专利名称：用于治疗肌肉病状的pai-1抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明描述通过使用小分子PAI-1抑制剂治疗与诸如肌营养不良等各种病状相关 的肌肉损伤、肌肉消痩(musclewasting)、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的 新颖方法。
背景技术：
对于例如包括肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的有 害肌肉病状当前存在极少治疗方法。所述有害肌肉病状可由正常使用状态或外伤或者更 常见地由慢性疾病状态引起。伴随有极为严重的并发症且与本发明特别相关的一种所述 慢性疾病状态为肌营养不良，即一种具有单独且不同的形式的与肌肉消瘦有关的严重遗 传疾病。杜兴型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD)是由肌营养不良蛋 白(dystrophin protein)的突变引起，其最终导致严重的骨骼肌消瘦和在早期成年期死 亡。在DMD中也观察到心肌病。然而，所述疾病进展的确切机制尚不了解，并且尚未 充分研发出治疗模态。有关任何指定肌营养不良患者的前景都与其疾病的严重程度相 关。 一些患者可存活正常的寿命并且遭受适度的症状，而罹患较为严重的疾病形式的患 者将面临相当凄惨的前景。典型的治疗模态包括康复锻炼、物理疗法等。在一些情况下 使用矫正骨科手术(Corrective orthopedic surgery).并且可使用糖皮质激素来防止DMD 的肌肉消瘦，但长期投与所述药剂将伴随有多种文献证实的副作用。很明显，当前迫切 需要针对这一衰弱疾病的新颖治疗。本发明将针对这一目的和其它重要目的。
发明内容
本发明尤其提供治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降 低的方法，其包含对有需要的哺乳动物投与有效量的如本文所提供的PAI抑制剂化合 物。
本发明还尤其提供可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修 复速率降低的医药组合物，其包含如本文所提供的PAI抑制剂和医药学上可接受的赋形剂。
本发明还尤其提供本发明的化合物和医药组合物的用途，其是用于制备供治疗肌肉 损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的药物。
无
具体实施例方式
本发明尤其提供治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降 低的方法，其包含对有需要的哺乳动物投与PAI-1抑制剂。
在一些实施例中，可用于本发明方法中的PAI-1抑制剂具有小于1,000的分子量。
在一些方面中，可用于本发明方法中的PAI-1抑制剂描述于以下专利文献中 US20060014725、 US20050215626、 US20050119327、 US20050119326、 US20050119296、 US20050113439、 US20050113438、 US20050113438、 US20050113436、 US20050113428、 US20050096377、 US20050070592、 US20050070587、 US20050070585、 US20050070584、 US20040266733、 US20040138283、 US2004012207(K US20040116504、 US20040116488、 US20030125371 、 US20030045560、 US20030032626、 US20030018067和US20030013732， 所述专利文献以全文引用的方式并入本文中且用于所有目的。
在一些方面中，本发明描述一种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式(I)
化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯<formula>formula see original document page 29</formula>
其中
x为化学键、-012-或-(:(0)-;
&为C广C8烷基、(-CH2)n-CrC6环垸基(其中n为0到3的整数)、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苯甲基，环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤
素、c广C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-(^-(:3全氟垸基、d-C3垸氧基、-oh、-丽2或-兩2
的基团取代；
R2为H、 d-Q垸基、C3-C6环垸基、-<21!2-(:3-(:6环烷基、Q-C3全氟垸基、-CH2OH 或CH2OAc;
R3为H、卤素、C广C6烷基、d-C3全氟烷基、C广C6烷氧基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6
环烷基、C3-C6环烯基、- 12-(:3-(:6环烯基、-NH2或-N02;
R4为C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、-CH2-C3-C6环烯基、苯基、
苯甲基、吡啶基或-CH2-吡啶基，且这些基团的环视情况经1到3个选自卤素、d-C4
垸基、c广C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟垸基、c广C3烷氧基、-oh、 -nh2、 ^02或(<:0)(31-(:6
垸基的基团取代。
式(I)化合物包括式(11)、 (III)和(IV)的以下化合物或其医药学上可接受的
盐、溶剂化物或酯形式
<formula>formula see original document page 30</formula>
其中
Rj、 R2、 R3和R4如上文关于式(I)所定义。
例示性式I、 II、 III和IV的化合物包括以下化合物，其中
Ri为CVCs烷基、(-CH2)n-C3-C6环垸基(其中n为0到3的整数)、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苯甲基，环垸基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤 素、d-C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-CrC3全氟烷基、Ci-C3烷氧基、-OH、-冊2或-冊2 的基团取代；
R2为H、 C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、C1-C3全氟烷基、-CH2OH 或CH2OAc;
R3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6
环烷基、C4-C6环烯基、-CH2-C4-C6环烯基、-NH2或-NO2;且
R4为经1到3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3
烷氧基、-OH、 -NH2、 -NO2或(CO)C1-C6烷基的基团取代的苯基；或其医药学上可接受
的盐、溶剂化物或酯形式。在某些实施例中，R4在4、 5或6位。
例示性式I、 II、 III和IV的化合物包括以下化合物，其中
R1为C1-C8烷基、(-CH2)n-C3-C6环烷基(其中n为0到3的整数)或苯甲基，环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、C1-C4烷基、CrC3全氟烷
基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；
R2为H、 -CH2OH或CH2OAc; R3为H;
R4为视情况经i到3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷
基、C1-C3烷氧基或(CO)C1-C6烷基的基团取代的苯基；或其医药学上可接受的盐、溶剂
化物或酯形式。在某些实施例中，R4为经1到3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟
烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基或(CO)C1-C6烷基的基团取代的苯基。 例示性式I、 II、 III和IV的化合物包括以下化合物，其中
Ri为苯甲基，所述苯甲基视情况经1到3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷
基、-O-C1-C3全氟烷基或C1-C3烷氧基的基团取代；
r2为H; R3为H;且
R4为视情况经i到3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷
基、C1-C3烷氧基或(CO)C1-C6烷基的基团取代的苯基；或其医药学上可接受的盐、溶剂 化物或酯形式。在某些实施例中，R4为经1到3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟
烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基或(CO)C1-C6烷基的基团取代的苯基。
式(I)化合物包括式(V)或式(VI)的以下化合物或其医药学上可接受的盐、
溶剂化物或酯形式 <formula>formula see original document page 32</formula>
其中
R!为Q-Q垸基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环垸基或苯甲基，环烷基和苯甲基的
环视情况经i到3个选自卤素、c广Q烷基、c广C3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟烷基、d-c3
垸氧基、-OH、 ->^2或^02的基团取代；
R2为H、 c广C6垸基、cvc6环烷基、《112-(:3-(:6环烷基或c广C3全氟垸基；
R3为H、卤素、C广C6垸基、d-C3全氟烷基、C广C6垸氧基、C3-Cs环垸基、-CH2-C3-C6 环垸基、-NH2或-N02;且
R5、 R6和R7独立地为H、卤素、C广C3烷基、d-C3全氟垸基、-0-(21-<:3全氟烷基、 CrC3垸氧基、-OH、 -NH2或-N02;或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。在 某些实施例中，R5、 Rs和R7中至少一个不为H。
例示性式V和VI的化合物包括以下化合物，其中
Rj为苯甲基，所述苯甲基视情况经1到3个选自卤素、d-Q烷基、CrC3全氟烷
基、-0-<:1-(:3全氟烷基或(:1-(:3烷氧基的基团取代；
R2为H; R3为H;且
R5、 Rs和R7独立地为H、卤素、C广C3烷基、C广C3全氟烷基、-0-(:1-03全氟垸基
或d-C3烷氧基；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。在某些实施例中，R5、
R6和R7中至少一个不为H。
例示性式I的化合物包括(l-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸；{1-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-冚-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；{1-乙基-6-[4-(三氟甲氧 基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；(l-乙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸；(l-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-苯甲基-6-[4-(三 氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯
基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；(l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚 -3-基}(氧代)乙酸；(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{6-[4-(叔 丁基)苯基]-l-甲基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；[5-(4-乙酰苯基)-1-苯甲基-111-吲哚-3-基](氧代)乙酸；(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-苯甲 基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；{1-苯甲基-5-[4-(叔丁基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；[l-苯甲基-5-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；{1-苯甲 基-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-苯甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；[l-苯甲基-7-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；
(l-(4-叔丁基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-苯甲基 -4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；[l-苯甲基-6-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-
基](氧代)乙酸；U-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；U-(4-甲 基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-(4-氟苯甲基)-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；[l-丁基-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代) 乙酸；[l-丁基-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[l-丁基-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲 哚-3-基](氧代)乙酸；[l-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；{1-丁基 -5-[4-(三氟甲基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯 基)-lH-n引哚-3-基](氧代)乙酸；[1-(4-叔丁基苯甲基)-5_(3-甲氧基苯基)-111-吲哚-3-基](氧 代)乙酸；[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[l-(4-叔丁 基苯甲基)-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-氯苯 基)-lH』引哚-3-基](氧代)乙酸；[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(2-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代) 乙酸；U-(2-乙基丁基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{2-[(乙酰氧 基)甲基]-l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{2-(羟甲 基)小(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{2-[(乙酰氧基) 甲基]-l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-苯甲基-2-(，2甲 基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；[5-(3-氯苯基)-l-环戊基1H-卩引哚 -3-基]-氧代-乙酸；[5-(3-氯苯基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-氯苯 基)-l-(3-甲基环丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-氯苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚 -3-基](氧代)乙酸；[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(4-三 氟甲基苯基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基 环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(4-三氟甲基苯基)-1-(环己基甲基)-1^1-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环丁基甲 基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧 代)乙酸；[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-三氟甲 基苯基)-l-(环戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；或[5-(4-甲氧基苯基)-l-(环己基甲 基)-lH-B引哚-3-基](氧代)乙酸；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
合成式I化合物的方法提供于美国专利第7,074,817号中(其以全文引用的方式并 入本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中，本发明描述一种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式 (VII)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯
(vn)
其中
R!为氢、C2-C6烷基、C3-C6环垸基、-(^2-<:3-(:6环垸基或(:1-(:3全氟垸基，其中烷
基和环烷基视情况经卤素、-CN、 C!-C6垸氧基、-OH、 ->^2或->102取代；
R2为氢、d-Cs烷基、C3-C6环烷基、-<:112-(:3-(:6环烷基、噻吩基、CH2-噻吩基、
呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、CH2-萘基，其中烷基以 及环垸基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基和萘基的环视情况经1到3个选自
卤素、Cj-C3烷基、Cj-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟垸基、-s-d-c3全氟烷基、c广C3烷
氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或->^02的基团取代；
R3为氢、卤素、Q-C6烷基、C!-C3全氟烷基、d-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6
环烷基、-NH2或-N02;
R4为C3-C8烷基、C3-Ce烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、-012-(:3-(:6环垸基、噻
吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1,3]二氧杂
环戊烯-5-基、萘基，其中烷基以及环烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋 喃基、苯并噻吩基和萘基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、 -0-Ci-C3全氟烷基、-S-Q-C3全氟烷基、d-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或^02的基团取代；
R5为d-Cs垸基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、噻吩
基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、苯并[b] 呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基、萘基、CH2-萘基、9H-荷 -l-基、9H-芴-4-基、9H-芴-9-基、9-芴酮-l-基、9-芴酮-2-基、9-芴酮-4-基、CH2-9H-^ -9-基，其中烷基以及环垸基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、荷基和芴酮基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C3 垸基、C3-C6环烷基、d-C3全氟垸基、-O-d-Q全氟烷基、-S-d-C3全氟烷基、d-C3 烷氧基、苯氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或^02的基团取代，其中苯氧基视情况经1到3个选自卤素、
C!-C3垸基或d-C3全氟烷基的基团取代；且
R6为d-C6垸基、C3-C6环烷基、-。112-(:3-(:6环垸基或苯甲基；或其医药学上可接
受的盐、溶剂化物或酯形式。
例示性式VII的化合物包括以下化合物，其中RrR3和Rs-R6如本文中关于式VII 所定义，且R4为噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[13]噻吩-2-基、苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-基或萘基，其中噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基和萘基的环视情况经1到3个选自卤素、CrCV烷基、d-C3全氟垸
基、-0-(:1-(:3全氟烷基、^-(:1-(:3全氟烷基、c广C3烷氧基、-ochf2、 -cn、 -cooh、
-CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -> 12或^02的基团 取代。
例示性式(VII)的化合物包括[3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙 酸；[3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸；[3-(4-氯苯甲酰 基)-5-(4-甲基苯基)-iH-吲哚-l-基]-乙酸；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
合成式I化合物的方法提供于美国公开案第20040122070号中(其以全文引用的方 式并入本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中，本发明描述一种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式 (VIII)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯
其中
R!为氢、CrC6烷基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基或d-C3全氟烷基，其中烷
基和环垸基视情况经卤素、-CN、 d-Q垸氧基、-OH、 -> 12或^02取代；
R2为氢、CrQ烷基、C3-C6环垸基、-0^2-<:3-(:6环垸基、噻吩基、CH2-噻吩基、 呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基或CH2-萘基，其中烷基以 及环烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基和萘基的环视情况经1到3个选自 卤素、d-C3烷基、Cj-C3全氟烷基、-0-d-C3全氟烷基、-8-(31-(:3全氟垸基、C广C3烷 氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(O)OR 、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、
-OH、 ->^2或-1^02的基团取代；
R3为氢、卤素、CrC6烷基、d-C3全氟烷基、d-C6烷氧基、C3-C6环垸基或-CH2-C3-Q 环烷基；
R4为C3-Q烷基、C3-C6烯基、-(3112-(:3-(:6环垸基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、 噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-基或萘 基，其中垸基以及环烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基 和萘基的环视情况经1到3个选自卤素、d-CV烷基、d-C3全氟垸基、-0-^《3全氟烷 基、-S-d-Cs全氟烷基、d-C3烷氧基、-OCHF2、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；
R5为C广C8烷基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、噻吩
