抗酸剂的制作方法

专利名称：：抗酸剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有复合水滑石颗粒作为有效成分的抗酸剂。更详细而言，涉及以含锌的复合水滑石颗粒作为有效成分的新型抗酸剂，其维持与现有的水滑石颗粒同样的抗酸效果，并具有优异的胃内壁保护效果。
背景技术：
：现有的水滑石颗粒以片剂、颗粒剂或胶嚢剂等形态被作为医药用抗酸剂制造销售。理想的抗酸剂的条件可以列举如下速效性，即服用后使胃液的pH在l分钟以内上升到3左右，且长时间保持在pH35之间；即使过量服用也不会使胃液呈碱性；不引起便秘、腹泻、碱中毒等；抗酸性不被胃蛋白酶妨碍；抗酸性不因水分、温度而变化等。已开发出水滑石颗粒作为满足这样条件的抗酸剂。作为抗酸剂的水滑石颗粒及其制造方法记载在美国专利第3650704号说明书和美国专利第3539306号说明书中。作为抗酸剂有效的水滑石颗粒以Mg6Al2(OH)16C03.4HzO代表性地表示。但是，该现有的水滑石颗粒存在长期服用导致胃内壁的粘膜疼痛的情况。
发明内容发明要解决的问题水滑石颗粒作为抗酸剂优异，但存在长期服用导致损伤胃内壁的粘膜的情况，从保护胃内壁的观点考虑，期待进一步改善。因此，本发明的目的在于提供一种作为抗酸剂有用的改良的水滑石颗粒，其具有优异的胃内壁的保护活性，即防止溃疡的效果。用于解决问题的方法
技术领域：
：本发明人为了达到上述目的，对改质水滑石颗粒反复进行研究。结果发现，在水滑石颗粒中含有微量且特定量的Zn作为固溶体的复合水滑石颗粒在保护胃粘膜、预防胃内壁的溃疡的效果方面具有优异的抗酸作用。即，本发明人发现，作为胃内壁保护和抗酸效果优异的抗酸剂，将微量的较廉价且无毒性或毒性比较少的锌离子固溶于水滑石颗粒中的下述式(1)的复合水滑石颗粒是有效的，即，对保护胃粘膜和防止胃溃疡有效，从而完成了本发明。(MgZn)Al(OH)(A")*mHO(1)ab卜iX2i/n2其中，式中，A"表示C032—、S042—或Cr,n表示l或2，x、a、b和m分别表示满足下述条件的值。(U8^xS0.4、0.5Sa<l、0<b^0.5、0Sm<l本发明的式(1)所示的复合水滑石颗粒为本发明人发现的新型化合物，是在水滑石颗粒中含有微量的锌(Zn)作为固溶体的物质。因此，本发明的复合水滑石颗粒是具有与公知的水滑石颗粒相同的晶体结构的化合物，通过粉末X射线衍射显示出与水滑石颗粒几乎相同的衍射图案。进而，本发明的复合水滑石颗粒由于锌固溶于水滑石中，因此不会使胃内壁和肠内壁疼痛。本发明的复合水滑石颗粒具有前述式(1)所示的化学结构。下面对该式(1)进行具体说明。式(1)中，An—是n价的阴离子，是C032—、S042—或C1—,优选为C032—或so—,最优选为C032_。这些阴离子可以同时含有2种，例如同时含有C032—和S042—。x满足0.18〇x〇0.4,优选0.2^x^0.35，更优选0.24^x^0.3。b满足0〈b^0.5,优选0.0005^b0.2，特别优选0.0006^b^0.1。另夕卜，a满足0.5互a〈1,优选0.6^a^0.9。m表示结晶水的含量，满足0^m〈1,优选0.1^m^1。本发明的复合水滑石颗粒的制造方法基本上与公知的水滑石颗粒的制造方法(例如美国专利第3539306号说明书)相同。这时，锌(Zn)与镁盐和/或铝盐一起添加到原料中，以使以固溶体的形式含有锌(Zn)。优选以竭酸盐、硫酸盐或氯化物这样的水溶性盐的形式将规定量的锌(Zn)添加到原料中，反应条件可以从前述美国专利说明书记载的范围中选择。本发明的复合水滑石颗粒的制造方法例如是使以构成目标水滑石颗粒的金属元素的比率含有Mg、Zn和Al的盐(硝酸盐、氯化物和硫酸盐)的水溶液与碳酸钠水溶液(Na2C03/Al=0.35-0.75)和氢氧化钠水溶液4妻触，用氢氧化钠水溶液将反应液的pH保持在10~10.5,进行共沉淀。反应在室温~100。C的温度下进行。另外，可以直接使用反应产物或对反应产物进行洗涤，将悬浮液(水系)在70~200。C的温度下进行0.5~24小时水热反应。另外，通过增加洗涤的水量、或者通过用复合水滑石颗粒的重量的20-50倍量的10—3~10一5mol/L的酸(盐酸'硝酸'醋酸等)水溶液(去离子水)进行洗涤，可以降低Na含量。本发明的复合水滑石颗粒，其形状没有特别限制，用激光衍射散射法测定的平均二次粒径为0.3~20pm,优选为0.4~lOjim是有利的，BET比表面积为10~100m2/g、优选为10~50m2/g是理想的。本发明的复合水滑石颗粒用作抗酸剂的情况下，可以为粉末状、颗粒状、片剂、胶嚢剂或浆状的任意一种形态，可以根据需要添加赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。