局麻药用于调节神经源性震颤的新用途的制作方法

专利名称：：局麻药用于调节神经源性震颤的新用途的制作方法局麻药用于调节神经源性震颤的新用途发明领域本发明涉及通过给药局麻药来调节神经源性震颤的方法。本发明可用于调节与神经障碍相关的震颤，并与由在神经科学相关领域，特别是神经病学和神经康复领域的临床医师看到的多种损害相关。发明背景"震颤"指身体部分的节律性摇动。震颤是临床实践中最常见的不随意运动障碍之一。除了考虑详细历史之外，震颤的鉴别诊断临床上主要基于在静止、姿势或意向时做出的区别，激活条件，频率，和拓扑分布。震颤的原因是各种各样的，并且震颤可以单独存在(例如特发性震颤)或作为例如外伤性脑损伤、缺氧性脑损伤、脑血管意外、和/或多发性硬化等的神经系统综合征的一部分。此后一类型的震颤称作"神经源性震颤"。特发性震颤(ET)是最常见的震颤类型。尽管它被称为"良性"病症，但特发性震颤可能是远非良性的。特发性震颤可能使患者沮丧、尴炝、或甚至失能。特发性震颤是非常常见和复杂的神经运动障碍。特发性震颤的一个特征是，它不是由另一种神经病症或药物的副作用引起的。ET通常影响手，但它也可能影响头和颈(引起摇动)，面部，颌，舌，声音(引起振动或颤动的声音)，躯干，极少影响腿和足。与ET相关的震颤运动可以是由肌肉的不随意收縮产生的节律性"前后"或"来回"运动。它是一种综合征，其特征在于缓慢的进行性姿势性和/或动作性震颤，通常影响双上肢。ET的病理生理学未知。没有病理学发现是已知与ET—致相关的。特发性震颤在特征上是姿势性(在随意保持一定位置对抗重力时出现)和动作性(在随意运动过程中出现)的，通常在所述身体部分放松时消失。ET可能代表综合征，且已经鉴定出多种病因。大多数或所有这些病因可能是遗传性的，其由至少50-70%的ET病例是家族性的事实所证明。震颤的严重性可每小时和每天都变化很大。一些人只在一定的姿势经历ET，即姿势性震颤。在书写或进食时加重的震颤称为动作性或动作特异性震颤。大多数ET患者同时具有姿势性震颤和动作性震颤。另一方面，神经源性震颤作为神经综合征的一部分发生，例如伴随外伤性脑损伤、缺氧性脑损伤、脑血管意外、和/或多发性硬化等发生。就伴随脑损伤和/或神经疾病而来的身体损伤而言，神经源性震颤可能是特别令人虚弱的。神经源性震颤是一种运动障碍，与交互神经支配的、拮抗肌群的节律性、不随意肌肉收縮有关，以身体部分围绕空间中的固定平面节律性摆动("来回"运动)为特征。在所有的不随意运动中最常见的，神经源性震颤可影响不同的身体部分，例如手、头、面部结构、声带、躯干和腿，但大多数震颤发生在上肢远端，如手。如果最常影响上肢，则日常生活活动(ADLs)的不同方面都可能受到不利的影响，包括自己进食、精细运动操纵、书写、和穿衣，等等。尽管神经源性震颤决不是威胁生命的，但它可能成为重要的功能残疾的原因，且因此需要使用适当的辅助性工具和/或来自他人的帮助以弥补损伤。通常，神经源性震颤表现为下列震颤"类型"的亚类静止性、姿势性和动作性。1)"静止性震颤"发生在肌肉静止时，例如当左手放在表面上时。这类震颤通常频率为4-6赫兹，中等振幅。这类震颤常见于帕金森病患者。当前静止性震颤的治疗主要集中在药物疗法，包括例如左旋多巴、金刚烷胺和溴麦亭(pariodd)等的多巴胺激动药，和例如苯扎托品和苯海索的抗胆碱能药。2)"姿势性震颤"发生在患者试图保持姿势如保持手伸展时。姿势性震颤包括生理性震颤，与基底神经节疾病/损伤相关的震颤，小脑性姿势性震颤，伴随周围神经病变的震颤，和酒精性震颤。对这类震颤没有确定的药物疗法，但P-受体阻断剂、异烟肼、抗惊厥药和其它药物已被使用且获得了一些有限的成功。3)"动作性震颤"发生在目的性运动的过程中，例如，在指鼻试验过程中。动作性震颤倾向于低频震颤，而且倾向于发生在受累小脑(包括但不限于小脑外流束)一侧的同侧。