基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、苯并[b] 呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基、萘基、CH2-萘基、9H-芴 陽l-基、9H-荷-4-基、9H-苑-9-基、9-荷酮-l-基、9-荷酮-2-基、9-荷酮-4-基或CH2-9H-荷 -9-基，其中烷基以及环烷基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯 并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、芴基和芴酮基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C3
烷基、C3-Q环烷基、d-C3全氟烷基、-O-d-Cs全氟烷基、-S-CrC3全氟烷基、d-C3 烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2、 -^)2或苯氧基的基团取代，所述苯氧基另外视情况经1到3个选自卤素、
CrC3烷基或C,-C3全氟垸基的基团取代；
Rs为氢、C,-Qi烷基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环垸基、吡啶基、噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、苯并[13]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基、CH2-l-萘基或CH2-2-萘基；其中 烷基以及环烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯并呋喃基、苯并噻吩基
和萘基的环视情况经i到3个选自卤素、d-C3垸基、CrC3全氟烷基、-0-<:1-<:3全氟烷
基、-3-<:1-(:3全氟烷基、d-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；
或Rs与R6—起为C3-C6环垸基、3-茚满-l-基、1,2,3,4-四氢萘-1-基、色垸-4-基、 4H-色烯-4-基、硫代色烷-4-基、9H-荷-9-基、9,10-二氢蒽-9-基、9H-氧杂蒽-9-基、9H-硫杂蒽-9-基、6,7，8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-5-基或10,11-二氢-511-二苯并[^(1]环庚烯-5-基，其中这些基团视情况经1到3个选自卤素、d-C3垸基、Ci-C3全氟垸基、-O-d-G 全氟烷基、-S-C广C3全氟烷基、C广C3垸氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；且
R7为c广C6垸基、C3-Cs环垸基、-<:112-(:3-(:6环烷基或苯甲基；或其医药学上可接 受的盐、溶剂化物或酯形式。
例示性式VIII的化合物包括以下化合物，其中R广R3和Rs-R7如本文关于式VIII
所定义，且
R4为噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并 [1,3]二氧杂环戊烯-5-基或萘基，其中噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基和萘基的环视情况经1到3个选自卤素、CrC3烷基、d-C3全氟烷基、-0-d-C3 全氟垸基、-S-d-C3全氟垸基、C广C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或->102的基团取代；或其医药 学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
式(VIII)化合物包括式(IX)的以下化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物 或酯形式
<formula>formula see original document page 38</formula>
其中
Ri为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环垸基或C1-C3全氟垸基，其中烷
基和环垸基视情况经卤素、-CN、 d-Q垸氧基、-OH、 -NH2或-N02取代；
R2为氢、d-Cs垸基、C3-C6环烷基或-CH2-C3-Q环烷基，其中烷基以及环烷基的 环视情况经1到3个选自卤素、C!-C3烷基、d-C3全氟垸基、-0-C!-C3全氟烷基、-S-d-C3
全氟烷基、C广CV烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；
R3为氢、卤素、C广C6烷基、d-C3全氟垸基、C!-Q垸氧基、C3-C6环垸基或-CH2-C3-Q 环烷基；
R5为Q-C8烷基、CrC6环垸基、-<^2-<:3-(:6环烷基、苯基、苯甲基、萘基或CH2-萘基，其中烷基以及环垸基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C3烷
基、C3-C6环烷基、d-C3全氟烷基、-0-(^-(:3全氟烷基、-3-<31-<:3全氟烷基、cvc3垸
氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2、 ^02或苯氧基的基团取代；所述苯氧基视情况经1到3个选自卤素、d-C3
烷基或Q-C3全氟垸基的基团取代；
R6为氢、CrCs垸基、C3-C6环烷基或-CH2-C3-C6环烷基，其中垸基以及环烷基的 环视情况经1到3个选自卤素、d-C3垸基、Q-C3全氟垸基、-0-CrC3全氟烷基、-S-d-C3 全氟垸基、C广C3垸氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或^02的基团取代；
或R5与R6—起为C3-C6环烷基，其视情况经1到3个选自卤素、d-C3烷基、d-C3 全氟烷基、-O-d-Cs全氟烷基、-S-CrCg全氟垸基、C广C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；
R7为CrC6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-CrC6环垸基或苯甲基；且
R8、 R9、 R10各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟垸基、-O-C1-C3全氟
烷基、-8-(31-(:3全氟垸基、C广C3垸氧基、-OCHF2、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02;或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
式(VIII)化合物包括式(X)的以下化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物
或酯形式
<formula>formula see original document page 39</formula>
其中
Ri为氢或CrCV烷基；
R2为氢或视情况经卤素取代的CrC3垸基；
Rs为c广Cs烷基、C3-C6环烷基、-012-(:3-(:6环垸基、苯基、苯甲基或噻吩基，其
中垸基以及环垸基、苯基、噻吩基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C3垸
基、C3-Q环烷基、d-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷基、-3-<:1-(:3全氟垸基、d-C3垸
氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、
-NH2或-N02的基团取代； R6为氢或Q-C6烷基；
R7为c广C6垸基、C3-Q环烷基、-<:!12-(:3-(:6环烷基或苯甲基；且
R8、 R9、 Rn)各自独立地为氢、卤素、C!-C3烷基、C,-C3全氟垸基、-0-<31-<:3全氟 烷基、-3-<:1-(:3全氟烷基、d-C3烷氧基、-ochf2、 -c(0)ch3、 -c(0)nh2、 -s(o)2ch3、 -OH、 ^112或->102;或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
例示性式VIII、 IX和X的化合物包括以下化合物，其中Rs为d-C8垸基、C3-C6 环烷基或-CH2-C3-C6环垸基，其中垸基以及环烷基的环视情况经1到3个选自卤素、
CrC3烷基、C3-Q环烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1《3全氟垸基、-3-<:1-(:3全氟烷基、
Ci-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、隱COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2、 ^02或苯氧基的基团取代；所述苯氧基视情况经1到3个选
自卤素、Q-C3垸基或d-C3全氟垸基的基团取代。
例示性式(VIII)的化合物包括{5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-吲哚-1-基}-乙酸；(3-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚 -1-基}乙酸;[3-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-5-(2，4-二氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸;{3-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-l-基)乙酸；{5-(3-氯苯基)-3-[1-(2-噻吩基)乙基]-lH-吲哚-l-基〉乙酸；[3-(l-苯乙基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙酸； [3-(l-噻吩-2-基-乙基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙酸；[3-(l-环己基-乙基)-5-(3-三 氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙酸；[3-(4-异丙基-苯甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙 酸；[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(l,3-二甲基-丁基)-吲哚-l-基]-乙酸；[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(1-苯基-乙基)-吲哚-l-基]-乙酸；[3-(l-环己基-乙基)-5-(2，4-二氯-苯基)-吲哚-l-基]-乙酸；或 其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
合成式VIII化合物的方法提供于US20060178412中(其以全文引用的方式并入本 文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中，本发明描述一种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎缩或 肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式(XI)
化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯
<formula>formula see original document page 40</formula>
其中
R1为以下部分
Ri为CrQ垸基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基、环烷基垸基(其中垸基链为 C!-C3)、杂芳基垸基(其中垸基链为CrC3)、芳基烷基(其中烷基链为CrC3)(优选选 自苯甲基、CH2-l-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基)，其中烷基、环烷 基、杂芳基和芳基视情况经1到3个选自卤素、d-C3垸基、CrC3卤烷基、d-C3全氟 烷基、CpC3垸氧基、C广C3全氟垸氧基、C,-C3烷硫基、C,-C3全氟烷硫基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；
FU为氢、卤素、Q-C3垸基、d-C3卤烷基、CrC3全氟垸基、d-C3烷氧基、d-Q 全氟垸氧基、CrC3烷硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NlU-N02;
X为O、 S或NH;
Rs为C!-Cs烷基、Q-C3全氟垸基、C3-Q环垸基、-(3112-(:3-(:6环烷基、杂芳基、-CH2-杂芳基、苯基或芳基烷基(其中垸基链为CVQ)，其中环垸基、杂芳基、苯基和芳基的 环视情况经1到5个选自卤素、d-C6垸基、d-C3卤垸基、d-C3全氟垸基、d-C3垸氧 基、C广C3全氟烷氧基、C,-C3垸硫基、d-C3全氟烷硫基、杂芳基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取 代；
R2为氢、Ci-C6烷基、- 12-(:3-(:6环烷基或d-C3全氟垸基，其中烷基和环垸基视
情况经卤素、-cn、 c广Q烷氧基、-cooh、 -ch2C02h、 -c(0)ch3、 -C02r7、 -c(0)nh2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -1^2或^02取代；
R3为氢、卤素、C广Cs烷基、C广Cs烯基、C广Cs炔基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6 环垸基、杂芳基或苯基，其中烷基、烯基、炔基、环垸基、杂芳基和苯基视情况经1 到3个选自卤素、d-C3烷基、d-C3卤垸基、d-C3全氟垸基、d-C3垸氧基、CrC3全 氟烷氧基、C广C3垸硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或->102的基团取代；
或R3为X-R6部分；
R6为d-Q垸基、d-Q烯基、d-CV炔基、C3-C6环垸基、-(3112-(:3-(:6环垸基、杂 芳基、苯基、芳基-烷基(其中烷基链为d-Q)、 CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中 垸基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和芳基视情况经1到3个选自卤素、d-C3垸基、
c广C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷基、-3-(:1-(:3全氟烷基、c广C3垸氧基、-ochf2、 -cn、
-C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；
R7为C!-C6垸基、C3-Q环垸基、-CH2-C3-C6环烷基或d-Cs芳基-垸基；或其医药
学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
在某些方面中，R1为d-C8烷基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基、环烷基垸基
(其中烷基链为c1-C3)、杂芳基垸基(其中烷基链为C1-C3)、苯甲基、012-1-萘基、(:112-2-
萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中烷基、环烷基、杂芳基、苯甲基、苯基和萘 基视情况经1到3个选自卤素、d-C3烷基、C1-C3卤垸基、d-C3全氟烷基、d-Cs垸氧 基、C1-C3全氟烷氧基、C1-C3垸硫基、C1-C3全氟烷硫基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-NO2的基团取代。
式(XI)化合物包括式(XII)或式(XIII)的以下化合物或其医药学上可接受的 盐、溶剂化物或酯形式
其中
R1为C1-C8烷基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基、环垸基烷基(其中烷基链为 C1-C3)、杂芳基垸基(其中垸基链为C,-C3)、芳基垸基(其中烷基链为d-C3)(优选选 自苯甲基、CH2-l-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基)，其中烷基、环烷 基、杂芳基和芳基视情况经1到3个选自卤素、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3 全氟烷基、S-C1-C3舍氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、-COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；
R4为氢、卤素、c1-C6垸基、d-C3卤垸基、c1-C3全氟烷基、-0-C1-C3全氟垸基、
-S-d-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2-CH3、 -OH、
-丽2或掘2;
R5为Q-Cs垸基、d-C3全氟烷基、-CH2-C3-C6环垸基、-CH2-杂芳基或芳基-烷基(其 中烷基链为C1-C8)，其中环烷基、杂芳基和芳基的环视情况经1到5个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、-0-C1-C3全氟垸基、杂芳基、S-C1-C3全氟烷基、C1-C3垸氧基、
-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或陽N02的基团取代；
R2为氢、C广C6垸基或d-C3全氟烷基，其中垸基视情况经卤素、-CN、 C,-C6烷氧
基、-COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或
-N02取代；
R3为氢、卤素、C!-Q烷基、d-Q烯基、C广Cs炔基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6 环垸基、杂芳基或苯基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和苯基视情况经1
到3个选自卤素、c,-C3烷基、Q-C3全氟垸基、-0-<:1《3全氟烷基、-3-<:1-(:3全氟烷基、
C广C3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的 基团取代；
R6为d-Q垸基、d-Cs烯基、d-Cs炔基、C3-C6环烷基、-(:112-(:3-(:6环垸基、杂
芳基、苯基、芳基-垸基(其中垸基链为d-C8)、 CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中 烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和芳基视情况经1到3个选自卤素、d-C3烷基、
c广C3全氟垸基、-0《1-03全氟垸基(优选-0CF3)、 -3-(:1-(:3全氟垸基、c广C3垸氧基、
-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；且 R7为d-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或芳基-烷基(其中烷基链为
C,-Cs);或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
例示性式(xi)、 (xii)和(xm)的化合物包括以下化合物，其中Rs为d-Q烷 基、c!-C3全氟垸基、C3-C6环烷基、-0 2-<:3-(:6环垸基、杂芳基、-<:112-杂芳基、苯基
或芳基垸基(其中垸基链为CrCs)，其中环垸基、杂芳基、苯基和芳基的环视情况经l 到5个选自卤素、d-C3烷基、d-C3卤垸基、C,-C3全氟烷基、d-C3烷氧基、C,-C3全 氟烷氧基、CrC3烷硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代。
例示性式(XI)的化合物包括(l-H-[(4-氰基苯甲基)氧基]苯基HH-吲哚-3-基)(氧 代)乙酸；U-[4-(3-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；{1-[4-(3-氯-苯甲 氧基)-苯基]1//-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；{1-[4-(4-氰基苯甲氧基)-苯基]-5-氟-111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；(l-[4-(3，5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； (l-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基〉-氧代-乙酸；{1-[4-(2,4-二氯苯甲氧 基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-氯-l-[3-(4-氰基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲 哚-3-基}-氧代-乙酸；(5-氯-l-[3-(3,5-二甲氧基苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙 酸；(l-[4-(2，3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； {1-[4-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲氧基)-苯基]1//-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；[1-(4- {[5-(乙氧基羰
基)-2-呋喃基]甲氧基〉苯基)-5-氟-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；{1-[4-(2，6-二氯吡啶-4-基甲 氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；{5-氯-1-[3-(2,3,5，6-四氟-4-三氟甲基-苯 甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；[5-氯-1-(3-{[5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基} 苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；5-氯-1-[3-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；[1,5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；[1,5-双-(4-三氟 甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；(l-(4-氟苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-lH-吲 哚-3-基}(氧代)乙酸；[l-苯甲基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； (l-苯甲基-5-苯甲氧基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-环丁基甲基-111-卩引哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-l-苯乙基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-l-苯并[U] 二氧杂环戊烯-5-基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-l-[2-(4-甲氧基苯基)-乙 基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-l-[2-萘-l-基-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙 酸；(5-烯丙氧基-l-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基 -1-[2-(4-溴苯基)-乙基]-111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；{1-[4-(4-叔丁基-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(l-[4-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]-lH-吲哚 -3-基}-氧代-乙酸；{5-氯-1-[3-(4-[1,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代 -乙酸；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
合成式(XI)化合物的方法提供于US20040138283中(其以全文引用的方式并入 本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中，本发明描述一种治疗肌肉损伤、肌肉消痩、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式 (XIV)或(XV)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯
X为氢、碱金属或碱性胺部分；
R!为氢、CrQ垸基、C3-C6环垸基、-ch2-C3-C6环烷基、吡啶基、偶-吡啶基、 苯基或苯甲基，其中环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、
