOP)的分子量 峰值为25000-45000，所含抗癌有效成分及其重量百分比为
(1) 1%-5%蓓萨罗丁；
(2) 5%-10%蓓萨罗丁；
(3) 10%-20%蓓萨罗丁；
(4) 20%-40%蓓萨罗丁；
(5) 5。/。的蓓萨罗丁和92。/。的p (DAPG-EOP)和2%的氯化钠；
(6) 10。/。的蓓萨罗丁和85。/。的p (DAPG-EOP)和5%的甘露醇；
(7) 20。/。的蓓萨罗丁和75。/。的p (DAPG-EOP)和5%的甘露醇；
(8) 30。/。的蓓萨罗丁和75。/。的p (DAPG-EOP)和5%的甘露醇。 实施例十八、肿瘤内植入蓓萨罗丁对实体肿瘤的抑制作用
方法和步骤肿瘤细胞接种于小鼠的右侧腋窝皮下，当肿瘤直径生长至O. 8cm左右时( 接种后第8天)，将动物随机分为7组，每组10只。即生理盐水组、蓓萨罗丁腹腔注射组(以 下简称蓓萨罗丁腹腔组)、蓓萨罗丁局部注射组(简称蓓萨罗丁局部组)、高分子聚合物组
(简称高聚组)、蓓萨罗丁缓释植入剂组用实施例四所制的缓释植入剂(5%组、10%组，和 20%组，简称植入剂5%、植入剂10%、植入剂20%)。用70%酒精消毒肿瘤表面皮肤，选择距肿 瘤下缘lcm处，剪开lmm长切口，用穿刺针将蓓萨罗丁植入剂植入肿瘤组织中，不含药高分子 聚合物、蓓萨罗丁植入剂5%、蓓萨罗丁植入剂10%、蓓萨罗丁植入剂20%。缝合切口防止植入 剂漏出。每3天用游标卡尺测量肿瘤大小，植入剂包埋后15天处死动物，称体重后完整剥离 肿瘤并称瘤重。计算肿瘤抑制率％， DAS . verl.O药理学软件做统计学处理。
肿瘤抑制率=(i-给药组平均瘤重/生理盐水组平均瘤重)X100%
实施例十九、肿瘤内植入蓓萨罗丁汀缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用 按照实施例十八所述方法和步骤检验蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠肺癌的抑瘤作用。所用 的植入剂辅料为PLGA(分子量为15000-30000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50: 50)，源自 实施例四。本次实验结果证明不同剂量的蓓萨罗丁植入剂能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率 与药物剂量呈明显量效关系。蓓萨罗丁植入剂肿瘤抑制率分别为58%、 68%、 84%，与蓓萨罗 丁局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验肿瘤抑制率分别为52%、 64%、 80%，与局 部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。蓓萨罗丁腹腔注射组和蓓萨罗丁 局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为14%和12%，重复实验肿瘤抑制率为18%和13%。 蓓萨罗丁植入剂的抑瘤率明显超过蓓萨罗丁腹腔注射组和局部注射组，两次实验结果重复性 好。
实施例二十肿瘤内植入蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用 按照实施例十八所述方法和步骤检验蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠乳腺癌的抑瘤作用，所 用的植入剂来自实施例一。实验结果表明1%、 10%和25%蓓萨罗丁植入剂的肿瘤抑制率分别为 40%、 52%、 78%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率 分别为42%、 60%、 82%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学 意义。蓓萨罗丁腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为12%和14%，重复实 验肿瘤抑制率为13%和14%。蓓萨罗丁植入剂的抑瘤率明显超过蓓萨罗丁腹腔注射组和局部 注射组，两次实验结果重复性好。
实施例二十一、肿瘤内植入蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠卵巢癌的抑瘤作用 按照实施例十八所述方法和步骤检验蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠卵巢癌的抑瘤作用，所
用的植入剂为5%、 10%和20%聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP)与癸二酸(SA)的重量百分 比为50: 50)，来自实施例八。实验结果证明不同剂量的蓓萨罗丁植入剂植入小鼠卵巢癌中 能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。蓓萨罗丁植入剂肿瘤抑制率 分别为44%、 54%、 76%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，低剂量组P值等于O.OOl，中、高剂量 组P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率分别为40%、 56%、 78%，与蓓萨罗丁局部注射 组比较，低剂量组P值小于0.05，而中、高剂量组P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义 。蓓萨罗丁腹腔注射组和蓓萨罗丁局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为18%和22%，重 复实验肿瘤抑制率为25%和16%。蓓萨罗丁植入剂的抑瘤率明显超过蓓萨罗丁腹腔注射组和 局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例二十二肿瘤内植入蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用 按照实施例十八所述方法和步骤检验蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠食道癌的抑瘤作用，所 用的植入剂选自实施例六。实验结果证明不同剂量的蓓萨罗丁植入剂植入裸鼠模型人食管癌 (9706)实体肿瘤中，均能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。蓓 萨罗丁植入剂肿瘤抑制率分别为48%、 56%、 78%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，P值均小于 0.001。重复实验发现肿瘤抑制率分别为50%、 72%、 80%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，P值 均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。蓓萨罗丁腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比 较肿瘤抑制率为10%和8%，重复实验表明肿瘤抑制率为12%和10%。