这类震颤也可见伴随某些退行性脑病。已经使用了许多药物，但获得了相当有限的成功，包括但不限于卩-受体阻断剂、抗惊厥药、苯二氮单类、抗胆碱能药和丁螺环酮。针对症状的药物治疗可用于几类神经源性震颤。例如，对于一些类型的神经源性震颤，有控制震颤的特别的药物疗法，例如抗帕金森病药物用于帕金森病相关的静止性震颤。然而，大多数震颤没有良好确定的药物疗法，不论是由医师的一致意见还是由基于研究的证据所确定的。此外，还注意到目前用于调节震颤的药物中许多具有潜在的和明显的有害副作用，包括镇静、代谢毒性和/或认知抑制作用。对于没有有效药物疗法的那些震颤案例，物理措施，例如教导患者在震颤过程中支撑受影响的肢体，有时是有用的。物理疗法，例如肢体增重，也被提倡用于调节某些类型的震颤，例如小脑性姿势性震颤和动作性震颤；然而，这些措施将是麻烦的，因为由于这些物理疗法可察觉的"社会不接受性"而难以保持患者的依从性。此外，外科手术，例如丘脑切开术或深部脑刺激，可能在某些病例中是有用的(Bogey等"Rehabilitationofmovementdisorders",ArchPhysMedRehabil.85(Suppl1):S41-45,2004)。有效、便携并具有可接受的低副作用的措施对于调节这类失能病症将是理想的。基于可获得的证据，局麻药用于调节神经源性震颤的新用途满足这些标准。迄今为止，从未提出局麻药用于治疗神经源性(例如神经性的)震颤。第一个提示以任何方式通过用麻醉药治疗，但不通过局部施用于皮肤，可以减少震颤的研究于1993年公开在Parrent等，"TremorReductionbyMicroinjectionofLidocaineDuringStereotacticSurgery",ActaNeurochirurgica,58:45-47(1993)中。这项研究检査了将利多卡因微量注射到接受立体定向丘脑切开术的十名患者的丘脑内治疗帕金森病或帕金森病震颤的效果。在总共2/3的病例中，该微量注射利多卡因的实验复制了微刺激的效果。作者得出结论，将需要长期的随访，以确定是否基于利多卡因的损伤所诱导的震颤抑制会比基于刺激的损伤所诱导的震颤抑制导致更低的震颤复发率。Levy等的研究"LidocaineandMuscimolMicroinjectionandSubthalamicNucleusReversedParkinsonianSymptoms",Brain124(Ptl0):2105-2118(2001)证实，在脑的皮层下区域中心施用利多卡因，通过使底丘脑核的神经元活动失活而改善震颤；从而可能是通过改变位于受抑制区域以外的神经元的振荡活性来改善运动症状。最后，Pozos等人，"EffectiveTopicalAnesthesiaonEssentialTremor",ElectromyographyandClinicalNeurophysiology,32(7-8):369-72(1992)，观察了皮肤脱敏对单盲法研究中的特发性震颤的效果。研究者发现，局麻药显著地抑制了所有患者的特发性震颤的幅度和相关的电活动，其平均震颤幅度减少了40%。然而，没有明确的后续研究重复了该发现，而且不幸的是，为治疗特发性震颤而开发的疗法没有被证明可指示在治疗神经源性震颤中的效力。发明概述本发明涉及通过向被诊断患有神经源性震颤的哺乳动物局部给药有效量的局麻药，来改善哺乳动物的神经源性震颤的方法。本发明还涉及神经源性震颤的疗法，所述神经源性震颤表现为动作性、姿势性、任务特异性、或静止性震颤。本发明的方法优选使用属于"卡因"类麻醉药成员的局麻药。尤其是，本发明使用透皮贴剂将局麻药给药于患者。附图简要说明图l:图1A显示患者1在施用局麻药之前的书写样本。图IB显示患者1在施用5%利多卡因贴剂一小时后的书写样本。