本发明的复合水滑石颗粒作为抗酸剂口服给药的情况下，其给药量和给药方法与现有的水滑石颗粒的情况基本相同。给药量理想的是成人每人每天为0.2~5g，优选为1~4g的范围。本发明的复合水滑石颗粒具有与现有的水滑石颗粒同样优异的作为抗酸剂的特性。即，速效性，能够使胃液的pH长时间保持在3~5之间；即使过量服用也不会使胃液呈碱性；不引起便秘、腹泻、碱中毒等；抗酸性不被胃蛋白酶妨碍。本发明的复合水滑石颗粒，除了具有上述的作为抗酸剂的优点以外，还具有如下效果抑制或防止因服用导致胃内壁粘膜发生损伤。由后述实验可知，该效果是比现有的水滑石颗粒更优异的惊人效果。可推测，如前述式(l)所示，含有微量锌(Zn)作为固溶体从而表现出该显著效果。因此，通过将本发明的复合水滑石颗粒作为抗酸剂服用，可以同时实现作为抗酸剂的效果和保护胃内壁及肠内壁粘膜的效果，在防止胃内壁及肠内壁产生溃疡上也有作用。具体实施例方式基于实施例，对本发明进行详细说明。在实施例中，复合水滑石颗粒的(a)Zn、Na，(b)抗酸容量试验，(C)Rossett-Rice试验是指通过下面记载的测定方法测定的l直。(a)Zn、Na的分析通过原子吸收法测定。(b)抗酸容量试验将200mg颗粒加入到100ml0.1N-HC1中，在37。C下振荡l小时后，取其中的50ml，以0.1N-NaOH进行反滴定，求得抗酸容量。(c)Rossett-Rice试验将70ml0.1N-HC1和30ml水加入到400ml的烧杯中，将其浸入到37。C的恒温槽中，以约200r.p.m搅拌，并向该烧杯中加入1.0g试样、同时每分钟加入4.0ml0.IN-HC1,直到体系的pH达到3.0以下，连续记录pH,乂人而求出pH到达3所用时间，pH的最大值，Rossett-Ricetime即在pH3-5间緩冲的时间，AcidReboundtime即pH为5以上的时间。(d)平均二次粒径使用MIKROTRACK粒度分布计SPA型(LEEDS&NORTHRUPPINSTRUMENTS公司生产)进行测定。将700mg试样粉末加入到70mL的水中，用超声波(NISSEI公司生产，MODELUS-300,电流300|iA)处理3分种之后，取2~4mL该分散液，加入到装有250mL脱气水的上述粒度分布计的试样室中，启动分析仪，使上述悬浮液循环8分种之后，测定粒度分布。共进行2次测定，计算出各次测定所得到的50%累积二次粒径的算术平均值，作为试样的平均二次粒径。(e)BET法比表面积通过液氮吸附法测定。(f)粉末X射线衍射测定法CuKa角度(2e):5~65。，步长(step):0.02,扫描速度4。/分钟，管电压40KV,管电流20mV,使用装置RINT2200VX射线衍射系统(理学电机林式会社生产)配制1.50mol/L浓度的硝'酸镁和3.61x10—3mol/L浓度的硝酸锌及0.752mol/L浓度的硝酸铝构成的混合水溶液(作为A液)、0.40mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接着，用定量泵将A液和B液以1:l的容量比的流量注入到反应槽中，用C液使反应液的pH值保持在10~10.5的范围内，在4(TC的反应温度下进行反应，使其生成沉淀物。过滤、洗涤，在11(TC下干燥一夜后，进行粉碎、筛分，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。洗涤是指水洗后，用10-3mol/IJ々盐酸进行洗涤。这时的盐酸量为复合水滑石颗粒重量的30倍。组成Mg。.665Zn。.。。16Al。.333(OH)2(C03)。.167.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出，Rossett-Rice试-验结果在表2中示出。[实施例2]酉己制1.50mol/L浓度的硝酸镁和2.01x10—2mol/L浓度的硝酸锌及0.76mol/L浓度的硝酸铝构成的混合水溶液(A液)和0.46mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。洗涤是指水洗后，用复合水滑石颗粒重量的30倍的量的10_3mo1/L的硝酸进行洗涤。组成Mg0.6578Zn0.0088Al0.333(OH)2(C03)0.167.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出。