非侵入性葡萄糖传感器的制作方法

专利名称：非侵入性葡萄糖传感器的制作方法
非侵入性葡萄糖传感器
本发明涉及用于测定血液中分析物水平的仪器和方法，并且更具体地 涉及用于非侵入性测定血液葡萄糖水平的仪器和方法。
糖尿病是涉及调节糖血(即血液中葡萄糖浓度)的生物学机制失效的疾 病。为了在日间辅助调节血糖，并且为了减少可能对糖尿病患者发生的众 多生理问题-其中包括尤其在眼中作为视网膜病、眼色素层代谢性病变或白 内障的并发性变性病变，必须尽可能经常监测血液葡萄糖水平。这种监测 对于辅助确定何时需要并且以什么量注射胰岛素是必不可少的。因而迫切 需要非侵入性葡萄糖传感器以增加正确监测患者的频率，患者将不需要一 曰数次使用手指刺针，因为这种操作造成痛苦并且是潜在的感染源。
已经提出非侵入性监测血液葡萄糖的不同系统。所述系统通常依赖于 光谱技术，通常基于葡萄糖在红外/中红外区域中的吸收，使用一个或多个 波长来照射采样组织(通常是存在大量血管并且没有太多皮肤层的身体部 分如指尖或耳垂)。收集并分析反射光强度和/或透射光强度，并且基于吸光 度数据和所收集的光谱计算葡萄糖水平。这种基于近红外光谱学的传感器
在美国专利号4,655,225中描述，其中血液葡萄糖测定通过分析透射经过手 指的红外光而进行。光源的范围是1000-2500 nm，并且血液葡萄糖水平使 用两种优选的波长测定。
然而，众多的其它物质在用于感知葡萄糖的波长上具有强烈的光谱学 特性。这些分子如水、盐或脂肪因而可能干扰葡萄糖水平的测量，因全部 物质的重叠光谱带而造成选择性差。高度重叠的光谱需要使用多变量校正 数学和数据众多的校正光谱，以相关的葡萄糖值来开发能够提取淹没于其 它信息中的相关性葡萄糖信息的模型。
此外，当前非侵入性葡萄糖传感器的精确度一般在1.6 mmol/L左右， 而优选的精确度是lmmol/L级别。因此，需要改善的选择性和敏感度用于 非侵入性葡萄糖测量。
本发明的目的因而是提供用于以可靠和精确的方式非侵入性地测定血液葡萄糖水平的仪器和方法。
本发明公开了用于测定血红素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平的仪 器，该仪器包含用于测定血液产生的CO水平的血液产生的CO测定装
置和用于根据所述的血液产生的CO水平而推断所述HO活性和/或所述血 液葡萄糖水平的第一推断装置。
本发明提出通过血液CO测定而测定HO活性和/或血液葡萄糖水平。 正确的推断可以产生HO活性的值和血液葡萄糖水平的值。
碳氧血红蛋白是因一氧化碳(CO)与血红蛋白相互作用而产生的稳定化 合物。血红蛋白对一氧化碳的亲和力比其对氧的亲和力高约240倍，这意 味CO竞争性地与携带氧的血红蛋白结合，使氧解离并剥夺组织的氧供应。 因此，CO是有毒气体，其大量吸入引起昏迷、头痛、随后衰弱(严重虚弱) 并最终窒息致死。
Hb-CO可以在肺中解离，释放CO分子至呼气中。
另外，CO也在人体中内源性产生。CO的主要来源是酶促血红素崩解 成胆绿素，这由血红素加氧酶-l(HO-l)引起。该反应有三种产物胆红素、 CO及铁蛋白，并且在血红素崩解中产生的CO与血红蛋白结合，形成碳氧 血红蛋白。给定时间范围内在身体中内源性产生的CO的量将称作血液产 生的CO。
因此，呼气中的co可以包括在血红素崩解中产生的co，以及来自肺
内Hb-CO解离的CO。
因而，在呼吸中测量到的CO量与血液Hb-CO水平直接关联，其中血 液Hb-CO水平则是对吸收至血流内的CO量的度量。因为血液CO包含血 液产生的CO，并且由于血红素崩解因血红素加氧酶引起，故血液CO的量 可以与血液Hb-CO并且与HO活性关联。
除此之外，已经研究糖尿病对呼出的CO水平的影响(Paredi P， Biemacki W， Invernizzi G， Kharitonov SA， Barnes P， "￡x/2a/ai ca/-6ow
Z"6/ooJ"， Chest 116(4)， 1007-1011(1999))。发现呼吸中呼出的CO水平在 糖尿病患者中较高，并且可能在呼出的CO与血液葡萄糖水平之间产生关
6联性。在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中，血液葡萄糖水平的增加(从3.9至 5.5 mmol/L)与呼出的CO的增加(从3.0至6.3 ppm)相关。