c广C6烷基、d-C6全氟垸基、-0-(:1-(:6全氟烷基、c广C6烷氧基、-oh、掘2或-冊2的
基团取代；
R2为氢、卤素、C广C6烷基、C广C3全氟烷基、C!-C6垸氧基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6
环烷基、羟基、-nh2或-n02;
R3为氢、卤素、C广Q垸基、d-C3全氟垸基、d-C6垸氧基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6 环垸基、羟基、-NH2、 -N02、苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-ch2-吡啶基，其中
这些基团的环视情况经1到3个选自苯基、卤素、d-C6烷基、d-C6全氟垸基、-0-d-C6
全氟烷基、C广Q垸氧基、-OH、 ^&或^02的基团取代；或其医药学上可接受的盐、 溶剂化物或酯形式。
式(XIV)化合物包括式(XVI)和式(XVII)的以下化合物或其医药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯形式
Rj为氢、CrCs垸基、C3-C6环烷基、-(^112-(33-(:6环烷基、吡啶基、-ch2-吡啶基、 苯基或苯甲基，其中环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、 C广C6烷基、d-Q全氟烷基、-0-<:1-(26全氟垸基、d-C6烷氧基、-OH、-丽2或-冊2的 基团取代；
R2为氢、卤素、CrCV烷基、d-C3全氟垸基、d-Cs烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6
环烷基、-nh2或-n02;
R3为氢、卤素、C广C6烷基、d-C3全氟垸基、d-C6烷氧基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6<formula>formula see original document page 45</formula>
环烷基、羟基、-NH2、 -n02、苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-ch2-吡啶基，其中
这些基团的环视情况经i到3个选自卤素、d-Q垸基、d-C6全氟垸基、-0-<:1-(:6全氟
垸基、Q-Q烷氧基、-OH、 ^112或^02的基团取代；或其医药学上可接受的盐、溶剂 化物或酯形式。
式(XIV)化合物包括式(XVIII)和式(XIX)的以下化合物或其医药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯形式<formula>formula see original document page 46</formula>
其中
Rl为氢、CrCs烷基(优选d-C6垸基)、C3-C6环烷基、-ch2-C3-C6环垸基或苯甲
基，其中环烷基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C6垸基、Q-C6全氟垸基、 -0-<:1-(:6全氟烷基、d-C6烷氧基、-OH、 -nh2或-n02的基团取代；
r2为氢、卤素、C!-C6烷基、C广C3全氟烷基(优选-CF3)、 d-Cs垸氧基、C3-Cs环 垸基、-ch2-C3-C6环烷基、羟基、"^112或^02;
R4、 Rs和R6各自独立地为氢、苯基、卤素、C广C3垸基、d-C3全氟烷基、-O-d-Cg
全氟垸基、CrC3垸氧基、-OH、 -NH2或-n02;或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或 酯形式。
例示性式(XIV)、 (XV)、 (XVI)、 (XVII)、 (XVIII)和(XIX)的化合物包括以 下化合物，其中R,为C广C8烷基、C3-C6环烷基、- 12-(:3-。6环垸基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苯甲基，其中环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选
自卤素、d-C6垸基、c广C6全氟烷基、-0-<:1-(:6全氟垸基、c广C6烷氧基、-oh、 -nh2
或-n02的基团取代。
例示性式(XV)的化合物包括以下化合物，其中碱金属例如为钠、钾、锂、钙、
镁等且碱性胺部分例如为氨、伯胺、仲胺、叔胺、吡啶、芳香族胺、苯甲基胺等。
例示性式(XIV)和(XV)的化合物包括9-(4-甲基苯甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3，4-二酮；9-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氢吡 喃并[3,4-6]卩引哚-3,4-二酮；9-(4-甲基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-1 ，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚 -3,3-二酮；9-(4-叔丁基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮； 6-(苯甲氧基)-9-(4-甲基苯甲基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；6-(苯甲氧基)-l,9-二氢 吡 喃 并 [3,4-b]吲哚-3,4-二酮；6-(苯甲氧基)-9-(4-叔丁基苯甲基)-l,9-二氢吡喃并 [3,4-b]吲哚-3,4-二酮；9-(4-叔丁基苯甲基)-6-羟基-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮； 9-苯甲基-6-(4-氯苯基)-1,9- 二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4- 二酮；[1 -苯甲基-5-(4-氯苯 基)-2-(羟基羟甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[l-苯甲基-5-(l,l-联苯-4-基)-2-(羟甲 基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；9-苯甲基-6-(3-甲基苯基)-1,9-二氢吡喃并[3,4-15]吲哚-3,4-二酮；9-苯甲基-6-(l-l-联苯-4-基)-l，9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；或其医药学上 可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
合成式(XI)化合物的方法提供于US20050113436中(其以全文引用的方式并入 本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
在一些方面中，本发明描述一种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或 肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式 (XX)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯<formula>formula see original document page 47</formula>
其中
Ri为CrQ烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环垸基、吡啶基、-0€2-吡啶基、苯基 或苯甲基，环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自由卤素、CrC6
烷基、Q-C3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟垸基、d-C3垸氧基、-oh、 -nh2和-no2組成的
群组的基团取代；
R2为氢、C广C6垸基、C3-C6环垸基、《112-(:3-(:6环垸基或C!-C3全氟垸基；
R3为氢、卤素、CrQ垸基、d-C3全氟烷基、C!-C6垸氧基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6
环烷基、-1 12或^02;
R4为苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中这些基团的环视情况
经i到3个选自由卤素、d-C3垸基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-<:3全氟烷基、d-C3垸氧
基、-OH、 ->^2和^02组成的群组的基团取代；
Rs为氢、CVC6烷基、C3-C6环烷基、-<382-03-<:6环烷基、d-C3全氟烷基、芳基、 经取代芳基、垸基-芳基或经取代垸基-芳基；且
R9为氢、C广C6垸基、C3-C6支链烷基、C广C6羟基垸基、4-羟基苯甲基、3-吲哚基
亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、 CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2-、 H02CCH2-、 H02CCH2CH2-、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-，或者
与R8—起为-CH2CH2CH2-;或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
例示性式(XX)的化合物包括以下化合物，其中R9为氢、Q-C6垸基、C3-C6支链
烷基、4-轻基苯甲基、3-吲哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2- 、H02CCH2- 、H02CCH2CH2- 、H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8—起为-CH2CH2CH2-。
式(XX)化合物包括式(XXI)和式(XXII)的以下化合物或其医药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯形式<formula>formula see original document page 48</formula>
其中Rt、 R2、 R3、 R4、 Rs和R9如本文关于式(XX)化合物或其医药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯形式所定义。
式(XX)化合物包括式(XXIII)和式(XXIV)的以下化合物或其医药学上可接 受的盐、溶剂化物或酯形式
(XXIV)
其中-
Ri为cvQ垸基、C3-C6环垸基、- 12-(:3-(:6环烷基或苯甲基，其中环垸基和苯甲 基的环视情况经i到3个选自卤素、d-C3垸基、d-C3全氟烷基、-0-<:1《3全氟垸基(优
选-0-CF3)、 C广C3垸氧基、-OH、 ->^2或^02的基团取代；
R2为氢、c广C6垸基、C3-C6环烷基、- 12-<:3-(:6环烷基或(:1-(:3全氟烷基；
R3为氢、卤素、C广C6烷基、d-C3全氟垸基、C广Cs垸氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6 环垸基、^112或->^02;
R5、 R6和R7各自独立地为氢、卤素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、-0-d-C3全氟 垸基、d-C3烷氧基、-OH、-丽2或-冊2;
Rs为氢、c广C6烷基、C3-Q环烷基、-<:112-(:3-(:6环垸基、d-C3全氟垸基、芳基、
经取代芳基、烷基-芳基或经取代烷基-芳基；
R9为氢、CrC6垸基、C3-C6支链垸基、d-C6羟基烷基、4-羟基苯甲基、3-吲哚基 亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、 CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2-、 H02CCH2-、 H02CCH2CH2-、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-，或者
与R8—起为-CH2CH2CH2-;或其医药学上可接受的盐或酯形式。
例示性式(XXIII)和(XXIV)的化合物包括以下化合物，其中R9为氢、d-Q 垸基、C3-C6支链垸基、4-羟基苯甲基、3-B引哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2-、 H02CCH2-、 H02CCH2CH2-、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8—起为-CH2CH2CH2-。
例示性式(XX)的化合物包括{[[1-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-111-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基}乙酸；2-[(2-{1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}-2-
氧代乙酰基)氨基]乙酸；2-[(2-{1-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-111-(1引哚-3-基}-2-氧代 乙酰基)(甲基)氨基]乙酸；或其医药学上可接受的盐或酯形式。
合成式XX化合物的方法提供于美国公开案第20040116504号中(其以全文引用的 方式并入本文中且用于所有目的)且因此未在本文中描述。
本发明尤其提供可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎缩或肌肉修复 速率降低的医药组合物，其中所述医药组合物包含PAI-1抑制剂。在某些方面中，可用 于本发明方法中的PAI-1抑制剂具有小于1,000的分子量。例示性PAI-1抑制剂包括本 文所述的化合物，例如式(I) - (XXIV)的化合物，或其医药学上可接受的盐、溶剂 化物或酯形式。
本发明尤其提供治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降 低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与包含PAI-1抑制剂的医药组合 物。在某些方面中，可用于本发明方法中的PAI-1抑制剂具有小于1,000的分子量。在 本发明的例示性实施例中，本发明的化合物和组合物可用于增加有需要的哺乳动物(即， 患有以肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低为特征的病状的 哺乳动物)的肌肉重量(即，骨骼肌重量)。
在一些方面中，可用于本发明方法的组合物中的PAI-1抑制剂描述于以下专利文献 中:US20060014725 、 US20050215626 、 US20050119327 、 US20050119326 、 US20050119296、 US20050113439、 US20050113438、 US20050113438、 US20050113436、 US20050113428、 US20050096377、 US20050070592、 US20050070587、 US20050070585、 US20050070584、 US20040266733、 US20040138283、 US20040122070、 US20040116504、 US20040116488、 US20030125371、 US20030045560、 US20030032626、 US20030018067 和US20030013732，所述专利文献以全文引用的方式并入本文中。
本发明尤其提供可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复 速率降低的医药组合物，其中所述组合物包含有效量的包括式(I) - (XXIV)化合物 的本发明化合物，和至少一种医药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，本发明描述一种可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌 肉萎縮或肌肉修复速率降低的医药组合物，其中所述组合物包含有效量的下式化合物 {1_甲基_6_[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；{1-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；(l-乙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙 酸；(l-乙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧 基傳基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；(l-苯甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧 代)乙酸；(l-[4-(-丁基叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； U-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-苯甲基 -5-[4-(三氟甲基)苯基]-11^-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；(6-[4-(叔丁基)苯基]-l-甲基-lH-吲哚 -3-基}(氧代)乙酸；[5-(4-乙酰苯基)-1-苯甲基—lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；(l-苯甲基 -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；{1-苯甲基-4-[4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；0-苯甲基-5-[4-(叔丁基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸； [l-苯甲基-5-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；{1-苯甲基-5-[3,5-双(三氟甲基) 苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；(l-苯甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧 代)乙酸；[l-苯甲基-7-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；{1-(4-叔丁基苯甲 基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-苯甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；[l-苯甲基-6-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；{1-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{1-(4-氟苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；[l-丁基-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[1-丁基-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[l-丁基-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； [l-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；{1-丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[l-(4-叔丁基苯甲 基)-5-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[1-(4-波,基苯甲基)-5-(3-氯苯基)-111-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(2-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；(l-(2-乙基丁基)-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苯甲 基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸;{2-(羟甲基)-1-(4-甲基苯甲 基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；{2-[(乙酰氧基)甲基]-1-苯甲基 -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；{1-苯甲基-2-(羟甲基)-5-[4-(三氟甲 氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；[5-(3-氯苯基)-l-环戊基-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙 酸；[5-(3-氯苯基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸;[5-(3-氯苯基)-l-(3-甲基环 丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-氯苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙 酸；[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(4-三氟甲基苯 基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基环戊 基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环己基甲基)-lH』引哚-3-基](氧代)
乙酸；[5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-三氟甲基苯 基)-l-(环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-三氟甲基苯基)小(环丁基甲基)-lH-吲哚 -3-基](氧代)乙酸；[5-(3-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[5-(3-三氟甲基苯 基)-l-(环戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；或[5-(4-甲氧基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸；[3-(苯并[b] 噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸；[3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-甲基苯 基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸；{5-(3-三氟甲氧基苯基)-3-[1-(4-三氟甲基苯基)-乙基]-吲哚-1-基)-乙酸；(3-[3,5-双(三氟甲基)苯甲基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-l-基〉乙酸； [3-[3，5-双(三氟甲基)苯甲基]-5-(2,4-二氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸；{3-[3,5-双(三氟甲基) 苯甲基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-l-基)乙酸；{5-(3-氯苯基)-3-[1-(2-噻吩基)乙 基]-lH-吲哚-l-基〉乙酸；[3-(l-苯乙基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-l-基]乙酸;[3-(l陽噻吩 -2-基-乙基)-5-(3-三氟甲基-苯基)』引哚-1-基]乙酸；[3-(l-环己基-乙基)-5-(3-三氟甲基-苯 基)-吲哚-l-基]乙酸；[3-(4-异丙基-苯甲基)-5-(3-三氟甲基-苯基)-吲哚-1-基]乙酸；[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(l,3-二甲基-丁基)-吲哚-l-基]-乙酸；[5-(2,4-二氯-苯基)-3-(1-苯基-乙基)-吲哚-l-基]-乙酸；[3-( 1-环己基-乙基)-5-(2,4-二氯-苯基)-吲哚-1-基]-乙酸；(1-{4-[(4-氰 基苯甲基)氧基]苯基卜lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；{1-[4-(3-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；(l-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸;{1-[4-(4-氰基苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；{1-[4-(3,5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；{1-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-111-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；U-[4-(2,4-二氯苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；{5-氯-l-[3-(4-氰基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；{5-氯-1-[3-(3,5-二甲氧基苯 甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；{1-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯 基]lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；U-[4-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜 氧代-乙酸；[l-(4-([5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基)苯基)-5-氟-lH-吲哚-3-基](氧代)乙 酸；(l-[4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；{5-氯 -1-[3-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；[5-氯 -1-(3-{[5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基}苯基)-115-吲哚-3-基](氧代)乙酸;5-氯 -l-[3-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；[1,5-双-(4-三氟甲氧 基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；[1,5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-111-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；(l-(4-氟苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；[l-苯甲基