配制1.50mol/L浓度的硝酸镁和3.08x10—3mol/L浓度的硝酸锌及0.501mol/L浓度的硝酸铝构成的混合水溶液(A液)和0.30mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。洗涤是指水洗后，用复合水滑石颗粒重量的30倍的量的10_3mo1/L的醋酸进行洗涤。组成Mg0.7485Zn。.0015Al。.25(OH)2(C03)。.125'0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出，Rossett-Rice试验结果在表2中示出。[实施例4]配制1.50mol/L浓度的硝酸镁和1.733x10_2mol/L浓度的硝酸锌及0.506mol/L浓度的硝酸铝构成的混合水溶液(A液)和0.304mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，使所得到的反应液在150。C下进行12小时的水热反应。冷却后，进行过滤、水洗后再用0.1mol/L的碳酸钠水溶液(0.03mol)进行洗涤，然后再次水洗。接下来用复合水滑石颗粒重量的40倍的量的10—"mol/L的盐酸进行洗涤。在11(TC下干燥一夜后，进行粉碎、筛分之后，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。组成Mg0.7414Zn0.,Al0.25(OH)2(C03)0.125.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出，Rossett-Rice试验结果在表2中示出。配制1.50mo1/L浓度的硫酸镁和2.9x10—3mo1/L浓度的硫酸锌及0.1879mol/L浓度的硫酸铝构成的混合水溶液(A液)和0.23mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，对所得到的反应液进行过滤、水洗后，用0.1mol/L浓度的碳酸钠水溶液洗涤之后再次进行水洗。接下来，用复合水滑石颗粒重量的40倍的量的10_4mo1/L的盐酸进行洗涤。在ll(TC下干燥一夜后，进行粉碎、筛分，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。组成Mg。.7985Zn。.0015Al0.2。(OH)2(C03)0.0994(S04)0.oo。60.6H20该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出。[实施例6]配制1.50mol/L浓度的硫酸镁和1.627x10_2mol/L浓度的硫酸锌及0.1895mol/L浓度的硫酸铝构成的混合水溶液(A液)和0.23mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，对所得到的反应液进行过滤、水洗后，用0.1mol/L浓度的碳酸钠水溶液洗涤之后再次进行水洗。之后，用复合水滑石颗粒重量的40倍的量的10—4mo1/L的醋酸进行洗涤。在110°C下干燥一夜后，进行粉碎、筛分，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。组成Mg0.7914Zn0.0086Al0.20(OH)2(C03)0.0994(S04)0.ooo6.0.6H20该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出，Rossett-Rice试验结果在表2中示出。[实施例7]配制1.50mo1/L浓度的氯化镁和2.03x10_2mo1/L浓度的硫酸锌及0.507mol/L浓度的氯化铝构成的混合水溶液(A液)和0.30mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。洗涤是指水洗后，用复合水滑石颗粒重量的40倍的量的10—4mo1/L的硝酸进行洗涤。组成Mg。.74Zn。.(nA1。.25(OH)2(C03)。.125.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出。[实施例8]配制1.20mol/L浓度的氯化镁和1.13x10—2mol/L浓度的硫酸锌及0.404mol/L浓度的氯化铝构成的混合水溶液(A液)和0.24mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，将所得到的反应液洗涤，使悬浮液(水系)在12(TC下进行15小时的水热反应。