这种联系可以由不同因素解释，如血红素加氧酶因葡萄糖而活化(R. Henningsson， P. Alm， P. Ekstroem， I. Lundquist， "i/ewe (^ygewose awd Car6oM Mowox/t/e:及e^M/ato7 Ao/es /s/ef i/oAvwowe 7 e/mse" ， Diabetes 48 ， 66-77(1999))和CO对胰岛素分泌的正调节作用，因而急剧的CO水平增加 可能是应答葡萄糖水平改变而被活化的反调节机制的部分。它也可以是在 应答高血糖所诱导的氧化应激下HO酶活化的反映。因此，HO酶的活化导 致由血红素崩解产生的CO增加，并且因此导致呼出的CO的增加。
总而言之，血红素加氧酶与CO之间的联系可以由

图1中所示(简化) 的模型解释。
例如，首先存在血液葡萄糖值的小的改变。这活化了将血红素分解成 胆红素、CO和铁蛋白的血红素加氧酶(HO)(在图1中的箭头1)。
因此所形成的CO分子会迅速与血红蛋白(Hb)结合以形成Hb-CO(在图 1中的箭头2)。血红蛋白对一氧化碳的亲和力比其对氧的亲和力高约240 倍，这使该过程极为迅速。预期全部CO会迅速与Hb-CO结合，此后当 Hb-CO于肺内解离时，CO被缓慢释放并呼出(在图1中的箭头3)。
然而，可能部分CO可以在与Hb-CO结合之前从肺中逃逸(在图1中的 箭头4)。
因而，从CO中毒研究中获知呼出的呼吸中血液Hb-CO水平与CO水 平之间的第一关联性，而糖尿病研究已经证实第二关联性在呼气中的所述 CO水平与血液葡萄糖水平之间存在。本发明提出利用前面提及的这两种联 系，并且这种组合产生从所述的血液Hb-CO水平和呼吸CO水平中对HO 活性的新型推断法。HO表现抗炎、抗凋亡和抗增殖功能，并且它的有益作 用现在已经在如动脉粥样硬化和前-子痫的多种疾病中描述监测HO活性 是辅助理解该酶借以产生保护作用的机制的一种途径。
此外，这种组合还产生允许连续性监测的对血液葡萄糖水平的有利测 定。血液葡萄糖水平必须尽可能地经常进行监测，以便辅助调节日间的糖 血并且为了减少可能对糖尿病患者发生的众多生理问题-其中包括尤其在 眼中作为视网膜病、眼色素层代谢性病变或白内障的并发性变性病变。这种监测对于辅助确定何时需要并且以什么量注射胰岛素是必不可少的。
在本发明的示例性实施方案中，可以从血液产生的CO水平中推断HO 活性和/或血液葡萄糖水平，其中产生如此假设，即仅已经在身体内于给定 时间范围内产生并且已经在肺内逃逸的CO可以与葡萄糖关联，而来自 Hb-CO解离的CO代表了测量结果中的背景信号。
实际上，Hb-CO具有极缓慢的半寿期，这意味CO仅会缓慢地在呼气 中释放。Hb-CO可以代表其中环境CO水平相异因此血液CO水平相异的 一般环境如城市或乡村，以及代表任何CO改变作用的平均值。
因此，通过提供血液产生的CO测定装置和推断装置，可以测定HO 活性和葡萄糖水平。在这种方法中，假设全部或几乎相同份额来自血红素 崩解的CO在肺内直接释放，不与血红蛋白结合，并且可以与血红素加氧 酶活性和葡萄糖关联。
根据本发明的具体方面，所述的血液产生的CO测定装置包含用于感 知呼吸中呼吸CO水平的呼吸CO感知装置、用于感知血液碳氧血红蛋白 (Hb-CO)水平的Hb-CO感知装置和用于根据所述Hb-CO水平和所述呼出 CO水平而推断所述血液产生的CO水平的血液产生的CO水平推断装置。
实际上，总呼吸CO包含所述的血液产生的CO和与血红蛋白结合而 形成Hb-CO的所述CO。因此，通过提供呼吸CO感知装置，可以测定呼 吸中的呼吸CO水平。类似地，通过提供Hb-CO感知装置，可以测定血液 碳氧血红蛋白(Hb-CO)水平。所述的血液产生的CO随后可以推断为Hb-CO 水平的函数和呼吸水平的函数。
因此，所述的血液产生的CO水平推断装置可以还包括用于根据所述 血液Hb-CO水平而计算出计算的CO水平的CO计算装置。将呼气测量的 CO的量转化成血液Hb-CO水平("碳氧血红蛋白水平"， http:〃www.indsci.com/docs/Gas Carboxy Intrinsic.pdf)的关系式是众所周知 的，尤其当研究CO中毒时。通过提供适于计算CO水平的计算装置，可 以从感知的血液Hb-CO水平中推导CO水平。从血液Hb-CO推断的这种 CO水平将称作计算的CO水平。