-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-111-吲哚-3-基](氧代)乙酸；(l-苯甲基-5-苯甲氧基-lH-吲哚 -3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-l-环丁基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-苯乙基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-1-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-111-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-l-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙 酸；(5-烯丙氧基-l-[2-萘-l-基-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-l-[2-(3-三 氟甲基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(5-烯丙氧基-l-[2-(4-溴苯基)-乙基]-lH-吲 哚-3-基)-氧代-乙酸；(l-[4-(4-叔丁基-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； {1-[4-(4誦[1,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]-lH-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；{5-氯 -1-[3-(4-[1,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；9-(4-甲基苯甲 基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3,4-二酮；9-苯甲基-6-[4-(三氟甲 氧基)苯基]-l,9-二氢吡喃并[3,4-6]吲哚-3,4-二酮；9-(4-甲基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-1，9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,3-二酮；9-(4-叔丁基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氢吡喃并 [3,4-b]U引哚-3,4-二酮；6-(苯甲氧基)-9-(4-甲基苯甲基)-l，9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3，4-二 酮；6-(苯甲氧基)-l,9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3,4-二酮；6-(苯甲氧基)-9-(4-叔丁基苯甲 基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；9-(4-叔丁基苯甲基)-6-羟基-l,9-二氢吡喃并 [3,4-b]吲哚-3,4-二酮；9-苯甲基-6-(4-氯苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；[1-苯甲基-5-(4-氯苯基)-2-(羟甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；[1-苯甲基-5-(1,1-联苯-4-基)-2-(羟甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；9-苯甲基-6-(3-甲基苯基)-l，9-二氢吡喃并 [3，4-b]U引哚-3,4-二酮；9-苯甲基-6-(l-l-联苯-4-基)-l,9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3,4-二酮； ([[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基)乙酸；2-[(2-{1-苯甲基-5—[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基卜2-氧代乙酰基)氨基]乙酸；2-[(2-{1-苯甲 基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基)(甲基)氨基]乙酸；或其医药学 上可接受的盐、溶剂化物或酯形式；和至少一种医药学上可接受的赋形剂。 在本发明一些实施例中，本发明的组合物为片剂或胶囊的形式。 在一些实施例中，本发明描述一种可用于治疗肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌 肉修复速率降低的医药组合物，其中所述肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速 率降低是由肌营养不良引起或与其相关。
在一些实施例中，本发明描述一种可用于治疗由以下类型的肌营养不良引起或与其 相关的肌肉消痩、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的医药组合物杜兴型肌营 养不良、贝克尔型肌营养不良(Becker's)、远端型肌营养不良、眼肌营养不良、艾-德 肌营养不良(Emery-Dreifuss)、面肩胛肱型肌营养不良、福山型先天性肌营养不良
(Fukuyama congenital)、肢带型肌营养不良、强直型肌营养不良、眼咽型肌营养不良或 儿童期重型常染色体隐性遗传肌营养不良。
使用本发明的方法，可将本发明的一种或一种以上化合物或医药组合物伴随其它已 知疗法一起投与以治疗经历肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的个体。 已知疗法与本发明医药组合物的"伴随投药"意思是在已知药物与本发明组合物都将具 有治疗作用的时间投与所述药物和医药组合物。所述伴随投药可涉及关于本发明化合物 的投与同时、之前或之后投与已知疗法。所属领域技术人员将不难确定投与特定药物和 本发明组合物的适当时刻、次序和剂量。举例来说，在一些实施例中，可将本发明的化 合物与降低内源肌肉生长抑制素功效的药剂组合用于治疗肌营养不良。
在一些实施例中，可将本发明的化合物与肌肉生长抑制素抗体组合用于治疗肌营养 不良。
在某些实施例中，可将本发明的化合物与溶栓前(prothrombolytic)和溶栓药剂组 合用于治疗肌营养不良，所述药剂包括(但不限于)组织型纤溶酶原活化剂、链激酶和 活化酶。
在本发明一些实施例中，所述治疗肌营养不良的方法另外包含投与至少一种同化 剂，例如包括同化雄激素。
在本发明一些实施例中，所述治疗肌营养不良的方法另外包含投与糖皮质激素。
本文中化合物的优选盐形式包括(但不限于)钠盐和钾盐。这些化合物的其它有用 盐形式包括与所属领域中已知的医药学上可接受的无机碱和有机碱形成的盐。使用无机 碱制备的盐形式包括诸如钠、钾、镁、钙等治疗上可接受的碱金属或碱土金属的氢氧化 物、碳酸盐或碳酸氢盐。可接受的有机碱包括胺，诸如苯甲基胺、单、二和三烷基胺， 优选为具有1到6个碳原子、更优选1到3个碳原子的烷基的胺，诸如甲胺、二甲胺、 三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、单、二和三乙醇胺。同样有用的为含有至多6个碳原 子的亚烷基二胺，诸如六亚甲基二胺；含有至多6个碳原子的环状饱和或不饱和碱，包 括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪和其N-烷基和N-羟基烷基衍生物，诸如N-甲基-吗啉和 N-(2-羟乙基)-哌啶或吡啶。还可形成季盐，诸如四垸基形式，诸如四甲基形式、垸基-垸醇形式(诸如甲基-三乙醇或三甲基-单乙醇形式)和环状铵盐形式(诸如N-甲基吡啶 鎗盐、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗啉鐺盐、N,N-二甲基吗啉鎗盐、N-甲基-N-(2-羟乙基)-吗 啉鎗盐或N,N-二甲基-哌啶鎗盐形式)。可使用具有本文所述式的酸性化合物和所属领 域中已知的程序制备这些盐形式。
用于本发明方法中的化合物可含有一个或一个以上不对称中心，因此可产生光学异
构体(对映异构体)和非对映异构体。本发明包括所述光学异构体(对映异构体)和非 对映异构体(几何异构体)，以及外消旋和己拆分的对映异构纯R和S立体异构体，以 及R和S立体异构体的其它混合物，和其医药学上可接受的盐。这些化合物的使用意 欲涵盖外消旋混合物或任一种手性对映异构体。
可通过所属领域技术人员已知的标准程序获得纯形式的光学异构体且其包括(但不 限于)非对映异构盐形成、动力学拆分和不对称合成。例如参看雅克(Jacques)等人，对 映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers， Racemates and Resolutions) (约翰威立数 据库(Wiley Interscience),纽约(New York) ,1981);威伦(Wilen, S.H.)等人，四面 体通讯33:2725 (1977);伊莱尔(Eliel, E丄.)碳化合物立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔公司(McGraw-Hill),纽约，1962);威伦拆分剂 和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions) 第268页(伊莱 尔编，圣母大学出版社(Univ. of Notre Dame Press),圣母院(Notre Dame) , IN 1972)， 所述参考文献各自以全文引用的方式并入本文中。还应了解，本发明涵盖所有可能的区 位异构体和其混合物，其可通过所属领域技术人员已知的标准分离程序以纯形式获得， 并且包括(但不限于)柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
所属领域技术人员还将认识到本发明化合物存在互变异构体是可能的。即使本文各 式中未予以展示，本发明也包括所有所述互变异构体。
本发明化合物还可包括存在于中间物或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素 包括具有相同原子数但不同质量数的原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘
本发明化合物的酯形式包括具有1到6个碳原子的直链烷基酯或含有3或6个碳原 子的支链烷基酯，包括甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、2-甲基丙酯和1,1-二甲基乙酯。可用 于本发明的其它酯包括式-COOR8的酯，其中Rs选自下式
其中R9、 R1C)、 R 、 Ru独立地选自氢、具有1到10个碳原子的烷基、具有6到 14个碳原子的芳基、具有6到14个碳原子的芳基烷基(其中芳基环是通过具有1到6
个碳原子的垸基链结合)、杂芳基或垸基杂芳基(其中杂芳基环是通过具有1到6个碳
原子的烷基链结合)。
本文化合物的优选酯形式包括(但不限于)d-C6烷基酯、C3-C6支链烷基酯、苯甲
基酯等。
如本文所使用，单独使用或与其它术语组合使用的"芳基"是指具有6到14个碳 原子且具有单一环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香族碳环基 团。优选的芳基包括苯基、萘基等。如本文所使用，单独使用或与其它术语组合使用的 "杂芳基"是指具有约5到约14个碳原子且在至少一个环(如果存在一个以上环)内具 有1到约4个选自氧、氮和硫的杂原子的单环或双环芳香族基团。所述杂芳基可具有单 一环，诸如吡啶基、吡咯基或呋喃基；或多个稠环，诸如吲哚基、吲嗪基、苯并呋喃基 或苯并噻吩基。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基和呋喃基。
除非本文中有关芳基或杂芳基的定义另作限制，否则所述基团可视情况经1到5
个选自由以下基团组成的群组的取代基取代酰氧基、羟基、酰基、具有1到6个碳原 子的垸基、具有1到6个碳原子的垸氧基、具有2到6个碳原子的烯基、具有2到6 个碳原子的炔基、具有1到6个碳原子的经取代垸基、具有1到6个碳原子的经取代烷 氧基、具有2到6个碳原子的经取代烯基、具有2到6个碳原子的经取代炔基、氨基、 经一个或两个具有1到6个碳原子的烷基取代的氨基、氨酰基、酰氨基、叠氮基、氰基、 卣基、硝基、具有1到6个碳原子的硫烷氧基、具有1到6个碳原子的经取代硫垸氧基 和三卣甲基。上文所提及的烷基、烯基、炔基、硫垸氧基和垸氧基上的取代基包括卤素、 CN、 OH和氨基。本文中烷基上的优选取代基包括烷基、垸氧基、卤基、氰基、硝基、 三囱甲基和硫烷氧基。
单独使用或与其它术语组合使用的术语"烷基"是指可为直链或支链的饱和烃基。 在一些实施例中，垸基含有在指定范围内的碳，且在未另外指定的一些实施例中，烷基 含有1到10个碳原子，优选1到6个碳原子。烷基部分的实例包括(但不限于)化学 基团，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；高级同 系物，诸如2-甲基-l-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基等。
如本文所使用，单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"烯基"是指脂肪族烃 链且包括(但不限于)具有2到约IO个碳原子(除非另作明确指示)且含有至少一个 双键的直链和支链。烯基部分优选具有1或2个双键。烯基部分优选具有约2到约7 个碳原子。所述烯基部分可以E或Z构型存在且本发明的化合物包括所述两种构型。
如本文所使用，单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"炔基"是指脂肪族烃
链且包括(但不限于)具有2到约IO个碳原子(除非另作明确指示)且含有至少一个三键的直链和支链。炔基部分优选具有约2到约7个碳原子。在某些实施例中，炔基含有一个以上三键且在所述情况下炔基必须含有至少四个碳原子。
如本文所使用，单独使用或作为另一基团的部分使用的术语"全氟烷基"是指具有 1到6个碳原子和两个或两个以上氟原子的饱和脂肪烃且包括(但不限于)直链或支链， 诸如-CF3、 -CH2CF3、 -CF2CF^Q-CH(CF3)2-。
术语"卤素"或"卤基"是指氯、溴、氟和碘。
如本文所使用，单独使用或与其它术语组合使用的术语"环烷基"是指非芳香族环 状烃部分。环垸基的特征可为具有所指定的碳原子范围且环烷基的一个或一个以上主链 碳原子可与氧原子双键键结。环垸基具有约3到约20个碳原子，优选3到约6个碳原 子。例示性环垸基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己酮和环己基。
如本文所使用，术语"环烯基"是指在环烯烃部分的主链结构内含有一个或一个以 上双键的非芳香族环状烃部分。环烯基的特征可为具有所指定的碳原子范围且环烯基的 一个或一个以上主链碳原子可与氧原子双键键结。
除非另作说明，否则单独使用或与其它术语组合使用的术语"酰基"在本文中定义 为垸基、芳基烷基、杂芳基烷基、(C2-C10)直链或(C4-C11)支链单价烃部分；其中与所 定义的化学结构共价键联的碳原子经氧化成羰基氧化态。所述烃部分可为单不饱和或多 不饱和的，并且可以E或Z构型存在。酰基部分的实例包括(但不限于)化学基团， 诸如乙酰基、丙酰基、丁酰基、3,3-二甲基丁酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、己酰基、 己烯酰基、癸酰基、苯甲酰基、烟碱基、异烟碱基和同系物、异构体等。
本发明的例示性化合物作为PAI-1抑制剂具有活性。在抑制PAI-1时，所述化合物 可有效增加纤溶酶原、纤溶酶的量且因此增强纤维蛋白溶解作用。尽管不希望受理论束 缚，但据信本发明化合物可经由抑制纤溶酶原活化剂抑制剂1来防止肌肉消瘦并促进肌
肉损伤修复。由此，纤溶酶原含量的增加又可引起纤溶酶含量的增加。所述纤溶酶含量 的增加可经由清除纤维蛋白凝块从而使细胞迁移到肌肉损伤部位并相应增加肌肉修复 速率来增加肌肉复原过程。本发明的例示性化合物可广泛应用于与肌肉损伤、消瘦、退
化、萎縮或修复速率降低相关的病状。所述病状可由其它病状引起，例如糖尿病、高血 糖、运动神经元病、腕管综合症、慢性感染、肺结核、阿狄森氏病(Addison's disease)、 成人型脊髓性肌萎縮症、神经性厌食症、皮肌炎、包涵体肌炎、色素失禁症、肋间神经 痛、幼年类风湿关节炎、幼年畸形性骨软骨炎(legg-calve-perthes disease)、多灶性运 动神经病、肾病综合症、成骨不全症、脊髓灰质炎后综合症、脊髓性肌萎縮症、神经损
伤、神经病、糖尿病性神经病、酒精性神经病和肌肉萎縮。
本发明的例示性化合物可用于治疗由不活动和卧床休养所引起的肌肉消瘦。本发明 的例示性化合物可用于治疗肌肉组织损伤，其中所述损伤可为正常损伤或外伤性损伤。 正常损伤可由常规身体锻炼和运动引起。外伤性损伤可在肌肉撕裂、拉伤或另外以剧烈 或意外方式损伤的情况下出现。
如本文所提及，肌营养不良是指各种形式的肌营养不良，包括杜兴型肌营养不良、 贝克尔型肌营养不良、远端型肌营养不良、先天性肌营养不良、眼肌营养不良、远端型 肌营养不良、艾-德肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、福山型先天性肌营养不良、 肢带型肌营养不良、强直型肌营养不良、眼咽型肌营养不良和儿童期重型常染色体隐性 遗传肌营养不良。
治疗、抑制、防止或预防哺乳动物的所列以及任何和所有与肌营养不良相关的病状 或疾病中的任一种的方法均为本发明的一部分。各方法包含对有需要的哺乳动物投与医 药学或治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或酯或溶剂化物形式。术语 "治疗"是指成功治疗或改善或预防疾病的任何迹象，包括任何客观或主观参数，诸如 消除、缓解或减轻症状，或者使患者对疾病病状更耐受；减缓退化或恶化的速率；或使 退化的终点变得不太衰弱。症状的治疗或改善可建立在客观或主观参数的基础之上。因 此，术语"治疗"包括投与本发明的化合物或药剂以预防或延迟、减轻或者阻止或抑制 与疾病相关的症状或病状的发展。术语"治疗作用"是指减轻、消除或预防个体的疾病、 疾病的症状或疾病的副作用。
出于本发明的目的，术语"医药学上可接受的赋形剂"包括除药物物质(具有本发 明一式的化合物)外的任何医药学上可接受的物质，包括稀释剂、填充剂和增积剂、粘 合剂和胶粘剂、推进剂、崩解剂、润滑剂和助流剂、着色剂、调味剂、包衣剂、抛光剂、 芳香剂、甜味剂、聚合物和蜡。
在本发明一些实施例中，所述肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修 复速率降低是由糖尿病、高血糖、运动神经元病、腕管综合症、慢性感染、肺结核、阿 狄森氏病、成人型脊髓性肌萎縮症、神经性厌食症、皮肌炎、包涵体肌炎、色素失禁症、 肋间神经痛、幼年类风湿关节炎、幼年畸形性骨软骨炎、多灶性运动神经病、肾病综合 症、成骨不全症、脊髓灰质炎后综合症、脊髓性肌萎縮症、神经损伤、神经病、糖尿病 性神经病或酒精性神经病引起或与所述疾病有关。
在本发明一些实施例中，所述肌肉损伤与正常肌肉运用或锻炼有关。
在本发明一些实施例中，所述肌肉损伤与肌肉的外伤性损伤有关。
在本发明一些实施例中，所述肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低 是由肌营养不良引起或与其相关。
在本发明一些实施例中，所述肌营养不良为杜兴型肌营养不良、贝克尔型肌营养不 良、远端型肌营养不良、眼肌营养不良、艾-德肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、 福山型先天性肌营养不良、肢带型肌营养不良、强直型肌营养不良、眼咽型肌营养不良 或儿童期重型常染色体隐性遗传肌营养不良。
在本发明一些实施例中，所述肌营养不良为杜兴型肌营养不良。
本发明提供用于本发明方法中的医药组合物，其包含单独或与一种或一种以上医药 学上可接受的载剂或赋形剂(即，自身无显著药理学作用的医药学上可接受的材料)组 合的医药学或治疗有效量的本发明化合物或其医药学上可接受的盐或酯或溶剂化物形 式。应了解，本文中化合物的医药学或治疗有效量是指所论及的化合物的如下量其将 足以抑制有需要的哺乳动物的丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1达到提供所论及的病状的所 需改进或提供对丝氨酸蛋白酶抑制剂PAI-1的足够抑制以预防、抑制或限制所论及的疾 病或病状的生理学基础的发作的程度。
欲使用的确切剂量视若干因素而定，包括宿主(兽用药物或人用药物)、所治疗的 病状的性质和严重程度、投药模式和所使用的特定活性物质。可通过任何常规途径、尤 其经肠、优选以片剂或胶囊形式经口投与化合物。所投与的化合物可为游离形式或(适 当时)医药学上可接受的盐形式以用作特别适用于肌肉病状的医药。这些措施将减缓疾 病状态的进展速率并以自然方式辅助身体逆转进程方向。
可将所属领域已知的任何适当载剂用于制备医药制剂。在所述组合物中，载剂可为 固体、液体或固体与液体的混合物。固体组合物包括散剂、片剂和胶囊。固体载剂可为 一种或一种以上还可以充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的 物质。对于散剂，载剂是细粉状固体，其与细粉状活性成分形成混合物。对于片剂，将 活性成分与具有所需粘合特性的载剂以适当比例混合并将其压制成所需的形状和尺寸。 适当固体载剂为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪 胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。还可将封装 材料用于本发明的化合物，且术语"组合物"打算包括在存在或不存在其它载剂的情况
下调配物形式的活性成分与封装材料的组合。还可将药包用于传递本发明的药物。
无菌液体组合物包括溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可将本发明的化合物溶解 或悬浮于诸如无菌水、无菌有机溶剂或二者的混合物等医药学上可接受的载剂中。液体 载剂优选为适用于不经肠注射的载剂。当化合物充分可溶时，可在使用或不使用适当有
机溶剂(诸如丙二醇或聚乙二醇)的情况下将其直接溶解于生理盐水中。需要时，可在 淀粉或羧甲基纤维素钠水溶液或者适当油(诸如花生油)中制得细粉状化合物的分散液。 可通过肌肉内、腹膜内或皮下注射来利用无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物。在 许多情况下，可使用液体医药组合物形式来代替优选的固体经口投药方法。
优选制备化合物的单位剂型以用于标准投药方案。以此方式，可遵医嘱将组合物容 易地再分成较小剂量。举例来说，可将单位剂量制成小瓶或安瓿中的包装散剂的形式且 优选制成胶囊或片剂形式。组合物的这些单位剂型中存在的活性化合物可以约1克到约 15克或更多的量存在以根据患者的特定需要每日单次或多次投药。活性化合物的每曰 剂量将视投药途径、患者的体格、年龄和性别、疾病状态的严重程度以及如通过血液分 析所追踪的对治疗的反应和患者的恢复速率而变化。通过以约1克的最小每日剂量起始 治疗方案，可使用PAI-1的血液含量和患者症状减轻分析来确定是否需要较大剂量。根 据下文所提供的数据，供人和兽使用的预计每日剂量将为每天每公斤约5到约200毫克 且更通常为每天每公斤约10到约50毫克。
可在各种动物模型中检査本发明化合物加速肌肉恢复的能力。可用于证实活性的一 种模型为美国细胞生理学杂志(Am. J. Physiol Cell Physiol.) 289: C217-C223， 2005 (其 全文以引用的方式并入本文中)中所揭示的小鼠模型。简单地说，在此模型中，对 C57BL/6(野生型)小鼠实施麻醉且测量EDL肌肉中损伤前的原位最大等长力(isometric force)(美国细胞生理学杂志，286: C713-C722，2004，其全文以引用的方式并入本文中)。 将心脏毒素(Calbiochem公司，加州圣地亚哥(San Diego California))注射于EDL中 的三个位置中。注射后，将皮肤封闭并且在对侧肌肉中重复所述程序。恢复后，以预定 间隔，使小鼠经历肌肉力量评估。将一组动物用作对照组且将一组动物用本发明中所述 的化合物治疗。可视需要经口、腹膜内或皮下给与化合物。必要时，可使用多个治疗组 以便评定剂量反应关系。本文所述方法的例示性化合物展现相对于对照组可加速恢复到 损伤前正常肌肉力量的能力。有关化合物的有益作用的其它证据可例如通过受损肌肉组 织的形态检查(包括经治疗动物和对照动物的低温断面染色以及受损区域与未受损区域 的比较)来确定。