冷却后，进行过滤、洗涤，在11(TC下干燥一夜后，进行粉碎、筛分，得到下述组成的复合水滑石颗粒。洗涤是指水洗后，用复合水滑石颗粒重量的40倍的量的10_4mol/L的醋酸进行洗涤。组成Mg。.743Zn。.。。7Alo.25(OH)2(C03)Q.i25.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出，Rossett-Rice试-险结果在表2中示出。配制1.20mol/L浓度的氯化4美和4.82xlO。mol/L浓度的硫酸锌及0.402mol/L浓度的氯化铝构成的混合水溶液(A液)和0.24mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，将所得到的反应液洗涤，使悬浮液(水系)在140。C下进行3小时的水热反应。冷却后，进行过滤、洗涤，在11(TC下干燥一夜后，进行粉碎、筛分，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。洗涤是指水洗后，用复合水滑石颗粒重量的50倍的量的10—Amol/L的盐酸进行洗涤。组成Mg0.747Zn0.003Al0.25(OH)2(C03)0.125.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出。[实施例10]配制1.20mol/L浓度的氯化镁和7.21x10—3mol/L浓度的硝酸锌及0.604mol/L浓度的氯化铝构成的混合水溶液(A液)、0.36mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。_接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，将所得到的反应液在9(TC下进行8小时加热反应。冷却后，进行过滤、洗涤，在110。C下干燥一夜后，进行粉碎、筛分，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。洗涤是指水洗后，用复合水滑石颗粒重量的50倍的量的10—5mol/L的硝酸进行洗涤。组成Mg0.662Zn,4Al0.333(OH)2(C03)0.167.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn、Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出。配制1.20mol/L浓度的氯化镁和1.09x10—2mol/L浓度的硝酸锌及0.605mol/L浓度的氯化铝构成的混合水溶液(A液)、0.36mol/L浓度的碳酸钠水溶液(B液)以及3.4N浓度的氢氧化钠水溶液(C液)。接下来，用与实施例l同样的方法进行反应，将得到的反应液洗涤，在130。C下对悬浮液(水系)进行4小时水热反应。冷却后，进行过滤、洗涤，在11(TC下干燥一夜后，进行粉碎得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。洗涤是指水洗后，用复合水滑石颗粒重量的50倍的量的l(TSmol/L的醋酸进行洗涤。组成Mg0.66Zn0.006Al0.333(OH)2(C03)0167.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表1中示出，Rossett-Rice试'睑结果在表2中示出。在1L容器中，力。入273ml3.4N的氢氧化钠水溶液、58mL1.2mol/L的碳酸钠水溶液，在室温下边搅拌边注入由284mL1.2mol/L的氯化铝水溶液、10mL0.7mol/L的硝酸锌水溶液和58mLlmol/L的辟u酸铝水溶液构成的混合水溶液。搅拌l小时后，转移到高压釜装置中，在15(TC下进行12小时水热反应。冷却后对水热反应物进行过滤、水洗，再用400mL(0.03mol)碳酸钠水溶液洗涤后进行水洗，在11(TC下干燥一夜。进行粉碎、筛分，得到下述所示的组成的复合水滑石颗粒。组成Mg0.735Zn0.015Al0.25(OH)2(C03)0125.0.5H2O该复合水滑石颗粒的通过粉末X射线衍射法得到的衍射图案的特征峰如下所示。X射线衍射图案峰号29d值(A)相对强度(1/10)111.3007.8240100222.7603.903850334,3402細316438.4202.34118545.1602.00616660.3601.532213761.6201.503914该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果以及抗酸容量的试验结果在表l中示出，Rossett-Rice试验结果在表2中示出。