例如，所述呼吸CO感知装置适于测量吸入的CO水平和呼出的CO水 平。实际上，呼出的CO的量如前所述取决于Hb-CO的量并取决于血液产生的CO的量。另外，已经吸入的CO也可以至少部分地又呼出。因此， 通过提供适于测量吸入的CO水平和呼出的CO水平的CO感知装置，可以
考虑对co呼出水平的全部贡献因素，并且测量可以更精确。
在一个实施方案中，所述呼吸co感知装置是光学气体传感器。该传
感器可以使用例如直接吸收光谱学、光声光谱学、光腔衰荡光谱学或光腔
泄露光谱学(cavity leak-out spectroscopy)。
因此，所述的血液产生的CO水平是所述呼出的CO水平、所述吸入 的CO水平及所述计算的CO水平的函数。
本发明还公开用于测定血红素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平的仪 器，该仪器包含用于感知血液碳氧血红蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知装 置和用于根据所述Hb-CO水平而推断所述HO活性和/或所述血液葡萄糖水 平的第二推断装置。
对血液葡萄糖水平和/或HO活性的测定可以通过分析物水平测定而进 行，所述的分析物是碳氧血红蛋白(Hb-CO)。正确的推断可以产生血液葡萄 糖水平和/或HO活性的值。
再次参考图1解释血红素加氧酶与一氧化碳之间的联系。血液葡萄糖 水平的小的改变活化血红素加氧酶，因而引起血红素崩解。所形成的CO 分子会部分地与血红蛋白结合，形成Hb-CO，其中Hb-CO在肺内崩解而释 放CO。从CO中毒研究中获知呼气中血液Hb-CO水平与CO水平之间的 关联性，而糖尿病研究已经证实第二关联性在呼气中的所述CO水平与血 液葡萄糖水平之间存在。本发明的第二优选的实施方案提出利用这些联系， 并且这种组合以极为有利的方式产生从所述血液Hb-CO水平中对HO活性 和血液葡萄糖水平的新型推断法。
因此，通过提供包含Hb-CO感知装置和葡萄糖水平推断装置的仪器， 可以在第一步骤中感知血液Hb-CO水平，从而基于所述感知的血液Hb-CO 水平而测定血液葡萄糖水平和/或HO活性。
在一个实施方案中，所述的第二推断装置包含用于根据所述Hb-CO水 平而计算一氧化碳水平的CO水平计算装置。此外，所述的第二推断装置 还包括用于根据所述计算的CO水平而计算所述血液葡萄糖水平的葡萄糖 水平计算装置。
9通过提供在呼出的CO与Hb-CO之间的第一推断法，CO水平可以通 过所述的CO水平计算装置而计算，并且以相似的方式，葡萄糖水平计算 装置可以使用呼出的CO与血液葡萄糖水平之间的推断法而计算所述的血 液葡萄糖水平。
此外，本发明的仪器可以包含用于在根据所述CO水平而计算所述葡 萄糖水平中包括环境CO水平的CO水平校正装置。
实际上，根据一般环境，环境CO水平可以不同，因此影响血液CO 水平。例如，血液CO水平可以在城市中比乡村中更高，或可能取决于污
染程度，并取决于其它外界因素。由于对血液葡萄糖水平的推断依赖于从
Hb-CO水平中对CO水平的单一推断，所述推断的血液葡萄糖水平可以因 所述环境CO水平而漂移。因而，将必需考虑环境CO水平以确保血液葡
萄糖水平的推断产生正确值。
在示例性实施方案中，所述的CO水平校正装置可以包含用于感知环 境CO水平的CO感知装置和用于对应答于所述环境CO水平的Hb-CO水 平进行建模的建模装置。因此，通过提供用于计算因环境CO水平改变所 致的Hb-CO水平改变的建模装置，并且可能取决于其它参数，如心率、呼
吸率和其它参数，可以改善葡萄糖水平测定的精确度，或可以增加校正之 间的时间。
最优选地，所述的Hb-CO感知装置是非侵入性的。已经开发了众多侵 入性和非侵入性血红蛋白传感器(包括血红蛋白复合物如碳氧血红蛋白、氧
血红蛋白、脱氧血红蛋白)，尤其旨在检测co中毒。通过优选地使用非侵
入性Hb-CO感知装置，有可能提供需要在白天极多次感知血液葡萄糖水平 的非侵入性血液葡萄糖感知仪器，不必忍受侵入性葡萄糖检测器的不便性。
本发明的仪器可以还包含用于校正由推断而获得的所述HO活性和/或 所述血液葡萄糖水平的校正装置。
实际上，当HO活性和/或血液葡萄糖水平根据对Hb-CO的直接测量而 测定时，该测量可以受不同参数影响，如血液Hb-CO水平可以受众多参数 和生理功能(其中有哮喘、高血压、脓毒症或前-子痫)影响(D. Morse， A.M.K. Choi， "//ewe 77ze ^Emerg/wg Afo/ecw/e " //as爿rn'vefiP，， Am. J.