图1C显示患者1在施用5%利多卡因贴剂二小时后的书写样本。图1A-1C中的数据均在同一天依次采集。图1D显示在施用局麻药之前采集的患者1的书写样本。图IE显示患者1在施用2.5%利多卡因/2.5%丙胺卡因乳膏一小时后的书写样本。图IF显示患者1在施用2.5%利多卡因/2.5%丙胺卡因乳膏二小时后的书写样本。图1D-1F中的数据均在同一天依次获得。图IG显示在施用局麻药之前采集的患者1的书写样本。图1H显示患者1在右前臂施用5%利多卡因贴剂一小时后的书写样本。图II显示患者1在右手施用5%利多卡因贴剂一小时后的书写样本。图1J显示在施用局麻药之前采集的患者1的书写样本。图1K显示患者1在右前臂施用2.5%利多卡因/2.5%丙胺卡因乳膏一小时后的书写样本。图1L显示在施用局麻药之前采集的患者1的书写样本。图1M显示患者1在左上臂施用贴剂一小时后的书写样本。图2:图2A显示患者2在施用局麻药之前的书写样本。图2B显示患者2在施用5%利多卡因贴剂30分钟后的书写样本。图3:图3A-3E显示在给药局麻药之前采集的研究组中五名患者的书写样本。图3F-3J显示同样的五名患者在给药局麻药后的书写样本。发明详述本发明涉及通过施用局部(local)/局部(t叩ical)麻醉药来调节神经源性震颤的方法。更具体地，本发明涉及通过减少震颤对上肢运动技能的影响来调节神经源性震颤的方法。基于到目前为止获得的数据，所述措施的效果相当显著，并在药物作用/施用的持续时间内得以保持。通常，一旦施用，为药效的开始，需要20-30分钟的时间段。令人惊讶地，虽然本发明的方法涉及通过麻醉药的局部(local)/局部(topical)施用来调节神经源性震颤，但药效似乎是全身性的而不是局部的，此由将麻醉药施用到远离受影响肢体的身体部分对受影响肢体有效的事实证明。所述药物可以通过任何局部给药系统加以施用，例如以气雾剂溶液、乳膏、洗剂、成膜凝胶、胶冻剂、软膏剂或喷雾剂溶液的形式施用，或通过透皮递药系统(例如药物贴剂)施用。基于到目前为止的研究中所用的浓度，少有或没有全身性的或局部的副作用的风险。局麻药的震颤调节效果是类效果，也就是说，所有局部麻醉剂，短效的和长效的，都对与震颤相关的损伤的程度具有一定的改善效果。本发明可以用于在神经疾病和/或损伤后的各种不同类型的震颤(即神经源性震颤)，并可以用于治疗表现为动作性、姿势性、任务特异性、或静止性震颤的神经源性震颤。任何局麻药均可以用于本发明。可以用于本发明的局麻药包括但不限于"卡因"家族的麻醉药。所述卡因家族的麻醉药包括苯左卡因、布比卡因、布他卡因、卡比佐卡因(carbisocaine)、氯普鲁卡因、希匹卡因(ciprocaine)、地布卡因、依替卡因、庚卡因(heptacaine)、左布比卡因、利多卡因、盐酸利多卡因、甲哌卡因、美索卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、罗哌卡因、和丁卡因。根据本发明的方法，一旦患者被诊断患有一种形式的神经源性震颤，则可以在震颤发作开始之前或之后向患者给药局部(local)/局部(topical)麻醉药。本发明的方法可以预防性地用于被诊断患有神经源性震颤障碍的患者，就该意义来说，所述局麻药可在长时期内以一定的间隔施用以防止或减少震颤发作的复发。例如，所述局麻药可以每天施用。根据本发明，所述局麻药通常向患者给药至少30分钟。然而，所述局麻药可以给药所述局麻药用于其它适应症所推荐和批准的任何时间段，包括几小时的时间段，例如许多透皮贴剂可以佩戴达12小时。如果所述麻醉药以乳膏的形式施用，则所述麻醉药被局部施用并留在皮肤上。所述麻醉药可以在认为必要时重复施用。本发明中使用的局麻药用于其它适应症是公知的。本发明的使用剂量和给药途径是用于治疗所述其它适应症的经验证和批准的剂量。