[实施例13]酉己制0.2mol/L浓度的氯化镁、0.6mol/L的硝酸锌以及0.2mol/L的硫酸铝构成的混合水溶液(作为A液)、0.24mol/L的碳酸钠水溶液(B液)和3.4N的氢氧化钠水溶液(C液)。接着，用定量泵将A液、B液和C液注入到加有去离子水的反应槽中，其中，A液和B液以同一流量比加入，用C液使反应液的pH值保持在9.0~9.5的范围，使其生成沉淀物。反应温度为35。C，反应液在反应槽的滞留时间为30分钟地进行反应。进行过滤、洗涤，在110。C下干燥一晚后，粉碎、筛分，得到下面所示的组成的水滑石化合物。组成Mg0.167Zn0.5Al0.333(OH)2(C03)0.167.0.5H2O该复合水滑石颗粒的Zn和Na的分析结果和抗酸容量的试验结果在表l中示出，Rossett-Rice试验结果在表Z中示出。[比较例l]使用协和化学工业抹式会社生产的抗酸剂用的水滑石颗粒(商标名ALCAMAC)。该"ALCAMAC"为化学式Mg6Al2(OH)16(C03)'41120所示的水滑石颗粒。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>[实施例14]用雄性大鼠(SPF)、实施例12中得到的复合水滑石颗粒进行乙醇诱发胃粘膜损伤实验。为了比较，使用比较例l的水滑石颗粒(协和化学工业抹式会社生产，商标名"ALCAMAC")。(i)试'验方法试验组构成对象组(介质)6只复合水滑石颗粒100mg/Kg6只水滑石颗粒(ALCAMAC)100mg/Kg6只(ii)给药方法给药途径口服给药给药量5ml/Kg给药方法使用一次性注射器和口服给药用探头进行给药。给药时期在制作胃粘膜损伤模型的60分钟之前进行给药。禁食约24小时后，以lmL/大鼠的量口服给药乙醇(99.5%)。给药乙醇l小时后，在戊巴比妥钠(40mg/Kg,i.p.)麻醉下将其》文血杀死，耳又出胃。向耳又出的胃中注入10mL1%福尔马林液，在该液中浸10分钟以上。将胃沿着大弯切开，在立体显微镜下测定产生的损伤的长度。将每l只的总计作为损伤系数。在表3中示出结果。该结果显示本发明的复合水滑石颗粒是有效的。禁食、断水约24小时后，将30mg/kg吲哚美辛进行皮下给药，除此以外，用与实施例14同样的方法进行胃粘膜损伤试验。结果示于表4。该结果示意出本发明的复合水滑石颗粒是有效的。禁食约24小时后，将125mg/kg阿司匹林进行2次间隔2小时的口服给药，除此以外，用与实施例14同样的方法进行胃粘膜损伤试验。其结果，与参照例(未给药)和比较例(ALCAMAC给药)相比，本发明的复合水滑石给药的情况下，损伤系数(mm)大幅度减少。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1.将下述式(1)所示的复合水滑石颗粒作为有效成分的抗酸剂，(MgaZnb)1-xAlx(OH)2(An-)x/n·mH2O(1)其中，式中，An-表示CO32-、SO42-或Cl-，n表示1或2，x、a、b和m分别表示满足下述条件的值。0.18≤x≤0.4、0.5≤a<1、0<b≤0.5、0≤m<12.根据权利要求l所述的抗酸剂，前述式(1)中，A"为co32lso42_。3.根据权利要求l所述的抗酸剂，前述式(1)中，x满足0.2^x^0.35。4.根据权利要求l所述的抗酸剂，前述式(1)中，b满足0.0005^b^0.2。5.根据权利要求l所述的抗酸剂，前述式(1)中，a满足0.6^a^0.9。6.抗酸用片剂，其含有权利要求l所述的复合水滑石颗粒作为有效成分。7.胃内壁保护剂，其以权利要求l所述的复合水滑石颗粒作为有效成分。8.权利要求1所述的复合水滑石颗粒作为抗酸剂的用途。9.权利要求l所述的复合水滑石颗粒。x全文摘要本发明的目的在于提供新的复合水滑石颗粒，其维持与现有的抗酸剂即水滑石颗粒同样的抗酸效果，并且还具有优异的胃内壁保护效果。根据本发明，可提供式(1)的复合水滑石颗粒和将其作为有效成分的抗酸剂。其中，式中，A^n-表示CO₃^2-、SO₄^2-或Cl^-，n表示1或2，x、a、b和m分别表示满足下述条件的值。0.18≤x≤0.4、0.5≤a＜1、0＜b≤0.5、0≤m＜1；将本发明的复合水滑石颗粒作为抗酸剂使用的情况下，可抑制胃和肠的内壁的粘膜发生损伤。文档编号A61P7/06GK101365463SQ20078000128公开日2009年2月11日申请日期2007年12月14日优先权日2006年12月20日发明者冈田彰,香月桂子申请人:协和化学工业株式会社