Respir. Cell Mol. Biol. 27， 8-16(2002))。推断的葡萄糖水平可以因当前Hb-CO水平而漂移。因而，本发明的仪器优选地包含葡萄糖水平校正装置 以便校正Hb-CO与葡萄糖之间的联系和HO活性。
当根据血液产生的CO水平测定血液葡萄糖水平时，不同类型的一氧 化碳得以感知并计算，因此可能在推断期间造成偏离真实血液葡萄糖水平。 因此，并且使用不同推断法时往往如此，可能必需校正以改善血液葡萄糖 水平测量的精确度。因为HO活性可以与所述血液产生的CO的量直接关 联，故校正的确可以是所需的。
所述的校正装置可以包含至少一种用于感知参比葡萄糖水平的参比葡 萄糖感知装置，和/或用于比较在不同测量时间上获得的所述血液葡萄糖水 平和/或所述HO活性的值的比较装置。
构思了不同类型的校正。 一种选择是使用参比葡萄糖感知装置以感知 参比葡萄糖水平。在这种情况下，校正装置可以适于感知参比葡萄糖水平 并将所述推断的葡萄糖水平调节至所述的参比葡萄糖水平。
另一种选则可能依赖比较装置，所述比较装置用于比较在不同测量时 间获得的所述血液葡萄糖水平和/或所述HO活性的值。
取决于用户需要并取决于检测何种对象(血红素加氧酶活性和/或血液 葡萄糖水平)，校正装置可以包含前面所提及校正选项的两者之一或两者。
所述的葡萄糖水平校正装置可以修改以便感知参比葡萄糖水平并且基 于规律吋间，可能基于每日而将所述推断的葡萄糖水平调节至所述的参比 葡萄糖水平。
实际上，并且尤其当根据感知的血液Hb-CO而直接测定血液葡萄糖水 平时，不同参数可以影响这种测量，因为血液Hb-CO水平可能受众多参数 和生理功能影响。这些影响血液Hb-CO水平的其它生理功能一般导致 Hb-CO水平随时间缓慢改变。因而，在某个时间量后，考虑对葡萄糖测量 结果再校正。这种校正将优选地基于规律时间(例如每日一次)而进行。
另一方面，当根据血液产生的CO水平测定血液葡萄糖水平时，也可 能需要校正，因为作出这样的假设，即总是相同份额的产生的CO会从肺 中直接逃逸。该份额可能例如根据一般环境而变化，其中环境CO影响血 液Hb-CO的水平，并随后影响血红蛋白的水平。然而，还应当指出在这种 情况下将血液Hb-CO视作对血液CO的背景测量结果。
ii在一个实施方案中，所述的参比葡萄糖感知装置是手指针刺型葡萄糖 传感器，其显示参比所需要的明确的精确度和性能。
在一个实施方案中，将所述的比较装置适于开展至少一种下列比较
所述HO活性的值、所述血液产生的CO与所述呼吸CO的比值、所述血液 产生的CO与所述计算的CO的比值、不同测量时间上获得的所述值及比 值。
实际上，为了监测潜在疾病如糖尿病，比较装置可以用作以参比测量 结果监测不同参数随时间发展的装置，其中所述的参比测量结果可以用另 一种传感器或用相同传感器在不同时间上产生。
所述的Hb-CO感知装置可适于提供至少0.5 %Hb-CO的感知精确度。 实际上，对以上所提及的推断数据的分析表明1.6mmol/L血液葡萄糖水平 的改变对应3.3 111呼出的CO的改变，这又与约0.53Q/QHb-CO对应。因 而，非侵入性Hb-CO检测器将需要具有优于大约0.5%的精确度。优选的 葡萄糖精确度是1 mmol/L，这对应于0.3。/。的Hb-CO精确度。应当指出不 需要测量血液Hb-CO水平的精密绝对值，因为血液葡萄糖的测定得到校正， 不过测量的可重复性是很重要的。
基于吸收并基于Hb-CO的光谱学特性，可以使用众多不同的非侵入性 碳氧血红蛋白传感器。
因此，在本发明的一个实施方案中，所述的Hb-CO感知装置可以包含 用于以多个波长照射采样组织的照射装置、用于收集透射光和/或反射光的 收集装置和用于计算与透射、发射和/或反射光强度相对应的Hb-CO水平的 Hb-CO计算装置。
构思了与基于吸光度数据的血氧定量法相似的技术。血氧定量法是用 来测量血红蛋白水平的技术，该技术测量在动脉床因收縮期容量增加而扩 张时的脉动流期间增加的吸光度。通常，血氧计测量在不同波长上经过采 样组织的光透射。由于不同的血红蛋白复合物(氧化血红蛋白、还原血红蛋 白和碳氧血红蛋白)并不具有相同的吸收光谱，它们的浓度可以在不同波长 上从相对吸收中测定。
备选地，所述的Hb-CO感知装置可以包含用于以多个波长照射采样 组织的照射装置、用于收集透射光和/或反射光的收集装置、用于根据来自所述多个波长的光谱带而分离透射光/反射光的分光装置和用于根据分离
的透射光强度和/或反射光强度而计算所述Hb-CO水平的Hb-CO计算装置。 因此，构思了光谱测量技术及干涉测量技术，其中Hb-CO水平可以由 信号光强度测定。感知技术可以包括Raman光谱学、光声光谱学、直接吸 收光谱学、荧光光谱学、光学相干层析技术、热发射光谱学和漫反射光谱 学。当使用干涉测量法(如在光学相干层析技术中)时，将光源分成至少2 束，即参比束和探测束，探测束通常在采样组织上受到反射。在经过不同 路径行进后，探测束和参比束再汇合，并且可以获得具有依赖于采样组织 特性及组成的特征的干涉。优选的仪器可以使用Michdson或Mach-Zender 干涉仪来测量来自组织的光反射。
当使用不同的激发波长和/或信号波长时，获得满意的结果，改善了测 量精确度。