例如，麻醉药可以是以2-10重量％给药的利多卡因。根据本发明，两种或更多种局麻药也可以共同给药。例如，适用于本发明的普通市售透皮贴剂包含0.1-5重量％利多卡因和0.1-5重量％丙胺卡因的混合物或2.5重量％利多卡因和2.5重量％丙胺卡因的混合物。如通过以下详述的实验所测定的，不必将所述麻醉药局部(local)/局部(topical)施用至最期望减少震颤的肢体，例如患者优势的并执行大多数精细运动(如书写)所用的手，或者最受震颤影响的肢体。可以将所述麻醉药施用到对患者和医生方便的位置，因为尽管麻醉药是局部(locally)地/局部(topically)地施用，但对神经源性震颤的改善效果是全身性的。为了本发明方法的目的，所述局麻药可配制成任何通常可接受的局部剂型。例如，用于所述麻醉药的递药系统可以是乳膏、气雾剂溶液、洗剂、成膜凝胶、胶冻剂、软膏剂、喷雾剂或贴剂的形式。所述局麻药也可通过局部施用的脂质体递药系统给药。优选的递药形式是通过使用包含所述局麻药的长效透皮贴剂。本发明的方法还可以与治疗神经源性震颤的其它方法联用。例如，本发明的方法可以与已经用于治疗特定神经源性震颤类型的药物(如帕金森病相关震颤的用药)联用，以得到治疗所述神经源性震颤的相加或协同作用。本发明的治疗神经源性震颤的方法可用于动物和人类。许多非人类哺乳动物，如猫、狗和马，也罹患与人类相同的或相当的形式的神经源性震颤。如此，本发明的方法也用于罹患神经源性震颤的非人类哺乳动物种类的神经源性震颤的治疗。本发明的实验实施方案研究组五名有获得性脑损伤病史的患者进入先导研究，以评价透皮局麻药(如利多卡因)为调节神经源性震颤的目的的效力。所述患者中三名患有持续的严重的创伤性脑损伤。所述患者中一名患有小脑AVM(小脑动静脉畸形)，而第五名患者患有脑干海绵状血管瘤。所有患者均罹患具有动作性和/或姿势性成分的神经源性震颤。研究方法通过要求所有受试者用印刷体写出他们的名字并签名，采集基线手写样本。然后，要求受试者用印刷体写出整个字母表(A-Z)，然后抄写阿基米德螺线(例如坍縮的圆)。然后透皮麻醉药贴剂(市售Lidoderm,EndoPharmaceuticals(5%利多卡因))以盲法(例如在施用之前和施用过程中贴剂的名字、产品信息是保密的)施用。所有患者均被告知他们可能或可能没有接受活性药物成分。在贴剂在合适的位置一小时后，指示受试者重复相同的任务，具体是用印刷体书写他们的名字和签名，用印刷体书写字母表(A-Z)，并抄写阿基米德螺线。然后由检查者和不知情的第二方对比两种测定情境下的作品。进入该研究的所有受试者均显示出在书写控制的定性方面(关于他们的书写沃论是印刷体还是草书)的清晰性和域流利性和域关于他们复制更精确的阿基米德螺线的能力)的一定的可见的改善(请参见图3A-3J所附的每名受试者的前-后实例)。<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>2NCNCNC+CK/P3+CNC+C+CK/P4+cNCNC+CK/P5+c+C+C+CK下面是用本发明的方法治疗两名患者的神经源性震颤的详细分析。图例NC-不变+C=正变化-c=负变化震颤类型K=动作性P=姿势性示例患者的详细分析患者l:中年白种男性，由于五年前的创伤而患有获得性脑损伤，具有明显的右上肢小脑性/脑红核性震颤，具有动作性和姿势性震颤成分，以及与书写相关的任务特异性震颤，所有这些显著而负面地影响他的书写技能。在施用局麻药之前和在向受影响肢体施用局麻药之后和在分开的研究系列中在向未受影响的肢体施用局麻药之后获取书写样本。书写样本包括手写签名(草书)、用印刷体书写的字母表和對縮的同心圆(后者是用于小脑性震颤的标准化书写测试)。测试了包含2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因的局部通用名麻醉药乳膏和市售利多卡因5%贴剂。