还可在mdx小鼠中评估本发明的化合物(例如参看神经学年报Ann Neurol) 2002; 52:832-836，其以全文引用的方式并入本文中)。简单说来，mdx小鼠含有肌营养不良 蛋白基因的无义突变，导致肌纤维坏死和肌纤维膜不存在所述蛋白质。在预定时间内将 代表对照组的mdx小鼠组与经本发明化合物治疗的动物组相比较。具体来说，在预定 时间内，比较动物的肌肉重量和握力(也参看神经学年报，2002;52:832-836)。在预定
时间点时处死动物后，可取得肌肉重量、肌肉纤维直径、肌肉组织病理学测量值，并且 可测量动物隔膜的羟基脯氨酸含量，并将治疗组与对照组相比较。可用于本发明方法的 优选化合物为有利影响一个或一个以上肌肉和/或握力参数的化合物。
本文所提供的例示性式(I)化合物可通过US2003/0125371 (其以全文引用的方式 并入本文中)中所揭示的方法制备。通用方案(l和2)详细描述如下-
方案l用于本发明方法中的例示性式(I)化合物的制备<formula>formula see original document page 61</formula>
(VII)
可根据方案1或2的方法，使用易于获得的原材料、试剂和常规合成程序容易地制 备本发明的例示性化合物。还可能利用本身已为药物学家己知且在药物学家制备技术内 的这些方法步骤的变化形式。在上文略述的反应方案中'R,、 R2、 R3、 &和R5选自如 前文所定义的基团或易于转化成其的基团。
溴－引哚(n)为市售或者遵循已知的文献程序制备(艾尔(Ayer)等人，西面沐通 讯，48(14)2919－2924，1992；拉帕波特(Rapoport)等人，,教众学染志, 5人
5106－5110，1986，其以全文引用的方式并入本文中)。 在方案1的方法中，可在DMF或THF中使用碱(诸如氢化钠)使溴』引哚(II)与 烷基卤化物或芳基-烷基卤化物反应，得到N取代的溴-B引哚(m)。可通过用nBuLi随 后用硼酸三异丙酯处理THF中的N取代的溴-卩引哚(III)且接着用酸水溶液中止反应， 来将III转化成相应的硼酸(IV)。随后可使硼酸(IV)与各种经取代的芳基-卤化物经 历钯催化型交联偶合反应，得到芳基-吲哚(VI)。或者，可使N取代的溴-d引哚(III) 与各种经取代的芳基-硼酸经历钯催化型交联偶合反应，得到芳基-n引哚(VI)。此外， 使溴-吲哚(II)与各种经取代的芳基-硼酸在钯催化型交联偶合反应条件下反应可得到 芳基-B引哚(V)。如上文所述，在碱性条件下用烷基-卤化物或芳基-烷基-卤化物使(V) 烷基化可得到N取代的芳基』引哚(VI)。使(VI)与草酰氯在二氯甲垸中反应随后用 水中止反应可得到所需酮酸(1)，其可通过结晶纯化。或者，可使(VI)与草酰氯在二 氯甲烷中反应，随后用醇中止反应以得到酮-酉旨(VII)。可通过结晶或色谱来纯化酮酯 (VII)。可通过将酯皂化随后用诸如盐酸等酸中和来实现酮酯(VII)向相应酮酸(I) 的转化。
方案2用于本发明方法中的式(I)化合物的制备
R<formula>formula see original document page 62</formula>
在方案2的方法中，在50-110。C下，在存在钯催化剂(诸如Pd(PPh3)4)、碱(诸如 Na2C03或NaHC03)的情况下，在诸如水、甲醇或乙醇等溶剂或包含两种或两种以上 上述溶剂的混合共溶剂系统中，使苯环经溴离子、碘或三氟甲磺酸根取代的吲哚(II) 与芳基硼酸偶合。苯、呋喃、噻吩、苯并[b]噻吩和萘的硼酸衍生物描述于文献中且许 多当前在市面有售。可在存在碱(诸如NaH或KOt-Bu)的情况下，在诸如THF或DMF 等惰性溶剂中，使用苯磺酰氯或甲苯磺酰氯将所得芳基吲哚(V)的氮磺酰基化。在 80-200'C下，在存在碱(诸如NaH或KOt-Bu)的情况下，在惰性溶剂、优选甲苯或 DMF中，使所得5-芳基-lH-芳磺酰基吲哚(VIII)与醇反应，得到5-芳基-lH-垸基吲哚 (VI)。与纯草酰氯或惰性溶剂中的草酰氯反应得到吲哚-3-基乙醛酸氯化物。用水中止 反应得到所需5-芳基-lH-烷基吲哚-3-基乙醛酸(1)。
选定制备
本文所提供的例示性式(I)化合物可通过美国专利第7,074,817号(其以全文引用 的方式并入本文中)中所揭示的方法制备。本文中包括来自所述揭示案的七个实例以用 作说明性程序。
实例l
(l-甲基-6-4-(三氟甲氧基)苯基卜lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸 步骤l
6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚
在回流下，将6-溴-lH-吲哚(1.22g， 6.22mmo1)、 4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.41 g， 6.84mmo1)、四(三苯基膦)钯(0.213 g， 0.184 mmol)和碳酸钠(2.64 g， 24.9 mmol) 于水(12.5 mL)、乙醇(4mL)和甲苯(25 mL)中的混合物加热1.5小时，随后冷却 到室温。随后将混合物蒸发至干且使残余物在二氯甲烷与水之间分配。将有机相用水、 盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥且蒸发至干。通过使用己垸中的10-30%氯仿作为洗提剂 的快速色谱法纯化残余物。获得呈白色固体状的标题化合物(0.874 g，5P/。)，mp: 165-166 。C 。 ！HNMR (300册z, DMSO-d6): 511.25 (s, 1H) 7.8 (d, 2H， J=7.0 Hz)， 7.65 (d, 2H， J=7.0 Hz), 7.4-7.5 (m， 3H), 7.3 (d, 1H, J=8.8 Hz),和6.45 ppm (s, 1H)。
步骤2
6-(4-三氟甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吲哚
向6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚(0.853， 3.08mmo1)于无水THF U0mL)中的 溶液中逐份添加氢化钠(于矿物油中的60%分散液，0.47 g， 12.3mmo1)。在氮气下将 反应混合物搅拌30分钟，且随后在冰浴中冷却。添加碘甲垸(0.38 mL， 6.1 mmol)于无水THF (10mL)中的溶液并在室温下将反应混合物搅拌1小时。随后将混合物倒入 过量水中，用2N盐酸酸化且用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干 燥且蒸发至干。通过使用己烷中的0.5%叔丁基甲基醚作为洗提剂的快速色谱法(百特 基设备公司(Biotage apparatus))纯化残余物。获得呈乳白色固体状的标题化合物，将 其在66。C下真空干燥(0.623 g， 70%)。 1HNMR (300層z, DMSO-d6): 57.85 (d, 2H, JN8.3 Hz)， 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.3-7.4 (m, 2H), 6.45 (s， 1H)，和3.85 ppm(s, 3H)。 步骤3
2-[6-(4-三氟甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吲唑-3-基氧代乙酸甲酯
(TC下，在氮气下向6-(4-三氟甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吲哚(0.304 g， 1.04mmo1) 于无水THF (5mL)中的溶液中添加草酰氯(0.11 ml， 1.2mmo1)。室温下将反应混合 物搅拌2小时。在冰浴中冷却混合物。添加甲醇(lmL)。在室温下将反应混合物搅拌 1小时，随后倒入过量的碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥且蒸发至干。通过使用己垸中的20-50%乙酸乙酯作为洗提剂的快速 色谱法(百特基设备公司)纯化残余物。获得呈乳白色固体状的标题化合物(0.196 g， 50%)， mp: 152-153°C。质谱(+APCI， [M+H]+) m/z 378; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S8.55 (s， 1H), 8.2 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.95 (t, 1H, .7=0.77 Hz), 7.卯-7.95 (m, 2H,), 7.65 (dd, 1H, J=8.3 Hz和1.5 Hz)， 7.45 (d, 2H, J=8.6 Hz), 4.0 (s, 3H),和3.9 ppm (m, 3H)。
d9HwF3N04的元素分析
计算值C, 60.48; H, 3.74; N, 3.71。 实验值C，60.60;H, 3.86; N, 3.60。 步骤4
(l-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸
在室温下，将2-[6-(4-三氟甲氧基苯基)-l-甲基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸甲酯 (0.120 g， 0.318 mmol)与氢氧化钠(1N， 1 mL， l.Ommol)于甲醇(10mL)中的混 合物搅拌2.5小时。将混合物倒入过量水中，并用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合 物。将有机相用水、盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将有机相蒸发至干并在真空下于 55'C下干燥12小时，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.0686 g， 59.1%)， mp: 233-235 。C (分解)。质谱(+APCI， [M+H]+) m/z 364; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S13.8-14.0 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.95 (d, 1H， J=l.l Hz), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H， J=8.2和1.6 Hz), 7.45 (dd, 2H, J=8.8 Hz和0.88 Hz),和4.0 ppm (s， 3H)。
CwHmF3N04的元素分析
计算值C, 59.51; H, 3.33; N， 3.86。 实验值C, 59.39; H, 3.38; N, 3.71。 实例2
(l-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸 步骤l
l-苯甲基-6-溴-lH-吲哚
在冰浴中冷却6-溴U引哚(5.0 g， 26mmo1)于无水DMF (45mL)中的溶液。添加 氢化钠(2.2g于油中的60%分散液，55mmo1)。在室温下在氮气下搅拌30分钟后，在 冰浴中冷却反应混合物并添加苯甲基溴(6.1 mL， 51mmo1)。在室温下搅拌1小时后， 将反应混合物倒入过量水中，用2N盐酸酸化且用乙酸乙酯萃取。随后将有机相用水和 盐水洗涤，接着用无水硫酸镁干燥且蒸发至干。通过使用己垸作为洗提剂的快速色谱法 纯化残余物且在6(TC下干燥30分钟得到呈蜡状固体状的l-苯甲基-6-溴-lH-吲哚(5.83 g， 80%)， mp: 85-88°C。质谱(+ESI， [M+H]+) m/z 286; 'HNMR (500 M他,DMSO-d6): 57.7 (d, 1H, J=0.61 Hz), 7.50-7.55 (m， 2H), 7.30 (t, 2H, J=7.3 Hz), 7.2-7.25 (m, 1H), 7.2 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4 Hz和1.7 Hz), 6.5 (dd, 1H, J=3.1 Hz和0.77 Hz),和5.45 ppm (s, 2H)。
步骤2
1- 苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚
在回流下，将l-苯甲基-6-溴-lH-吲哚(0.272 g， 0.950 mmol)、 4-三氟甲氧基苯硼 酸(0.217 g， 1.05mmoD、四(三苯基膦)钯(0.0340 g， 0.0294 mmol)和碳酸钠(0.405 g， 3.82mmo1)于水(1.9mL)、乙醇(lmL)和甲苯(5mL)中的混合物加热5小时。 将混合物冷却到室温并蒸发至干。使残余物于二氯甲垸与水之间分配。将有机相用盐水 洗涤，用无水硫酸镁干燥且蒸发至干。通过使用己垸作为洗提剂的快速色谱法纯化残余 物得到呈浓稠黄色油状物的标题化合物。'HNMR (200 MHz, DMSO-d6): S7.8 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7,65 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.55 (d, 2H, J=2.0 Hz), 7.2-7.5 (m, 5H), 6.55 (d, 1H, J=1.5Hz),和5.5卯m(s，2H)。
步骤3
2-l-苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基-2-氧代乙酸乙酯
遵循实例1步骤3所述的程序，在THF ( 20 mL)和乙醇(5 mL)中由1 -苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚(1.20 g， 3.27 mmol)、草酰氯(0.85 mL， 10 mmol)制备2-[l-
苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯。通过使用己垸中的5-10。/0 乙酸乙酯作为洗提剂的快速色谱法(百特基设备公司)纯化得到呈黄色胶状物的标题化 合物(0.128 g， 84%)。 'HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 58.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, .7=7.7 Hz)， 8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, /= 7.7 Hz), 7.65 (dd， 1H, J=7.7 Hz和0.77 Hz), 7.45 (d， 2H, J=7.7 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s， 2H), 4.35 (q， 2H, J=7.2 Hz)，和1.35 ppm (t, 3H, J-7.2 Hz)。 步骤4
(l-苯甲基-6-4-(三氟甲氧基)苯基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸
在室温下，将2-[l-苯甲基-6-(4-三氟甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯 (1.27g， 2.72mmo1)、氢氧化钾(0.539 g， 9.61腿ol)于THF (12mL)和水(12mL) 中的混合物搅拌3.5小时。将混合物倒入过量水中，用2N盐酸酸化且用乙酸乙酯萃取。 将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥且蒸发至干。在真空下于92'C下干燥残 余物15小时得到呈黄色固体状的标题化合物(0.985 g， 82%)。从异丙醇结晶样品得到 固体，mp: 202-204。C (分解)。质谱(+APCI， [M+H]+) m/z 440; !HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 513.8-14.2 (br s， 1H), 8.7 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J= 8.3 Hz), 7.95 (t, 1H, J=0.73 Hz), 7.8-7.85 (m， 2H), 7.65 (dd， 1H, /= 8.3 Hz和1.5 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H),和5.65 ppm (s， 2H)。
C24Hi6F3N04的元素分析
计算值C, 65.61; H, 3.67; N, 3.19。 实验值C, 65.59; H, 3.54; N, 3.18。 实例5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基(氧代)乙酸 步骤l
l-[4-(l-苯甲基-lH-吲哚-5-基)苯基)-l-乙酮
在65-70。C下，将l-苯甲基-5-溴-lH-(]引哚(1.00 g，3.49 mmol)、4-乙酰苯基硼酸(0.692 g， 4.22mmo1)、 [l，l'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(n)与二氯甲垸的复合物(1:1) (0.0581 g， 0.0711 mmol)、碳酸钾(0.725 g， 5.25 mmol)于二噁烷(35 mL)和水(3.5 mL) 中的混合物加热3小时。将反应混合物蒸发至干并且使其在乙酸乙酯与2N盐酸之间分 配。将有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥且蒸发至干。通过使用己垸中的1-10% 乙酸乙酯和己烷中的10-15%氯仿的快速色谱法纯化残余物得到呈浅黄色固体状的 l陽[4-(l-苯甲基-lH』引哚-5-基)苯基]-l-乙酮(0.262 g， 23%), mp: 134-135°C 。 'HNMR (300 M//z, DMSO-d6): S7.95-8.1 (m, 3H), 7.85 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.5-7.65 (m, 3H), 7.2-7.4 (m,
5H)， 6.6 (d, 1H, J=2.5 Hz), 5.5 (s, 2H),和2.6 ppm (s, 3H)。 步骤2
2-[5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯
遵循实例l步骤3所述的程序，由l-[4-(l-苯甲基-lH-吲哚-5-基)苯基]-l-乙酮(0.255 g， 0.784 mmol)、草酰氯(0.14 mL， 1.6 mmol)和乙醇(2 mL)制备2-[5-(4-乙酰苯基)-1-苯甲基-lH-吲哚-3-基]-2-氧代乙酸乙酯。通过使用己烷中的30-50%氯仿作为洗提剂的快 速色谱法纯化且在55。C下干燥得到褐色固体(0.243 g， 73%)。 ^NMR (300 M/fe， DMSO-d6): S8.75 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.05 (d， 2H, J=9.2 Hz), 7.8 (d, 2H, J=7.7 Hz), 7.7 (q, 2H, J=8.5 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.6 (s, 3H),禾卩1.35 ppm (t, 3H, J=7.3 Hz)。
步骤5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸
根据实例2步骤4所述的程序，在THF (7 mL)和水(7 mL)中由[5-(4-乙酰苯基)-1-苯甲基-lH-B引哚-3-基](氧代)乙酸乙酯(0.225 g， 0,529 mmol)和氢氧化钾(0.104 g， 1.85 mmol)制备[5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸。在96。C下干燥15小时 后，获得呈棕褐色固体状的标题化合物(0.166 g， 79%)， mp: 213-214°C (分解)。质 谱(-APCI, [M-H]-) m/z 396; ^NMR (400 MHz, DMSO-d6): S8.75 (s, 1H), 8.5 (d, 1H, J=1.7 Hz), 8.05 (d, 2H, J=8.3 Hz), 7.8 (d, 2H， J=8.3 Hz), 7.7 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.65 (dd, 1H, J=8.7 Hz和1.6 Hz), 7.25-7.4 (m, 5H), 5.65 (s， 2H),和2.6 ppm (s, 3H)。
C25H19N04 0.50 H20的元素分析
计算值C, 73.87; H, 4.96; N, 3.45。
实验值C, 73.54; H, 4.64; N, 3.32。
实例4
(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸 步骤l
l-苯甲基-5-4-(三氟甲氧基)苯基]-m-吲哚
根据实例3步骤1所略述的反应程序，使用二噁烷(135mL)和水(13.5mL)中 的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲垸的复合物(1:1) (0.88 g， l.lmmol) 和碳酸钾(3.8 g， 27 mmol)，通过将1-苯甲基-5-溴-lH-吲哚(5.2 g， 18 mmol)与4-三氟甲氧基苯基硼酸(4.7g，23mmol)偶合来制备1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-口引哚。通过使用己垸作为洗提剂的快速色谱法(百特基设备公司)纯化得到呈浅黄色固
体状的标题化合物(2.8 g， 42%)， mp: 62-63°C。 'HNMR (300 Mi7z, DMSO-d6): S7.85 (s, 1H), 7.75 (d， 2H, J=7.7 Hz), 7.5-7.6 (m， 2H), 7.4 (d, 3H, J=7.7 Hz), 7.2-7.35 (m, 5H), 6.6 (d: 1H, J=3.9 Hz),和5.45 ppm (s, 2H)。 步骤2
2-{1-苯甲基-5-4-(三氟甲氧基)苯基-111』引哚-3-基}-2-氧代乙酸乙酯
根据实例1步骤3所述的程序，由l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH』引哚(2.80 g， 7.62mmo1)、草酰氯(2.0 mL， 23 mmol)和乙醇(4.5 mL)制备{1-苯甲基-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸乙酯。通过使用己垸中的5-10%乙酸乙酯作为 洗提剂的快速色谱法纯化随后在6(TC下干燥得到呈黄色胶状物的标题化合物(3.05 g， 86%)。 (300 M故DMSO-d6): 58.75 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.8 (d, 2H, J=9.2 Hz),
7.75 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7,6 (d, IH, J=9.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J=9.2 Hz), 7.3-7.4 (m, 5H), 5.85 (s, 2H), 4.35 (q, 2H, J=7.5 Hz),和1.35 ppm (t, 3H, J=7.5 Hz)。
步骤3
卩-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸
根据实例2步骤4所述的程序，在THF(5mL)和水(5mL)中由2-(l-苯甲基-5-[4-(三 氟甲氧基)苯基]-lH-卩引哚-3-基卜2-氧代乙酸乙酯(0.463 g， 0.991 mmol)、氢氧化钾(0.224 g， 3.99mmol)制备(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸。获得 呈浅黄色固体状的标题化合物(0.314 g， 78%)， mp: 169-171°C。质谱(+APCI， [M+H]+) m/z 440; 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S13.8-14.2 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.75-7.8 (m, 2H), 7.7 (d， IH, J=8.5 Hz), 7.6 (dd， IH, J=8.7 Hz), 7.45 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.25-7.35 (m, 5H),和5.65 ppm (s, 2H)。
C24HwF3N04的元素分析
计算值C, 65.61; H, 3.67; N， 3.19。 实验值C， 65.59; H, 3.54; N, 3.17。 实例5(氧代)乙酸 步骤l
5-漠-1-(4-甲基苯甲基)-lH-吲哚
0。C下，在氮气氛下经10分钟将NaH (60%， 2.53 g， 63.1 mmol)逐份添加到5陽 溴U引哚(8.25 g， 42.1mmol)于DMF (80mL)中的搅拌溶液中。随后使混合物升温到 室温。在室温下将反应混合物搅拌1小时后，添加4-甲基苯甲基溴(12.0g， 63.1mmo1)
且在室温下将混合物搅拌整夜。用氯化铵水溶液中止反应并用水稀释。用乙酸乙酯萃取 水相。将有机相用水和盐水洗涤，随后用无水硫酸镁干燥。浓縮此混合物得到粗油状物 (14.1 g，71。/。)。从石油醚结晶得到呈白色固体状的标题化合物，m.p:56-57。C。质谱(APCI， [M+H]+) w/z 300。HNMR (400 M/fe, DMSO-d6): 57.73 (s, 1H),7.53(s， 1H),7.40(d, 1H, J= 8.9 Hz)， 7.18 (d， 1H， J= 10.5 Hz), 7.09 (d, 2H， J= 8.2 Hz), 7.07 (d, 2H, /= 8.2 Hz), 6.45 (s, 1H)， 5.35 (s, 2H),和2.22 ppm (s, 3H)。
C16H14BrN的元素分析
计算值C, 64.02; H, 4.70; N, 4.67。
实验值C, 63.66; H， 4.59; N, 4.71。
步骤2