所述的多个波长是在约450 nm-约1900 nm范围内，在此范围中碳氧血 红蛋白具有最强烈的吸收。所述多个波长可以包含任何数目的波长，优选 至少3种或更多种波长以改善可靠性和精确度。
所述的照射装置可以包含光源，其中有发光二极管、激光、卤素光源 或任何其它光源。考虑了带宽及相干性不同的光源，尤其白色光源、宽带 或单色光源。在后一种情况下，多路复用装置还可以进行连接以提供对组 织的单一照射光束。此外，所述的照射装置还可以包含用于聚焦光线并引 导光线至采样组织的成像光学仪器，包括一个或多个透镜、导光装置、反 射器或聚焦装置。
合适的收集装置和分光装置可以包含具有在所述多个波长范围内的检 测窗的检测器，如光电二极管或雪崩光电二极管、积分球、光度计，或任 何合适的光电子学部件、波长选择仪器、光谱分析仪、分光计，其分辨率 可以在所述多个波长所定义的整个范围内是几纳米。优选地，检测器在波 长范围内具有均匀的敏感度。
此外，所述的收集装置也可以包括用于去复用在不同波长上光线的去 复用装置、用于放大已感知信号的放大装置、在波长范围内具有均匀或明 确应答的滤波装置。
计算装置包含本领域众所周知的滤波、信号处理装置和技术。此外，应当指出可以使用独立光学器件(free optics)或集成光学器件 (integrated optics)，例如光纤。
一般地，采样组织是血液丰富的组织，如手指或耳垂。
另一种特别关注的组织是视网膜，因为测量视网膜中的Hb-CO水平可 以给出因糖尿病所致视网膜损害的风险的提示或给出筛选糖尿病的提示。 本发明的视网膜葡萄糖传感器可以使用反射光谱技术。当在眼中测量时， 必须考虑眼的透明度。然而，Hb-CO在人眼的透明度范围内即400-900 nm 范围内存在强烈的光谱学特征。
因此，本发明还提出用于测定血红素加氧酶活性和/或血液葡萄糖水平 的方法，包括测定血液产生的CO水平并根据所述的血液产生的CO水平 而推断所述血红素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水平的步骤。
推断所述血红素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水平的步骤包括下列步 骤感知呼吸中呼吸CO水平、感知血液碳氧血红蛋白(Hb-CO)水平和根据 所述Hb-CO水平及所述呼吸CO水平而推断所述的HO活性和/或所述的血 液产生的CO。
在一个实施方案中，在推断所述血红素加氧酶活性和/或所述葡萄糖水 平的步骤中，感知呼吸CO水平的步骤包含感知呼出的CO水平和吸入的 CO水平，推断所述血液产生的CO水平的步骤包括根据所述Hb-CO水平 而计算一氧化碳(CO)水平的步骤，并且其中所述的血液产生的CO是所述 计算的CO水平、所述呼出的CO水平、所述吸入的CO水平的函数。
本发明还提供用于非侵入性地测定HO活性和/或血液葡萄糖水平的方 法，包括步骤感知血液碳氧血红蛋白(Hb-CO)水平并根据所述Hb-CO水 平而推断所述的HO活性和/或所述的葡萄糖水平。
推断所述HO活性和/或所述葡萄糖水平的步骤包括步骤根据所述 Hb-CO水平而计算一氧化碳(CO)水平和根据所述计算的CO水平而计算所 述的葡萄糖水平。
本发明的方法可以还包括校正由推断法获得的所述葡萄糖水平和/或 所述HO活性的步骤。感知血液Hb-CO的步骤可以是非侵入性的。
最后，本发明提供用于根据权利要求22-24、 27-28任一项，使用权利 要求l-6、 12-21任一项所述的仪器，和/或根据权利要求25-28任一项，使用权利要求7-21任一项所述的仪器而非侵入性测定血红素加氧酶活性和/ 或血液葡萄糖水平的方法。
本发明的其它特征和优势将从下文对仅作为举例的优选实施方案的说
明中并参考附图而变得显而易见，其中
图1是解释对本发明有用的在血红素加氧酶与一氧化碳之间联系的示 意图。
图2是根据本发明第一优选实施方案，用于测定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的仪器的功能图。
图3是根据本发明第二优选实施方案，用于测定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的仪器的功能图。
图4是根据本发明适合在用于测定HO活性和/或血液葡萄糖水平的仪 器中使用的碳氧血红蛋白传感器的示意图。
图5是在本发明备选实施方案中用于测定HO活性和/或血液葡萄糖水 平的仪器中的另一种碳氧血红蛋白传感器的视图。
在图中，相同的附图标记指相似的部件。
图2是根据本发明第一优选实施方案，用于测定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的仪器的功能图。
该仪器包含血液产生的CO测定装置，由此测定血液产生的CO，所述 的血液产生的CO定义为在给定时间范围(例如因患者体内的血红素崩解) 所产生的CO的量，并且推断装置80用于根据所述的血液产生的CO而推 断HO活性和/或血液葡萄糖水平。
所述的血液产生的CO测定装置包含呼吸CO感知装置50、 Hb-CO感 知装置10、血液产生的CO推断装置60。