蓓萨罗丁植入剂的抑瘤率 明显超过腹腔注射组和局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例二十三、肿瘤内植入蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用 按照实施例十八所述方法和步骤检验蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠胰腺癌的抑瘤作用，所 用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50: 50)。蓓萨 罗丁在缓释植入剂中的含量为2. 5%、 7. 5%和12. 5%。实验结果证明不同剂量的蓓萨罗丁植入 剂植入裸鼠模型人胰腺癌(JF305)实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物 剂量呈明显量效关系。蓓萨罗丁植入剂肿瘤抑制率分别为38%、 52%、 78%，与蓓萨罗丁局部 注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率分别为38%、 54%、 68%，与蓓萨罗 丁局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。蓓萨罗丁腹腔注射组和局部 注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为21%和14%。重复实验发现肿瘤抑制率为10%和14%。蓓 萨罗丁植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部注射组，两次实验结果重复性好。 实施例二十四、肿瘤内植入蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用 按照实施例十八所述方法和步骤检验蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠直肠癌的抑瘤作用，所
用的植入剂辅料为PLGA(分子量为20000-35000，乙醇酸和羟基乙酸的共混比为50: 50)。蓓萨 罗丁在缓释植入剂中的含量为7. 5%、 15%和25%。实验结果证明不同剂量的蓓萨罗丁植入剂， 能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系。蓓萨罗丁植入剂肿瘤抑制率 分别为40%、 72%、 80%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤 抑制率分别为50%、 60%、 75%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度 统计学意义。蓓萨罗丁腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组比较肿瘤抑制率为21%和18%。 重复实验发现肿瘤抑制率为12%和10%。蓓萨罗丁植入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部 注射组，两次实验结果重复性好。
实施例二十五、肿瘤内植入蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用 按照实施例十八所述方法和步骤检验蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠前列腺癌的抑瘤作用， 所用的植入剂辅料为P(LAEG-EOP)(分子量为10000-25000)。蓓萨罗丁在缓释植入剂中的含 量为5%、 10%和20% (来自实施例十四)。实验结果证明不同剂量的蓓萨罗丁植入剂植入裸鼠 模型人前列腺癌实体肿瘤中，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈明显量效关系 。蓓萨罗丁植入剂肿瘤抑制率分别为38%、 52%、 74%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，P值均小 于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率分别为40%、 68%、 78%，与蓓萨罗丁局部注射组比较，P 值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。蓓萨罗丁腹腔注射组和局部注射组与生理盐水组 比较肿瘤抑制率为21%和14%。重复实验发现肿瘤抑制率为12%和14%。蓓萨罗丁植入剂的抑瘤 率明显超过腹腔注射组和局部注射组，两次实验结果重复性好。
实施例二十六、肿瘤内植入蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用 按照实施例十八所述方法和步骤检验蓓萨罗丁缓释植入剂对小鼠肝癌的抑瘤作用，所用 的植入剂辅料为P(DAPG-EOP)(分子量为10000-25000)。蓓萨罗丁在缓释植入剂中的含量为 5%、 10%和20% (来自实施例十六四)。蓓萨罗丁在缓释植入剂中的含量为7. 5%、 15%和25%。 实验结果证明不同剂量的蓓萨罗丁植入剂，能明显抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率与药物剂量呈 明显量效关系。蓓萨罗丁植入剂肿瘤抑制率分别为30%、 50%、 60%，与蓓萨罗丁局部注射组 比较，P值均小于O.OOl。重复实验表明肿瘤抑制率分别为32%、 48%、 68%，与蓓萨罗丁局部 注射组比较，P值均小于O.OOl。差异有高度统计学意义。蓓萨罗丁腹腔注射组和局部注射组 与生理盐水组比较肿瘤抑制率为16%和8%。重复实验发现肿瘤抑制率为8%和10%。蓓萨罗丁植 入剂的抑瘤率明显超过腹腔注射组和局部注射组，两次实验结果重复性好。
另外，肿瘤内植入蓓萨罗丁缓释植入剂对胃癌、膀胱癌、睾丸癌、结肠癌、子宫内膜癌 、淋巴瘤、脑肿瘤、子宫颈癌、肾癌等其它实体肿瘤也具有很好的治疗作用，其作用明显超
过蓓萨罗丁腹腔注射组和局部注射组。这一意外发现构成本发明的又一主要技术特征，为实 体肿瘤的治疗提供了又一新的选择。
权利要求
1.一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的蓓萨罗丁、缓释辅料和一定量的缓释调节剂，其中各组成成分的重量比为(1)蓓萨罗丁 0.1％-60％(2)缓释辅料 40％-99％(3)缓释调节剂 0-15％以上均为重量百分比。
2.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于缓释辅料选自聚乳 酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交 酯-co-磷酸丙酯)中的一种或其组合。
3.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于缓释调节剂选自木 糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、甘露醇、山梨醇、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明 胶及白蛋白中的一种或其组合。