l-(4-甲基苯甲基)-5-苯基-lH』引哚
在70。C下，将5-溴-l-(4-甲基苯甲基)-lH-卩引哚(l.Og， 3.33mmo1)、苯硼酸(0.621 g， 5.0mmo1)、碳酸钾(0.691 g， 5.0 mmol)和[lT-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)与 二氯甲烷的复合物(1:1) (0.816 g， 1.0 mmol)于二噁烷-水(10:1， 16.5 mL)中的混 合物搅拌2天。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用水和盐水洗 涤，且随后浓縮成油状物。通过使用己烷/乙酸乙酯(96:4)作为洗提剂的快速柱色谱 纯化残余物得到半固体状标题化合物(0.48 g， 49%)。质谱(+ESI， [M+H]+) m/z 298。 !HNMR (300 MHz, DMSO-d6): 57.80 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.48 (d, 2H, /= 11.1 Hz), 7.38-7.45 (m, 3H)， 7.11 (m, 4 H)， 6.52 (d， 2H, /= 2.8 Hz), 5.38 (s， 2H),和2.22 ppm (s， 3H)。
C22H19N的元素分析
计算值C, 88.85; H, 6.44; N, 4.71。 实验值C, 88.65; H, 6.42; N, 4.61。 步骤3+) m/z 370; !HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S13.95 (br s， 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.63-7.66 (m, 3 H)， 7.56 (d， 1H, /
=10.4 Hz), 7.47 (t, 2H, /= 7.5 Hz), 7.35(t, 1H, /= 7.3 Hz), 7.22(d, 2H, J= 8.1 Hz), 7.15(d, 2H, /= 8.0 Hz), 5.56 (s, 2H),和2.25 ppm (s, 3H)。
C24H19N03 0.3 H20的元素分析
计算值C， 76.91; H, 5.27; N, 3.74。
实验值C, 76.85; H， 5.18; N, 3.61。
实例l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸 步骤l
5-溴-l-4-(叔丁基)苯甲基]-lH-吲哚
以与实例5步骤1中所述实质上相同的方式，由4-(叔丁基)苯甲基溴(180g， 768 mmol)和5-溴吲哚(152 g， 768 mmol)制备标题化合物。获得呈黄色固体状的产物(257 g， 97%)， mp: 108-109°C。质谱(ESI, [M+H]+) m/z 342。 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 57,73 (s, 1H)， 7.55 (s， 1H), 7.44 (d, 1H, ■/= 8.71 Hz), 7.30(d, 2H, J= 7.96 Hz), 7.19 (d, 1H, /= 8.71 Hz), 7.10(d, 2H, 7.63 Hz), 6.46 (s, IH)， 5.36 (s， 2H)，和1.21 ppm (s, 9H)。
C19H2QBrN的元素分析
计算值C, 66.67; H, 5.89; N， 4.09。
实验值C, 66.78; H, 5.86; N, 4.02。
步骤2
l-[4-(叔丁基)苯甲基I-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚
在70'C下搅拌5-溴-l-(4-叔丁基苯甲基)-lH-吲哚(67.5 g， 197.2 mmol)、 3-甲基苯 硼酸(27.6 g， 197.2 mmol)、碳酸钾(27.2 g， 493腿ol)、乙酸钯(II) (0.338 g)和四 丁基溴化铵(63.5g， 197.2mmol)于水中的10%二噁垸(脱气，1.72L)中的混合物。 通过TLC监测反应。每10小时分四份添加3-甲基苯硼酸(45.2g， 394.4mmo1)，此后 不再通过TLC检测5-溴-l-(4-叔丁基苯甲基)-lH-吲哚。将反应冷却到室温且倾析出溶 剂。用水洗涤深色胶状油状物并用石油醚萃取(4x2L)。用水洗涤合并的石油醚萃取 物并过滤。将此混合物浓缩到约1.5L体积并使其结晶。将固体通过过滤分离并在真空 下于6(TC下干燥IO小时，得到呈白色固体状的标题化合物(50.8 g， 73%)， mp: 94-95 。C 。质谱(ESI, [M+H]+) m/z 354。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 57,79 (s, 1H), 7.53-7.51 Cm， 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, 1H, J= 7.79 Hz), 7.37 (d， 2H， J=8.55 Hz), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J = 8.40 Hz), 7.09 (d, 1H, J= 8.40 Hz)， 6,51 (d, 1H, J= 2.75 Hz), 5.38 (s, 2 H), 2.36 (s, 3H),和1.21 ppm (s， 9H)。
C26H27N的元素分析
计算值C, 88.34; H, 7.70; N, 3.96。 实验值C， 88.24; H, 7.64; N, 3.92。 步骤3-5-(3-甲基苯 基)-lH』引哚(44.6 g， 126.2 mmol)和草酰氯(22.0 mL， 252.4 mmol)制备标题化合物。 获得呈黄色固体状的产物(51.4g， 96%)， mp: 128-129°C。质谱(ESI, [M-H]， m/z 424。 "HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 513.50 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.69 (d, 1H， 7=8.71 Hz), 7.56 (d, 1H, /= 8.55 Hz), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24 (d， 2H, J =8.40 Hz), 7.16 (d, 1H, /= 7.49 Hz), 5.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H),和1.22 ppm (s, 9H)。
C2sH27N03的元素分析
计算值C， 79.03; H, 6.40; N, 3.29。 实验值C, 78.77; H, 6.29; N， 3.25。 实例7
用于治疗肌肉病症的PAI-1抑制剂
mdx小鼠为杜兴型和贝克尔型肌营养不良的遗传模型，从而提供一种伴随异常再生 的肌肉退化模型系统。在此模型中，肌营养不良蛋白基因的无义突变导致肌纤维膜中肌 营养不良蛋白的缺乏和随后的肌肉纤维坏死。相反，缺乏纤溶酶原活化剂抑制剂-1的小 鼠具有改进的骨骼肌再生。据猜测，诸如{1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-出-吲哚-3-基}(氧代)乙酸等小分子PAI-1抑制剂可对mdx小鼠的骨骼肌潜在地产生有益作用。
从商业供应商购得雌性mdx小鼠，且将其分成体重相等的两个组。将{1-苯甲基 -5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-11引哚-3-基}(氧代)乙酸以每1克食物1毫克药物(1 mg/g) 的浓度调配成啮齿动物食品，并将此混合物形成为食物小球。将标准的小球状啮齿动物 食品用作对照饮食。 一组小鼠接收含药物饮食，而另一组随意接收对照饮食。将每一份 饮食编号，且动物技术员在整个研究过程中对饮食的组成保持未知。
使八只小鼠接收对照饮食或含药物饮食达9个月。研究结束时，将小鼠杀死并测量 肌肉重量和体重。各组之间体重并无改变(药物治疗组28.1 ± 0.45 g对比对照组28.3 ± 0.69g)。然而，由于与对照小鼠128.9 ± 5.9 mg相比，药物治疗的小鼠展现141.0 ±4.1 mg 的肌肉重量(p=0.11，组平均值的差异8.6%)，故用PAI-1抑制剂治疗引起较大的腓肠 肌质量。由于肌营养不良是一种消耗性疾病，故在临床前研究中，通常表示每单位体重
的肌肉重量改变。因此，各腓肠肌的个别重量(mg)是相对于总体重(g)表示。当以 这些单位表示时，药物治疗也导致与喂以正常食品的小鼠的肌肉重量相比有所增加的肌 肉重量。对于药物治疗的小鼠，每单位体重的肌肉重量为5.02 ± 0.13 mg/g，而对于对 照饮食的小鼠，此值为4.56 mg/g± 0.20 (p=0.07)。总的说来，这些数据表明，用合成 PAI-1抑制剂(l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸治疗导致肌营 养不良鼠类模型中骨骼肌重量与体重的相对比率增加。
所属领域技术人员将从前述说明了解除本文所述内容外的本发明的各种修改。还预 期所述修改都在随附权利要求的范围内。本申请案中所引用的各参考文献(包括所有专 利、专利申请案和公开案)都以全文引用的方式并入本文中。
权利要求
1. 一种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎缩或肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯其中X为化学键、-CH2-或-C(O)-；R1为C1-C8烷基、其中n为0到3的整数的(-CH2)n-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、苯基或苯甲基，所述环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2或-NO2的基团取代；R2为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、C1-C3全氟烷基、-CH2OH或CH2OAc；R3为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、-CH2-C3-C6环烯基、-NH2或-NO2；且R4为C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、-CH2-C3-C6环烯基、苯基、苯甲基、吡啶基或-CH2-吡啶基，且所述基团的环视情况经1到3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C3全氟烷基、-O-C1-C3全氟烷基、C1-C3烷氧基、-OH、-NH2、-NO2或(CO)C1-C6烷基的基团取代。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(II)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯其中: <formula>formula see original document page 3</formula>
3、根据权利要求l所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(III)或(IV)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯
4. 根据权利要求1所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(V)或式(VI)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯<formula>formula see original document page 3</formula>(V) 或 <formula>formula see original document page 3</formula>(VI),其中-R4为CrQ垸基、C3-Cs环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或苯甲基，所述环烷基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、d-Q烷基、d-C3全氟烷基、-O-d-Cg 全氟烷基、C广C3垸氧基、-OH、 ^^或^02的基团取代；R2为H、 d-Q烷基、C3-C6环烷基、-0^2-<:3-(:6环烷基或d-C3全氟垸基; R3为H、卤素、C!-C6垸基、C广C3全氟烷基、C广C6烷氧基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基、-NH2或-N02;且R5、 R6和R7独立地选自H、卤素、d-C3垸基、d-C3全氟垸基、-0-d-C3全 氟烷基、C广C3烷氧基、-OH、-丽2或-冊2。
5、根据权利要求l所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(VI)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯其中Ri为苯甲基，所述苯甲基视情况经1到3个选自卤素、d-C4垸基、Q-C3全氟烷基、-0-d-C3全氟烷基或d-C3烷氧基的基团取代； R2为H; R3为H;且R5、 R6和R7独立地为H、卤素、d-C3烷基、d-C3全氟垸基、-0-(:1-<:3全氟烷基或d-C3烷氧基。
6. 根据权利要求l所述的方法，其中所述式(I)化合物为式(VI)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯<formula>formula see original document page 5</formula>Ri为CrCs烷基、其中n为0到3的整数的(-CH2)n-C3-C6环垸基或苯甲基，所 述环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、d-Q烷基、CrC3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟烷基或d-C3垸氧基的基团取代；R2为H、 -CH2OH或CH2OAc; R3为H;R5、 R6和R7独立地为H、卤素、C广C3烷基、C!-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷 基、CrC3垸氧基或(CO)d-C6烷基。
7. 根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中R5、 Re和R7中至少一个不 为H。
8. 根据权利要求l所述的方法，其中所述式(I)化合物为a) (l-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；b) (l-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；c) U-乙基-6-W-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；d) (l-乙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基〉(氧代)乙酸；e) (l-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；f) 0-苯甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；g) (l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；h) (l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；i) (l-苯甲基-5-[4-(三氟甲基傳基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； j) (6-[4-(叔丁基)苯基]-l-甲基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；k) [5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；1) (l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基〉(氧代)乙酸； m) (l-苯甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； n) (l-苯甲基-5-[4-(叔丁基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； 0) [l-苯甲基-5-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； p) (l-苯甲基-5-[3，5-双(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； q) (l-苯甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基〉(氧代)乙酸； r) [l-苯甲基-7-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； s) {1-(4-叔丁基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸； t) (l-苯甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； u) [l-苯甲基-6-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； v) (l-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸； w) (l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； x) (l-(4-氟苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； y) [l-丁基-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； z) [l-丁基-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； aa) [l-丁基-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； bb) [l-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； cc) (l-丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； dd) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； ee) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； ff) [l-("叔丁基苯甲基)-5-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； gg) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； hh) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； ii) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(2-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； jj) 0-(2-乙基丁基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； kk) {2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；11) (2-(羟甲基)-l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸；mm)口-[(乙酰氧基)甲基]-l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸；nn) (l-苯甲基-t(羟甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；00) [5-(3-氯苯基)-l-环戊基-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；pp) [5-(3-氯苯基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； qq) [5-(3-氯苯基)-l-(3-甲基环丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； rr) [5-(3-氯苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； ss) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； tt) [5-(4-三氟甲基苯基)-1-(环丁基甲基)-111-吲哚-3-基](氧代)乙酸； uu) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； w) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； ww) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； xx) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； yy) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； zz) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； aaa) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； bbb) [5-(3-三氟甲基苯基)-1-(环戊基丙基)-111』引哚-3-基](氧代)乙酸；或 ccc) [5-(4-甲氧基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
9. 一种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式(VII)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯其中Ri为氢、C2-Q烷基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基或CrC3全氟垸基，. 其中所述垸基和环烷基视情况经卤素、-CN、 d-C6烷氧基、-OH、 -NH2或-N02 取代； R2为氢、c!-Cs垸基、C3-C6环烷基、- ^2-<:3-(:6环烷基、噻吩基、cH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯甲基、CH2-萘基，其中所述烷基以及所述环烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基和萘基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、-0《1-(:3全氟烷基、-8-<:1-(:3全氟烷基、c广C3烷氧基、-ochf2、 -cn、 -cooh、 -ch2co2h、-C(0)CH3、 -C02R6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代； R3为氢、卤素、CrC6垸基、d-C3全氟烷基、d-Q垸氧基、C3-C6环烷基、 陽CH2-C3-C6环烷基、^112或-:^02;R4为C3-C8烷基、C3-Q烯基、C3-Cs炔基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1,3〗 二氧杂环戊烯-5-基、萘基，其中所述烷基以及所述环垸基、噻吩基、呋喃基、 噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的环视情况经1到3个选自卤素、c广C3垸基、d-C3全氟垸基、-0-<:1-<:3全氟烷基、-s-d-C3全氟垸基、d-c3烷氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C(0)OR6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -> 12或->102的基团取代；R5为C广Q烷基、C3-C6环垸基、-0^2-(33-(:6环烷基、吡啶基、-ch2-吡啶基、 噻吩基、CH2-噻吩基、呋喃基、CH2-呋喃基、噁唑基、CH2-噁唑基、苯基、苯 甲基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基、萘 基、ch2-萘基、9h-芴-l-基、9h-芴-4-基、9h-芴-9-基、9-芴酮-l-基、9-芴酮-2-基、9-荷酮-4-基、ch2-9h-芴-9-基，其中所述垸基以及所述环垸基、吡啶基、噻 吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、苑基和芴酮基的环视情况经1到3个选自卤素、C广C3垸基、C3-C6环垸基、d-C3全氟烷基、-0-d-C3全氟烷基、-S-d-C3全氟垸基、d-C3烷氧基、苯氧基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R6、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ->^12或-!^02的基团取代，其中所述苯氧基视情况经1到3个选自卤素、d-C3垸基或d-C3全氟垸基的基团取代；且R6为C广C6垸基、C3-C6环垸基、- 12-<33-(:6环烷基或苯甲基。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述式(VIII)化合物为(a) [3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸；(b) [3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸；或(c) [3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸；或其医药学上可接 受的盐、溶剂化物或酯形式。