呼吸CO感知装置50可适于测量患者的吸气和呼气。优选地，呼吸 CO感知装置50装有气管52，其中患者的至少部分呼吸流经所述气管。当 患者吸气时，气体远离呼吸CO感知装置50，并且当患者呼气时，气体向 呼吸CO感知装置50行进。以这种方式，可以测量吸气和呼气中的CO浓 度。
呼吸CO感知装置50可以是使用例如直接吸收光谱学、光声光谱学、 腔衰荡光谱学或光腔泄露光谱学(CALOS)的光学气体传感器。
15该仪器还包含Hb-CO感知装置10，其适于测量血液Hb-CO水平，并 且优选地是使用吸收和/或光谱技术的非侵入性传感器。Hb-CO感知装置的 优选实施方案将参考图4和5而更详细地描法。
来自呼吸CO感知装置50和Hb-CO感知装置10的数据由血液产生的 CO推断装置60处理。首先，CO计算装置62根据所述Hb-CO水平，使用 在CO与Hb-CO水平之间众所周知的推断法而计算CO水平。随后，所述 的血液产生的CO水平使用吸入的CO水平值、呼出的CO水平值和计算的 CO水平值加以测定。
由所述的血液产生的CO水平，可以计算HO活性和血液葡萄糖水平。
当然，所述的血液产生的CO测定装置、CO计算装置62和推断装置 60、 80也装有全部必需的电子学、信号处理及计算工具。
对HO活性和/或葡萄糖的感知可以无损进行并且往往必需如此，因为 Hb-CO感知装置10是非侵入性的。所述的推断装置80优选地包含显示器 和用于存储所述葡萄糖水平数据和HO活性数据的存储器。这种特征可以 用于监测疾病，例如观察患者的状况是否改善或恶化。
该仪器还包含校正装置31。所述的校正装置31包括参比葡萄糖感知 装置35，如作为可靠且精确的葡萄糖传感器的手指针刺传感器。血液葡萄 糖水平用手指针剌传感器35基于规律时间、尤其每日一次进行测量作为参 比葡萄糖水平。这个参比葡萄糖水平又与所述推断的葡萄糖值比较。因此， 向所述的校正装置31提供电子学、软件和信号处理装置，以至于实行前面 所提及的比较并且在推断法中调节并赋予所述推断的葡萄糖水平至所述的 参比葡萄糖水平。这种操作可以每日进行一次，并且所述的校正装置31也 可以包括这样的特征，如与需要校正时闪光以警告用户的LED在一起的报 警器。
此外，所述的校正装置31可以装有比较装置32，旨在作为监测不同参 数随时间发展的装置，用参比测量结果在不同时间上获得的不同参数值之 间进行比较，其中所述的参比测量结果可以用另一种传感器或用相同传感 器在不同时间上产生。优选地，所述的比较装置适于开展至少一种下列比 较所述HO活性的值、所述血液产生的CO与所述呼吸CO的比值、所述 血液产生的CO与所述计算的CO的比值，不同测量时间上获得的所述值及比值。
一种可能的比值是血液产生的CO与呼吸CO或计算的CO之间的比 值，因为该值产生了当前产生的CO与较长时间段内产生的CO之间的比 值。因此，这个比值可以指示CO产生的改变，因而指示HO活性的改变。
因此，图2的仪器可以如下文使用。当用户开始使用该仪器时，实行 第一葡萄糖校正，包括用所述的手指针刺传感器测量参比葡萄糖水平并基 于血液产生的CO测量结果而测定第一推断的葡萄糖水平值和/或HO活性 值。将这两个值比较并且将所述推断的葡萄糖值调节至所述的参考值。稍 后，当用户需要进行新的葡萄糖水平测定时，该用户不需要开展葡萄糖水 平校正。
此外，在给定时间段期间，例如白天，后续每个HO活性和/或葡萄糖 测定包含基于血液Hb-CO水平、呼出的CO水平和吸入的CO水平的感知 值的血液产生的CO水平测定，随后推断旨在采用全部必需计算步骤以及 任选还用校正而测定葡萄糖水平值和/或HO活性。
图3是根据本发明第二优选实施方案，用于测定HO活性和/或血液葡 萄糖水平的仪器的功能图。该仪器包含非侵入性Hb-CO感知装置10、葡 萄糖推断装置20和葡萄糖水平校正装置30。
Hb-CO感知装置10适于测量血液Hb-CO水平，并且优选地是使用吸 收和/或光谱技术的非侵入性传感器。Hb-CO感知装置的优选实施方案将参 考图4和5而更详细地描述。
葡萄糖水平推断装置20包含CO水平计算装置25和葡萄糖水平计算 装置28。电子学、信号处理及计算装置装有CO水平计算装置25，其适于 根据所述Hb-CO水平，使用血液Hb-CO与呼出的CO之间众所周知的联 系而计算CO水平值。类似地，所述的葡萄糖水平计算装置28也装有全部 必需的电子学、信号处理及计算装置以使用前面所提及在呼出的CO与血 液葡萄糖水平之间的联系而计算所述的葡萄糖水平。
对葡萄糖的感知可以无损进行并且往往必需如此，因为Hb-CO感知装 置是非侵入性的。所述的葡萄糖水平推断装置20优选地包含显示器和用于 存储所述葡萄糖水平数据的存储器。这种特征可以用于及时监测血液葡萄 糖值。该仪器还包含葡萄糖水平校正装置30，需要校正的原因在于Hb-CO水 平也受其它生理因素(如哮喘)影响，其一般导致Hb-CO水平随时间缓慢改 变。