通过评价这些书写样本，清楚的见到，通过使用这种新颖的、局部的药物治疗，书写质量有明显的改善，表现为书写的产生震颤性的明显减少和功能性运动书写技巧的增强。在除去所述局麻药后不久，运动技能的改善回到了基线(参见图1A-1M)。患者2中年白种男性，干预的9年前的脑干海绵状血管瘤切除术后，有交通性脑积水病史，需要脑室腹膜分流，且有两次脑干脑血管意外病史，所述两次脑干脑血管意外结果导致共济失调、和动作性和姿势性震颤，累及他占优势的右上肢，且之前已对包括P-受体阻断剂和丁螺环酮的多种药物干预相对无应答。他的震颤障碍显著地损害他的书写质量和所述右侧、占优势的上肢在日常生活活动中的一般功能性使用。在施用局麻药之前和在向受影响的肢体施用局麻药之后获取书写样本。书写样本包括手写签名(草书)、用印刷体书写的字母表和坍縮的圆(阿基米德螺线)和波浪线(后面两种是用于震颤影响书写清晰性的标准化测试)。以5%利多卡因贴剂的形式将局麻药施用30分钟，然后按照与上述相同的参数再次测试患者。通过评价这些书写样本，清除的见到书写质量有明显改善，表现为书写的产生震颤性的减少和功能性运动书写技巧的增强。在除去局麻药贴剂后不久，运动技能的改善回到了基线(参见图2A-2B)。考虑到病理性震颤(不考虑其病因学(例如神经疾病或创伤))的发生率和流行性，和由此而致的功能性后果，成本实际、低副作用、另外为社会所接受的措施会既对国内的又对国际的大量个体具有显著的积极的功能性意义。本发明的通过施用局麻药来调节神经源性震颤的方法满足所有上述标准。权利要求1.改善哺乳动物的神经源性震颤的方法，其包括向被诊断罹患神经源性震颤的哺乳动物局部施用有效量的局麻药。2.权利要求1的方法，其中所述神经源性震颤是动作性、姿势性、任务特异性或静止性的。3.权利要求l的方法，其中所述哺乳动物是猫、马、狗或人类。4.权利要求3的方法，其中所述哺乳动物是人类。5.权利要求1的方法，其中所述局麻药在震颤发作开始之前或之后给药。6.权利要求l的方法，其中所述局麻药在长时期内以一定的间隔给药7.权利要求1的方法，其中所述局麻药是每天给药的。8.权利要求1的方法，其中所述局麻药通过选自下列的递药系统给药:透皮递药系统、气雾剂溶液、乳膏、洗剂、成膜凝胶、胶冻剂、软膏剂、和喷雾剂溶液。9.权利要求8的方法，其中所述递药系统是透皮递药系统。10.权利要求9的方法，其中所述透皮递药系统是透皮贴剂。11.权利要求l的方法，其中所述局麻药是卡因类麻醉药的成员。12.权利要求11的方法，其中所述局麻药选自苯左卡因、布比卡因、布他卡因、卡比佐卡因、氯普鲁卡因、希匹卡因、地布卡因、依替卡因、庚卡因、左布比卡因、利多卡因、盐酸利多卡因、甲哌卡因、美索卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、罗哌卡因、和丁卡因。13.权利要求1的方法，其中将两种或更多种局麻药施用至患者。14.权利要求1的方法，其中所述局麻药在包含0.1-5重量％利多卡因和0.1-5重量％丙胺卡因的组合物内。15.权利要求1的方法，其中所述局麻药在包含2.5重量％利多卡因和2.5重量％丙胺卡因的组合物内。16.权利要求1的方法，其中所述局麻药在包含2-10重量％利多卡因的组合物内。17.权利要求1的方法，还包括给药用于治疗神经源性震颤的非局部药剂。全文摘要一种用于改善哺乳动物的神经源性震颤的方法，所述方法包括向被诊断患有神经源性震颤的哺乳动物局部给药有效量的局麻药。文档编号A61K31/235GK101404992SQ200780009508公开日2009年4月8日申请日期2007年2月16日优先权日2006年2月17日发明者J·卡彭特,N·D·扎斯勒申请人:N·D·扎斯勒;J·卡彭特