11.一种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的方法， 其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式(XI)化合物或其医药学 上可接受的盐、溶剂化物或酯<formula>formula see original document page 9</formula>其中Rj为以下部分:R!为Ci-C8烷基；苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基；环烷基垸基，其中所述 烷基链为Q-C3;杂芳基烷基，其中所述烷基链为CrC3;芳基烷基，其中所述烷基链为C广C3，优选选自苯甲基、CH2-l-萘基、CH2-2-萘基、CH2CH2-苯基或 CH2CH2-萘基，其中所述垸基、环烷基、杂芳基和芳基视情况经1到3个选自卤素、C,-C3垸基、d-C3卤垸基、d-C3全氟烷基、d-C3烷氧基、d-C3全氟垸氧基、C广C3烷硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3 、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ->1112或-^
苯基)-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；(b) U-[4-(3-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(c) (l-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(d) (l-[4-(4-氰基苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(e) {1-[4-(3,5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-5-氟-111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；(f) (l-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(g) (l-[4-(2,4-二氯苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸； (h) (5-氯-l-[3-(4-氰基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(i) (5-氯-l-[3-(3,5-二甲氧基苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(j) U-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； (j) U-[4-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； (k) [1-(4-{[5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基}苯基)-5-氟-111-吲哚-3-基](氧代)乙 酸；(1) (l-[4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； (m) {5-氯-1-[3-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；(n) [5-氯-l-(3-U5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基)苯基)-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙 酸；(o) 5-氯-l-[3-(2,6-二氯-吡啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(p) [1,5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；(q) [1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；(r) 0-(4-氟苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；(s) [l-苯甲基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；(t) (l-苯甲基-5-苯甲氧基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(u) (5-烯丙氧基-l-环丁基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(v) (5-烯丙氧基-l-苯乙基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(w) (5-烯丙氧基-l-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(x) (5-烯丙氧基-l-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(y) (5-烯丙氧基-l-[2-萘-l-基-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(z) (5-烯丙氧基-l-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(aa) (5-烯丙氧基-l-[2-(4-溴苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(bb) (l-[4-(4-叔丁基-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(cc) (l-[4-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；或(dd) (5-氯-l-[3-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
13. —种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式(XIV)或(XV)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯 其中X为氢、碱金属或碱性胺部分；r!为氢、cvq垸基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-卩比啶基、苯基或苯甲基，其中所述环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、CrQ垸基、d-C6全氟烷基、-0-<:1-(:6全氟垸基、d-Cs烷氧 基、-OH、 -^12或-^)2的基团取代；R2为氢、卤素、C广C6垸基、C广C3全氟垸基、d-C6烷氧基、C3-C6环垸基、-<:112-(:3-(:6环烷基、羟基、->^2或->^02;且R3为氢、卤素、C广C6烷基、C广C3全氟垸基、Q-C6烷氧基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基、羟基、-NH2、 -N02、苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或 -CH2-吡啶基，其中所述基团的环视情况经1到3个选自苯基、卤素、d-C6烷基、oc6全氟烷基、-0-<:1-<:6全氟烷基、d-C6烷氧基、-oh、 ->^2或->^02的基团取代。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述式(XIV)或(XV)化合物为(a) 9-(4-甲基苯甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二 酮；(b) 9-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；(c) 9-(4-甲基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,3-二酮；(d) 9-(4-叔丁基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；(e) 6-(苯甲氧基)-9-(4-甲基苯甲基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；(f) 6-(苯甲氧基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；(g) 6-(苯甲氧基)-9-(4-叔丁基苯甲基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；(h) 9-(4-叔丁基苯甲基)-6-羟基-l,9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3,4-二酮；(i) 9-苯甲基-6-(4-氯苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]H引哚-3,4-二酮； (j) [l-苯甲基-5-(4-氯苯基)-2-(羟甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；(k) [l-苯甲基-5-(l,l-联苯-4-基)-2-(羟甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； (1) 9-苯甲基-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；或 (m) 9-苯甲基-6-(l-l-联苯-4-基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3，4-二酮；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
15. —种治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的方法，其中所述方法包含对有需要的哺乳动物投与有效量的式(XX)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯其中Ri为c广Cs烷基、C3-C6环垸基、-0^2-(:3-(:6环垸基、吡啶基、-012-吡啶基、苯基或苯甲基，所述环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自由卤素、d-C6烷基、C广C3全氟烷基、-0-d-C3全氟烷基、C广C3烷氧基、-OH、->^2和-^)2组成的群组的基团取代；R2为氢、c广C6垸基、C3-C6环烷基、-012-(:3-<:6环垸基或(:1-(:3全氟烷基；R3为氢、卤素、C广C6烷基、C广C3全氟垸基、C广C6烷氧基、C3-Q环垸基、 -CH2-C3-C6环烷基、.NH2或-N02;R4为苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中所述基团的环视情况经i到3个选自由卤素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟烷基、C广C3垸氧基、-OH、 -NH2和-N02组成的群组的基团取代；Rs为氢、CrC6垸基、C3-C6环烷基、-012-<:3-(:6环垸基、C广C3全氟垸基、芳 基、经取代芳基、垸基-芳基或经取代烷基-芳基；且R9为氢、C广C6垸基、C3-C6支链烷基、d-C6羟基烷基、4-羟基苯甲基、3-吲哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、 CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2- 、 H02CCH2- 、 H02CCH2CH2- 、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8 —起为-CH2CH2CH2-。
16. 根据权利要求15所述的方法，其中所述式(XX)化合物为(a) U[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-m-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基〉乙 酸；(b) 2-[(2-{1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基] 乙酸；或(c) 2-[(2-(l-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基卜2-氧代乙酰基)(甲基) 氨基]乙酸；或其医药学上可接受的盐或酯形式。
17. 根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中所述肌肉损伤、肌肉消瘦、 肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低是由糖尿病、高血糖、运动神经元病、 腕管综合症、慢性感染、肺结核、阿狄森氏病(Addison's disease)、成人型脊髓性 肌萎縮症、神经性厌食症、皮肌炎、包涵体肌炎、色素失禁症、肋间神经痛、幼 年类风湿关节炎、幼年畸形性骨软骨炎(legg-calve-perthes disease)、多灶性运动 神经病、肾病综合症、成骨不全症、脊髓灰质炎后综合症、脊髓性肌萎縮症、神 经损伤、神经病、糖尿病性神经病或酒精性神经病引起或与所述疾病有关。
18. 根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中所述肌肉损伤与正常肌肉 运用或锻炼有关。
19. 根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中所述肌肉损伤与肌肉的外伤性损伤有关。
20. 根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中所述肌肉消瘦、肌肉退化、 肌肉萎縮或肌肉修复速率降低是由肌营养不良引起或与其有关。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中所述肌营养不良为杜兴型肌营养不良 (Duche皿e's)、贝克尔型肌营养不良(Becker's)、远端型肌营养不良、眼肌营养不 良、艾-德肌营养不良(Emery-Dreifuss)、面肩胛肱型肌营养不良、福山型先天性 肌营养不良(Fukuyama congenital)、肢带型肌营养不良、强直型肌营养不良、眼 咽型肌营养不良或儿童期重型常染色体隐性遗传肌营养不良。
22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述肌营养不良为杜兴型肌营养不良。
23. 根据权利要求20所述的方法，其中所述方法另外包含投与至少一种同化剂。
24. 根据权利要求23所述的方法，其中所述同化剂为同化雄激素。
25. 根据权利要求20所述的方法，其中所述方法另外包含投与糖皮质激素。
26. —种医药组合物，其可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉 修复速率降低，其中所述组合物包含有效量的式(i)化合物或其医药学上可接受 的盐、溶剂化物或酯和至少一种医药学上可接受的赋形剂<formula>formula see original document page 15</formula>《1)其中x为化学键、-<3112-或-(:(0)-;Ri为CrC8烷基、其中n为0到3的整数的(- 12)11-(:3-(36环烷基、吡啶基、-(:112-吡啶基、苯基或苯甲基，所述环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C4烷基、CrC3全氟烷基、-0-CrC3全氟垸基、d-C3垸氧基、-oh、 -1^12或-:^02的基团取代；r2为H、C广C6烷基、C3-C6环垸基、-ch2-C3-C6环烷基、C广C3全氟烷基、-ch20h或CH2OAc;R3为H、卤素、d-Cs烷基、d-C3全氟垸基、C广C6垸氧基、C3-Cs环烷基、-<3!12-(:3-(:6环烷基、C3-C6环烯基、-012-(:3-(:6环烯基、^112或-:^02;且R4为C3-Q环垸基、-ch2-C3-C6环烷基、C3-Ce环烯基、-CH2-C3-C6环烯基、 苯基、苯甲基、吡啶基或-ch2-吡啶基，所述基团的环视情况经1到3个选自卤 素、d-C4垸基、Q-C3全氟垸基、-0-CrC3全氟烷基、d-C3垸氧基、-OH、 -NH2、^02或(<:0)<:1-(:6烷基的基团取代。
27.根据权利要求26所述的医药组合物，其中所述式I化合物为式(II)化合物 <formula>formula see original document page 16</formula> (ii)
28. 根据权利要求27所述的医药组合物，其中R4为视情况经i到3个选自卤素、Ci-C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-<:3全氟 垸基、c广C3垸氧基、-oh、 -nh2、 ^02或(0))(:1-<:6烷基的基团取代的苯基。
29. 根据权利要求27所述的医药组合物，其中R4为经1到3个选自卤素、C广C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-(^-(:3全氟烷基、 C广C3垸氧基、-OH、 -NH2、 ^02或((30)(:1-(:6垸基的基团取代的苯基。
30. 根据权利要求26所述的医药组合物，其中所述式(I)化合物为式(VI)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯<formula>formula see original document page 16</formula>Ri为苯甲基，所述苯甲基视情况经1到3个选自卤素、d-C4烷基、d-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷基或(:1-(:3垸氧基的基团取代；R2为H;R3为H;且R5、 R6和R7独立地选自H、卤素、C!-C3烷基、d-C3全氟垸基、-0-CrC3全氟垸基或Q-C3垸氧基。
31.根据权利要求30所述的医药组合物，其中Rs、 Rs和R7中至少一个不为H。R1 (VI)
32.根据权利要求26所述的医药组合物，其中所述式(I)化合物为式(VI)化合物 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯-<formula>formula see original document page 17</formula>其中1^为Q-C8垸基、其中n为0到3的整数的(-CH2VC3-C6环烷基或苯甲基，所 述环垸基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C4烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-0:3全氟烷基或(:1-(:3垸氧基的基团取代；R2为H、 -CH2OH或CH2OAc; R3为H;R5、 Rs和R7独立地为H、卤素、d-C3垸基、Q-C3全氟垸基、-0-<:1-(:3全氟烷基、d-C3垸氧基或(CO)d-C6烷基。
33. 根据权利要求32所述的医药组合物，其中Rs、 R6和R7中至少一个不为H。
34. 根据权利要求26所述的医药组合物，其中所述化合物选自a) (l-甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；b) (l-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；c) (l-乙基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；d) (l-乙基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；e) (l-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；f) (l-苯甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；g) (l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；h) (l-[4-(叔丁基)苯甲基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；i) {1-苯甲基-5-[4-(三氟甲基傳基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸； j) (6-[4-(叔丁基)苯基]-l-甲基-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；k) [5-(4-乙酰苯基)-l-苯甲基-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； I) {1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基傳基]-1^吲哚-3-基}(氧代)乙酸；m) (l-苯甲基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；n) (l-苯甲基-5-[4-(叔丁基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；o) [l-苯甲基-5-(3-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；p) (l-苯甲基-5-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；q) (l-苯甲基-7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；r) [l-苯甲基；。-氯-4-氟苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；s) U-(4-叔丁基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；t) U-苯甲基-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；u) [l-苯甲基-6-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；v) {1-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}(氧代)乙酸；w) (l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；x) (l-(4-氟苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；y) [l-丁基-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；z) [l-丁基-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；aa) [l-丁基-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；bb) [l-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；cc) (l-丁基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸；dd) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；ee) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲氧基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；ff) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-叔丁基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；gg) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；hh) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；ii) [l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(2-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；jj) (l-(2-乙基丁基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； kk) {2-[(乙酰氧基)甲基]-1-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基K氧代)乙酸；II) (2-(羟甲基)-l-(4-甲基苯甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸；mm)卩-[(乙酰氧基)甲基]-l-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代) 乙酸； nn) (l-苯甲基-2-(羟甲基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基K氧代)乙酸； oo) [5-(3-氯苯基)-l-环戊基-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸； pp) [5-(3-氯苯基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； qq) [5-(3-氯苯基)-l-(3-甲基环丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； rr) [5-(3-氯苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； ss) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； tt) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； mi) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； vv) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； ww) [5-(4-三氟甲基苯基)-l-(环戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； xx) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； yy) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环丁基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； zz) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(3-甲基环戊基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； aaa) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； bbb) [5-(3-三氟甲基苯基)-l-(环戊基丙基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；或 ccc) [5-(4-甲氧基苯基)-l-(环己基甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