所述的葡萄糖水平校正装置30包括参比葡萄糖感知装置35，如作为可 靠且精确的葡萄糖传感器的手指针刺传感器，和调节装置38。血液葡萄糖 水平用手指针刺传感器35基于规律时间、尤其每日一次加以测量作为参比 葡萄糖水平。这种参比葡萄糖水平又与经过Hb-CO测量随后经推断而获得 的所述推断的葡萄糖值比较。因此，所述的调节装置38装有电子学、软件 和信号处理装置，以至于实行前面所提及的比较并且在推断法中调节并赋 予所述推断的葡萄糖水平至所述的参比葡萄糖水平。这种操作可以每日进 行一次，并且所述的调节装置38也可以包括这样的特征，如与需要校正时 闪光以警告用户的LED在一起的报警器。还构思不感知Hb-CO是可能的， 只要没有进行校正。
此外，因为环境CO水平可以影响血液CO水平，并且因此影响葡萄 糖水平测定，该仪器也可以装有CO水平校正装置40，用于在根据所述CO 水平而计算所述葡萄糖水平中包括环境CO水平。所述的CO水平校正装 置40由CO感知装置45(如本领域内通常已知的气体检测器)连同用于对应 答所述环境CO水平的Hb-CO水平进行建模的建模装置48构成。建模装 置可以包括模型以评估因环境CO水平改变所致的Hb-CO水平改变。可能 其它参数，如心率、呼吸率和其它也可以加以考虑。再次，所述的建模装 置48装有全部必需电子学和信号处理装置。
因此，图3的仪器可以如下文使用。当用户开始使用该仪器时，实行 第一葡萄糖校正，包括用所述的手指针刺传感器测量参比葡萄糖水平，并 基于Hb-CO水平测量结果而测定第一推断的葡萄糖水平值。将这两个值比 较，并且将所述推断的葡萄糖值调节至所述的参考值。稍后，当用户需要 进行新的葡萄糖水平测定时，该用户在指定的时间段(例如一天)不需要开展 葡萄糖水平校正。另一种校正也可以包括通过简单气体检测器测量并且在 用于测定对环境CO变化应答的Hb-CO水平变化中包括的环境CO水平。 可以在每个葡萄糖水平测定中包括这种校正。
此外，在给定时间段期间，例如一天，后续每个葡萄糖测定包含血液
18Hb-CO水平测定、随后推断旨在采用全部必需计算步骤以及任选还用校正 而测定葡萄糖水平值。当给定时间范围期满时，用户可以受到警告以实行 新的葡萄糖校正。
在图4中描述了用于测量组织样品中血液Hb-CO并且因此测量血液葡 萄糖水平的优选Hb-CO感知装置，所述的Hb-CO感知装置依赖与脉冲血 氧定量法相同的原理，采用额外的波长。
Hb-CO感知装置10包含指向组织床例如耳垂104的光源101。光源 101可以是范围400-1900nm的宽带光源，在所述的范围内碳氧血红蛋白具 有强烈的吸收特性，所述光源优选地在给定范围内是均匀的。
优选地，使用一种或多种单色光源，如激光二极管，优选地具有相同 的带宽，具有它们的驱动电子学。可以实行和添加不同的测量。另一种选 择是使用不同单色光源连同复用器并进行单一测量。
来自光源的光束穿过包含用于聚焦光线的一个或多个透镜的成像光学 仪器103。光束随后聚焦到耳垂104上。当穿过耳垂104时，光线被吸收， 并且在第一线性逼近中，吸光度由比尔-朗伯定律给出，其中在给定波长上 的吸光度由下式给出
Ay =S e卜Ci.li
其中ei是成分i在波长X上的吸收率，Ci是成分i的浓度并且1是光路 长度。
在动脉床因收縮期容量增加而扩张时的脉动流期间增加的吸光度是对 血红蛋白成分吸收的度量，尤其可以从吸光度数据中获得血液Hb-CO水平。
优选的波长对应于不同血红蛋白成分的峰值吸收，例如530.6 nm和 583 nm。整体精确度可以通过使用几个波长而改善。然而，应当指出波长 不需要处于峰值，与之相反，即当CO水平漂移时，信号之间的差异是最 重要的参数。在示例性实施方案中当仅使用三种波长时，波长可以是630 nm、 720證禾口 900 nm。
透射光指向检测器106。检测器106优选地在用于感知Hb-CO的波长 范围即400-1900 nm内具有均匀的敏感度。在信号处理后，使用计算装置 1008以本领域众所周知的滤波器和信号处理工具从检测的信号中测定 Hb-CO水平。在图5中描述了用于测量采样组织中血液Hb-CO并且因此测量血液葡萄糖水平的备选Hb-CO感知装置，所述的Hb-CO感知装置依赖 于反射光谱学。优选的目的区域是视网膜，因为测量视网膜中的Hb-CO水 平可以给出因糖尿病所致视网膜损害的风险的提示或可以用来筛选糖尿 病。
Hb-CO感知装置10包含指向眼204的光源201 。
当在眼中测量时，必须考虑眼的透明度。然而，Hb-CO在人眼的透明 度范围内即在400-900 nm范围内存在强烈的光谱学特征。因而，光源101 可以是宽带光源，至少在范围400-900nm内，优选地在给定的范围内是均 匀的。来自光源的光束穿过包含用于聚焦光线的一个或多个透镜的成像光 学仪器103。光束随后指向眼204并聚焦到视网膜205上。当然，重要的 是光源201的强度低到足以确保不对视网膜205造成损伤。
从视网膜反射的光线再次指向光源201。然而，分光镜202送出反射光 至检测器206。检测器206优选地在用于感知视网膜中Hb-CO的波长范围 即400-900 nm内具有均匀的敏感度，并且包括用于测量反射光吸收光谱的 分光计或光学波长分析器。当需要时，可以添加光电子学或电学放大器以 放大检测到的信号。
Hb-CO水平随后通过使用包括滤波器和信号处理装置的计算装置208 而测定。