4.根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗 癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A) 1%的蓓萨罗丁和和99%的聚乳酸；(B) 5%的蓓萨罗丁和和95%的聚乳酸；(C) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚乳酸；(D) 15%的蓓萨罗丁和85%的聚乳酸；(E) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚乳酸；(F) 5%的蓓萨罗丁和95%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(G) 10%的蓓萨罗丁和90%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(H) 20%的蓓萨罗丁和80%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(I) 30%的蓓萨罗丁和70%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；(J) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚苯丙生；(K) 15%的蓓萨罗丁和85%的聚苯丙生；(L) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(M) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(N) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)；(0) 30%的蓓萨罗丁和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)； (P) 5%的蓓萨罗丁和95%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)； (Q) 10%的蓓萨罗丁和90%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)； (R) 20%的蓓萨罗丁和80%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)； (S) 30%的蓓萨罗丁和70%的聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)。5根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂的抗 癌有效成分中各组份及其在植入剂中的重量百分含量为下列之一(A) 1%的蓓萨罗丁和和95%的聚乳酸和4%的甘露醇；(B) 5%的蓓萨罗丁和和93%的聚乳酸和2%的甘露醇；(C) 10%的蓓萨罗丁和85%的聚乳酸和5%的甘露醇；(D) 15%的蓓萨罗丁和82%的聚乳酸和3%的氯化钠；(E) 20%的蓓萨罗丁和78%的聚乳酸和2%的氯化钠；(F) 5%的蓓萨罗丁和92%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和2%的氯化钠；(G) 10%的蓓萨罗丁和85%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(H) 20%的蓓萨罗丁和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇；(1) 30%的蓓萨罗丁和75%的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物和5%的甘露醇； (J) 5%的蓓萨罗丁和92. 5%的聚苯丙生和2. 5%的甘露醇；(K) 15%的蓓萨罗丁和75%的聚苯丙生和10%的甘露醇；(L) 5%的蓓萨罗丁和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠；(M) 10%的蓓萨罗丁和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(N) 20%的蓓萨罗丁和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(0) 30%的蓓萨罗丁和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(P) 5%的蓓萨罗丁和92%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和2%的氯化钠；(Q) 10%的蓓萨罗丁和85%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(R) 20%的蓓萨罗丁和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇；(S) 30%的蓓萨罗丁和75%的聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)和5%的甘露醇。6据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于聚乳酸的分子 量峰值为5000-15000、 10000-20000、 20000-35000或30000-50000。7据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于乙醇酸和羟基 乙酸的共聚物的分子量峰值为5000-15000、 15000-35000、 35000-45000或45000-80000;乙 醇酸与羟基乙酸的重量百分比为90: 10， 80: 20， 70:30， 60: 40， 50: 50或40: 60。8据权利要求l-5所述之抗癌缓释植入剂，其特征在于聚苯丙生(对 羧苯基丙烷-癸二酸共聚物)中对羧苯基丙烷与癸二酸的重量百分比为10: 90， 20: 80， 30:70， 40: 60， 50: 50或60: 40。9权利要求l-5所述之缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂为瘤内 或瘤周注射或放置的缓释注射剂和固体缓释植入剂。10根据权利要求l所述之缓释植入剂，其特征在于所述缓释植入剂 用于制备治疗脑肿瘤、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、 卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、皮 肤癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤和起源于胆囊、口腔、外周神经系统、粘膜、腺体、血管、骨组 织、淋巴结、眼睛的原发或继发的癌、肉瘤或癌肉瘤的药物制剂。
全文摘要
一种治疗实体肿瘤的蓓萨罗丁缓释植入剂，其特征在于该缓释植入剂含抗癌有效量的蓓萨罗丁、缓释辅料和一定量的缓释调节剂。实体肿瘤包括肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、结直肠癌。缓释辅料主要为乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、聚苯丙生、聚(L-丙交酯-co-磷酸乙酯)、聚(L-丙交酯-co-磷酸丙酯)、中的一种或其组合，在其降解吸收的过程中能将蓓萨罗丁缓慢释放于肿瘤局部，因此在明显降低其全身毒性反应的同时还可于肿瘤局部维持有效药物浓度。肿瘤局部放置该抗缓释植入剂不仅能够降低蓓萨罗丁的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。
文档编号A61K9/00GK101176709SQ20071020288
公开日2008年5月14日 申请日期2007年12月6日 优先权日2007年12月6日
发明者娟 孙, 马玲君 申请人:济南帅华医药科技有限公司