35. —种医药组合物，其可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎缩或肌 肉修复速率降低，其中所述组合物包含有效量的式(VII)化合物或其医药学上可 接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种医药学上可接受的赋形剂<formula>formula see original document page 19</formula>(VII)其中Rl为氢、CVC6垸基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环垸基或d-C3全氟垸基， 其中所述垸基和环烷基视情况经卤素、-CN、 d-C6垸氧基、OH、 -nh2或-n02 取代；r2为氢、CrC8烷基、C3-C6环烷基、-012-(:3-(:6环烷基、噻吩基、ch2-噻吩 基、呋喃基、ch2-呋喃基、噁唑基、ch2-噁唑基、苯基、苯甲基、ch2-萘基， 其中所述烷基以及所述环烷基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基和萘基的环视情况经i到3个选自卤素、d-C3烷基、d-C3全氟烷基、-0-<:1-(:3全氟烷基、-3-<:1-(:3全氟垸基、Ci-C3烷氧基、-ochf2、 -cn、 -cooh、 -ch2co2h、 -c(0)ch3、 -C02r6、 -c(0)nh2、 -s(0)2ch3、 -oh、 -nh2或-N02的基团取代； Rs为氢、卤素、CrC6垸基、d-C3全氟垸基、d-C6烷氧基、CrC6环烷基、-<:!12-(:3-(:6环垸基、-nh2或-no2;R4为C3-C8烷基、C3-C6烯基、C3-q炔基、QrC6环烷基、-ch2-c3-c6环烷基、 噻吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[1,3] 二氧杂环戊烯-5-基、萘基，其中所述垸基以及所述环烷基、噻吩基、呋喃基、 噁唑基、苯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和萘基的环视情况经1到3个选自卤素、c广C3垸基、c广C3全氟垸基、-0-(^隱(:3全氟垸基、-3-<:1-<:3全氟垸基、d-c]烷氧基、-ochf2、 -cn、陽cooh、 ch2C02h、 -c(0)ch3、 -c(0)or6、 -c(0)nh2、 -s(0)2ch3、 -oh、 -NH2或-N02的基团取代；R5为C广C8垸基、C3-C6环垸基、-ch2-C3-C6环烷基、吡啶基、-012-吡啶基、噻吩基、ch2-噻吩基、呋喃基、ch2-呋喃基、噁唑基、ch2-噁唑基、苯基、苯 甲基、苯并[b]呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基、萘 基、ch2-萘基、9h-荷-l-基、9h-芴-4-基、9h-芴-9-基、9-芴酮-l-基、9-芴酮-2-基、9-芴酮-4-基、ch2-9h-芴-9-基，其中所述垸基以及所述环垸基、吡啶基、噻 吩基、呋喃基、噁唑基、苯基、苯甲基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘基、芴基和芴酮基的环视情况经1到3个选自卤素、d-C3垸基、C3-C6环烷基、C广C3全氟垸基、-0-C广C3全氟垸基、-S-C!-C3全氟垸基、d-C3烷氧基、苯氧基、-ochf2、 -cn、 -cooh、 -ch2C02h、 -c(0)ch3、 -C02r6、 -c(0)nh2、 -s(0)2ch3、 -oh、 -nh2或-n02的基团取代，其中所述苯氧基视情况经1到3个选自卤素、d-C3烷基或CrC3全氟烷基的基团取代；且R6为c广C6垸基、C3-C6环垸基、-0^2-<:3-(:6环烷基或苯甲基。
36.根据权利要求35所述的医药组合物，其中所述式(VIII)化合物为 (a) [3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-氯苯基)-lH-吲哚-l-基]乙酸； (b) [3-(苯并[b]噻吩-2-羰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸；或(c) [3-(4-氯苯甲酰基)-5-(4-甲基苯基)-lH-吲哚-l-基]-乙酸；或其医药学上可接 受的盐、溶剂化物或酯形式。
37. —种医药组合物，其可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌 肉修复速率降低，其中所述组合物包含有效量的式(XI)化合物或其医药学上可 接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种医药学上可接受的赋形剂O(XI)其中Ri为以下部分Ri为C,-Cs垸基；苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲基；环垸基烷基，其中所述垸基链为C,-C3;杂芳基垸基，其中所述烷基链为d-C3;芳基烷基，其中所述垸基链为CrC3，优选选自苯甲基、CH2-l-萘基、CH2-2-萘基、012(^2-苯基或 CH2CH2-萘基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基和芳基视情况经1到3个选自卤 素、C,-C3垸基、CrC3卤烷基、d-C3全氟烷基、CVC3垸氧基、CrC3全氟烷氧 基、C广C3烷硫基、d-C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3 、 -C02R7 、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -1^112或-:1^02的基团取代；R4为氢、卤素、C^C3烷基、d-C3卤烷基、d-C3全氟垸基、d-C3垸氧基、C广C3全氟烷氧基、d-C3烷硫基、C广C3全氟垸硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、-CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或^02; X为O、 S或NH;Rs为C广C8垸基、d-C3全氟烷基、C3-Q环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳 基、-CH2-杂芳基、苯基或其中所述烷基链为d-Q的芳基烷基，其中所述环烷 基、杂芳基、苯基和芳基的环视情况经1到5个选自卤素、d-C6烷基、Q-C3 卤烷基、C!-C3全氟垸基、CrC3烷氧基、d-C3全氟烷氧基、d-C3烷硫基、d-C3全氟烷硫基、杂芳基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；R2为氢、CrC6垸基、《112-(:3-(:6环垸基或(:1-(:3全氟垸基，其中所述烷基和环垸基视情况经卤素、-CN、 C广Q烷氧基、-COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 ^112或->^02取代；R3为氢、卤素、C广C8垸基、d-Q烯基、d-Cs炔基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6 环烷基、杂芳基或苯基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和苯基视情况经1到3个选自卤素、C广C3烷基、C广C3卤垸基、C广C3全氟烷基、C广C3烷氧基、C!-C3全氟烷氧基、d-C3烷硫基、CrC3全氟烷硫基、-OCHF2、 -CN、 -COOH、 -CH2C02H、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -C(0)NH2、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代； 或R3为X-Rs部分；R6为d-C8烷基、d-Cs烯基、Ci-Cs炔基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基、杂芳基、苯基、其中所述垸基链为d-Q的芳基-烷基、CH2CH2-苯基或CH2CH2-萘基，其中所述烷基、烯基、炔基、环垸基、杂芳基和芳基视情况经1到3个选自卤素、c广C3垸基、d-C3全氟烷基、-0-(:1-(:3全氟烷基、-8-(:1-(:3全氟垸基、Q-C3垸氧基、-OCHF2、 -CN、 -C(0)CH3、 -C02R7、 -S(0)2CH3、 -OH、 -NH2或-N02的基团取代；且R7为CrC6垸基、C3-C6环烷基、- 12-(:3-(:6环烷基或(:1-(:8芳基-烷基。
38.根据权利要求37所述的医药组合物，其中所述式(XI)化合物为(a) (l-H-[(4-氰基苯甲基)氧基]苯基)-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；(b) (l-[4-(3-甲氧基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(c) 0-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(d) (l-[4-(4-氰基苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(e) U-[4-(3,5-二甲氧基-苯甲氧基)-苯基]-5-氟-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(f) U-[4-(3-氯-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(g) (l-[4-(2,4-二氯苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(h) (5-氯-l-[3-(4-氰基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(i) (5-氯-l-[3-(3,5-二甲氧基苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸；(j) (l-[4-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； (j) (l-[4-(2,6-二氯-卩比啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸； (k) [l-(4-([5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基〉苯基)-5-氟-lH-吲哚-3-基](氧代)乙 酸；(1) (l-[4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； (m) {5-氯-1-[3-(2,3,5,6-四氟-4-三氟甲基-苯甲氧基)-苯基]111-吲哚-3-基}-氧代-乙酸；(n) [5-氯-1-(3-{[5-(乙氧基羰基)-2-呋喃基]甲氧基}苯基)-111-吲哚-3-基}-氧代-乙 酸；(o) 5-氯-l-[3-(2,6-二氯-批啶-4-基甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(p) [1，5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；(q) [1,5-双-(4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吲哚-3-基]-氧代-乙酸；(r) (l-(4-氟苯甲基)-5-[2-(4-氟苯基)乙氧基]-lH-吲哚-3-基)(氧代)乙酸；(s) [l-苯甲基-5-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；(t) (l-苯甲基-5-苯甲氧基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(u) (5-烯丙氧基-l-环丁基甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(v) (5-烯丙氧基-l-苯乙基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；(w) (5-烯丙氧基-l-苯并[l,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-lH-卩引哚-3-基)-氧代-乙酸； (x) (5-烯丙氧基-l-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸； (y) (5-烯丙氧基-l-[2-萘-l-基-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸； (z) (5-烯丙氧基-l-[2-(3-三氟甲基苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸； (aa) (5-烯丙氧基-l-[2-(l溴苯基)-乙基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸； (bb) U-[4-(4-叔丁基-苯甲氧基)-苯基]-5-甲基-lH-吲哚-3-基卜氧代-乙酸； (cc) U-[4-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸；或 (dd) (5-氯-l-[3-(4-[l,2,3]噻二唑-4-基-苯甲氧基)-苯基]lH-吲哚-3-基卜氧代-乙 酸；或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
39. —种医药组合物，其可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低，其中所述组合物包含有效量的式(xiv)或(xv)化合物或其 医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种医药学上可接受的赋形剂<formula>formula see original document page 24</formula>(XIV) <formula>formula see original document page 24</formula>(XV)其中-x为氢、碱金属或碱性胺部分；Rl为氢、c广C8垸基、C3-C6环烷基、-CH2-C3-C6环烷基、吡啶基、-CH2-卩比啶 基、苯基或苯甲基，其中所述环烷基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选自卤素、c广C6烷基、d-C6全氟烷基、-0《1-(:6全氟烷基、c广C6烷氧 基、-oh、 -:^112或^02的基团取代；R2为氢、卤素、CrC6垸基、Q-C3全氟垸基、CrC6烷氧基、(33-(:6环垸基、-<:112-(:3-(:6环烷基、羟基、^112或-:^02;且R3为氢、卤素、C广C6烷基、d-C3全氟垸基、C广C6垸氧基、C3-C6环垸基、-ch2-c3-c6环垸基、羟基、-nh2、 -n02、苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或 -0^2-吡啶基，其中所述基团的环视情况经1到3个选自苯基、卤素、c,-C6垸基、CrC6全氟烷基、-0-<:1-(:6全氟烷基、c广C6垸氧基、-oh、 ^112或-]^02的基团取代。
40.根据权利要求39所述的医药组合物，其中所述式(xiv)或(xv)化合物为(a) 9-(4-甲基苯甲基)-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l,9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3,4-二 酮；(b) 9-苯甲基-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-l，9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3,4-二酮；(c) 9-(4-甲基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3,3-二酮；(d) 9-(4-叔丁基苯甲基)-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；(e) 6-(苯甲氧基)-9-(4-甲基苯甲基)-1,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；(f) 6-(苯甲氧基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3，4-二酮；(g) 6-(苯甲氧基)-9-(4-叔丁基苯甲基)-l,9-二氢吡喃并[3，4-b]吲哚-3,4-二酮；(h) 9-(4-叔丁基苯甲基)-6-羟基-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]B引哚-3,4-二酮；(i) 9-苯甲基-6-(4-氯苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮； (j) [l-苯甲基-5-(4-氯苯基)-2-(羟甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸；(k) [l-苯甲基-5-(l,l-联苯-4-基)-2-(羟甲基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酸； (1) 9-苯甲基-6-(3-甲基苯基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；或 (m) 9-苯甲基-6-(l-l-联苯-4-基)-l,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-3,4-二酮；或其医药 学上可接受的盐、溶剂化物或酯形式。
41. 一种医药组合物，其可用于治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌 肉修复速率降低，其中所述组合物包含有效量的式(XX)化合物或其医药学上可 接受的盐、溶剂化物或酯和至少一种医药学上可接受的赋形剂<formula>formula see original document page 25</formula>(XX)其中Rj为C广Q烷基、C3-C6环烷基、-(3112-(:3-(:6环烷基、吡啶基、-CH2-吡啶基、 苯基或苯甲基，所述环垸基、吡啶基、苯基和苯甲基的环视情况经1到3个选 自由卣素、d-Q烷基、d-C3全氟垸基、-0-C广C3全氟垸基、d-C3垸氧基、-OH、 ^112和^02组成的群组的基团取代；R2为氢、c广C6垸基、C3-C6环垸基、-(:112-(:3-(:6环烷基或(:1-0!全氟烷基；R3为氢、卤素、C广C6垸基、d-C3全氟烷基、d-C6烷氧基、C3-C6环烷基、 -CH2-C3-C6环烷基、->^2或-^)2; -R4为苯基、苯甲基、苯甲氧基、吡啶基或-CH2-吡啶基，其中所述基团的环视情况经i到3个选自由卤素、d-C3垸基、c!-C3全氟浣基、-0-<:1-<:3全氟烷基、 d-C3垸氧基、-OH、 -NH2和-N02组成的群组的基团取代；R8为氢、C广C6垸基、C3-C6环垸基、-CH2-C3-C6环烷基、d-C3全氟垸基、芳基、经取代芳基、垸基-芳基或经取代垸基-芳基；且R9为氢、C广C6垸基、C3-C6支链烷基、d-C6羟基烷基、4-羟基苯甲基、3』引哚基亚甲基、4-咪唑基亚甲基、HSCH2-、 CH3SCH2CH2-、 H2NC(=0)CH2-、 H2NC(=0)CH2CH2- 、 H02CCH2- 、 H02CCH2CH2- 、 H2NCH2CH2CH2CH2-、 H2NC(=NH)NHCH2CH2CH2-，或者与R8—起为-012(:112012-。
42. 根据权利要求41所述的医药组合物，其中所述式(XX)化合物为(a) U[l-(4-叔丁基苯甲基)-5-(3-甲基苯基)-lH-吲哚-3-基](氧代)乙酰基]氨基)乙 酸；(b) 2-[(2-{1-苯甲基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吲哚-3-基}-2-氧代乙酰基)氨基] 乙酸；或(c) 2-[(2-(l-苯甲基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-lH-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰基)(甲基) 氨基]乙酸；或其医药学上可接受的盐或酯形式。
43. 根据权利要求26至42中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述组合物为片 剂或胶囊的形式。
44. 根据权利要求26至42中任一权利要求所述的医药组合物，其中所述肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低是由肌营养不良引起或与其相关。
45. 根据权利要求44所述的医药组合物，其中所述肌营养不良为杜兴型肌营养不良、贝克尔型肌营养不良、远端型肌营养不良、眼肌营养不良、艾-德肌营养不良、面 肩胛肱型肌营养不良、福山型先天性肌营养不良、肢带型肌营养不良、强直型肌 营养不良、眼咽型肌营养不良或儿童期重型常染色体隐性遗传肌营养不良。
46. 根据权利要求45所述的医药组合物，其中所述肌营养不良为杜兴型肌营养不良。
47. —种如权利要求26所示且定义的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的用途，其是用于制备供治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎縮 或肌肉修复速率降低的药物。
48. —种如权利要求35所示且定义的式(VII)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的用途，其是用于制备供治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎 縮或肌肉修复速率降低的药物。
49. 一种如权利要求37所示且定义的式(XI)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的用途，其是用于制备供治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎 縮或肌肉修复速率降低的药物。
50. —种如权利要求39所示且定义的式(XIV)或(XV)化合物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的用途，其是用于制备供治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退 化、肌肉萎縮或肌肉修复速率降低的药物。
51. —种如权利要求41所示且定义的式(XX)化合物或其医药学上可接受的盐、溶 剂化物或酯的用途，其是用于制备供治疗肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉 萎縮或肌肉修复速率降低的药物。
52. 根据权利要求47至51中任一权利要求所述的用途，其中所述肌肉消瘦、肌肉退化、 肌肉萎縮或肌肉修复速率降低是由肌营养不良引起或与其相关。
53. 根据权利要求52所述的用途，其中所述肌营养不良为杜兴型肌营养不良、贝克尔 型肌营养不良、远端型肌营养不良、眼肌营养不良、艾-德肌营养不良、面肩胛肱 型肌营养不良、福山型先天性肌营养不良、肢带型肌营养不良、强直型肌营养不 良、眼咽型肌营养不良或儿童期重型常染色体隐性遗传肌营养不良。
54. 根据权利要求52所述的用途，其中所述肌营养不良为杜兴型肌营养不良。
全文摘要
本发明描述通过使用小分子PAI-1抑制剂治疗与诸如肌营养不良等各种病状相关的肌肉损伤、肌肉消瘦、肌肉退化、肌肉萎缩或肌肉修复速率降低的新颖方法。
文档编号A61K31/405GK101384256SQ200780005911
公开日2009年3月11日 申请日期2007年2月26日 优先权日2006年2月27日
发明者乔治·菲利普·弗拉苏克, 戴维·勒罗伊·克兰德尔 申请人:惠氏公司