应当指出光源101、 201可以是宽带光源或依赖于一组单色光源，如激 光二极管，优选地具有相同的带宽，具有它们的驱动电子学。可以实行和 添加不同的测量。另一种选择是使用不同单色光源连同复用器和进行单一 测量，如对宽带光源是这样。还可以使用可调节光源。当考虑宽带光源时， 可以使用分光计装置以便在几个波长上测量光强度。
因此，公开了这样的仪器和方法，其用于测定HO活性并基于测定血 液分析物水平连同推断装置而与血液葡萄糖水平关联以便获得实际HO活 性以及实际血液葡萄糖水平，其中还优选地包括校正装置。在极为有利的 方式中，所述仪器可以以非侵入性方式实现，具有改善的精确度和可重复 性。
权利要求
1.用于测定血液葡萄糖水平的仪器，所述仪器包含用于测定血液产生的CO水平的血液产生的CO测定装置，和用于根据所述的血液产生的CO水平而推断所述血液葡萄糖水平的第一推断装置(80)。
2. 根据权利要求1所述的仪器，所述的血液产生的CO测定装置包含 用于感知呼吸中呼出的CO水平的呼吸CO感知装置(50)， 用于感知血液碳氧血红蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知装置(IO)，和 用于根据所述Hb-CO水平和所述呼出的CO水平而推断所述血液产生的CO水平的血液产生的CO水平推断装置(60)。
3. 根据权利要求2所述的仪器，所述的血液产生的CO水平推断装置(60) 还包含用于由所述的血液Hb-CO水平计算出计算的CO水平的CO计算装 置(62)。
4. 根据权利要求2所述的仪器，所述呼吸CO感知装置(62)适于测量吸 入的CO水平和呼出的CO水平。
5. 根据权利要求4所述的仪器，所述的血液产生的CO水平是所述呼 出的CO水平、所述吸入的CO水平及所述计算的CO水平的函数。
6. 用于测定血液葡萄糖水平的仪器，所述仪器包含 用于感知血液碳氧血红蛋白(Hb-CO)水平的Hb-CO感知装置(IO)，和 用于基于所述Hb-CO水平而推断所述的血液葡萄糖水平的第二推断装置(20)。
7. 根据权利要求6所述的仪器，所述的第二推断装置包含 用于根据所述Hb-CO水平而计算一氧化碳(CO)水平的CO水平计算装置。
8. 根据权利要求7所述的仪器，所述的第二推断装置还包含用于根据 所述计算的CO水平而计算所述血液葡萄糖水平的葡萄糖水平计算装置。
9. 根据权利要求8所述的仪器，还包含CO水平校正装置，用于在根 据所述计算的CO水平而计算所述葡萄糖水平中包括环境CO水平。
10. 根据权利要求9所述的仪器，所述的CO水平校正装置包含用于感知环境co水平的co感知装置，和用于对应答于所述环境CO水平的Hb-CO水平进行建模的建模装置。
11. 根据权利要求2所述的仪器，所述的Hb-CO感知装置包含 用于以多个波长照射身体一部分的照射装置， 用于收集透射光和/或反射光的收集装置，和 用于计算应答于透射、发射和/或反射光强度的Hb-CO水平的Hb-CO计算装置。
12. 根据权利要求11所述的仪器，用于感知所述Hb-CO水平的所述 Hb-CO感知装置还包含用于以多个波长照射身体一部分的照射装置， 用于收集透射光和/或反射光的收集装置，用于根据来自所述多个波长中的光谱带而分离透射光和/或反射光 的分光装置，和用于根据分离的透射光强度/反射光强度而计算所述Hb-CO水平的 Hb-CO计算装置。
13. 根据权利要求11所述的仪器，所述的多个波长在约450 nm-约950 nm范围内。
14. 根据权利要求1所述的仪器，还包含用于校正由推断获得的所述血 液葡萄糖水平和/或所述HO活性的校正装置，所述的校正装置包含用于感 知参比葡萄糖水平的参比葡萄糖感知装置，和用于比较在不同测量时间获 得的所述血液葡萄糖水平值的比较装置。
15. 根据权利要求14所述的仪器，所述的比较装置适于进行至少一种下 列的比较所述血液产生的CO与所述呼出的CO的比值、所述血液产生 的CO与所述计算的CO的比值，所述的比值在不同测量时间获得。
16. 用于非侵入性地测定血液葡萄糖水平的方法，包括步骤 测定血液产生的CO水平，和根据所述Hb-CO水平推断所述葡萄糖水平。
17. 根据权利要求16所述的方法，推断所述葡萄糖水平的步骤包括下列感知呼吸中的呼吸CO水平，感知血液碳氧血红蛋白(Hb-CO)水平，禾口根据所述Hb-CO水平和所述呼吸CO水平而推断所述HO活性和/ 或所述血液产生的CO。
18. 用于非侵入性地测定血液葡萄糖水平的方法，包括步骤 感知血液碳氧血红蛋白(Hb-CO)水平，和根据所述Hb-CO水平推断所述葡萄糖水平。
19. 根据权利要求18所述的方法，推断所述葡萄糖水平的步骤包括下列 步骤根据所述Hb-CO水平计算一氧化碳(CO)水平，和 根据所述计算的CO水平计算所述葡萄糖水平。
全文摘要
基于分析物水平测定而感知HO活性、特别是感知血液葡萄糖水平的仪器和方法，所述分析物是碳氧血红蛋白。在优选的实施方案中，通过测定中间CO水平而由Hb-CO水平推断HO活性和/或血液葡萄糖水平。所述仪器和方法优选地是非侵入性的。
文档编号A61B5/083GK101553160SQ200780014137
公开日2009年10月7日 申请日期2007年4月18日 优先权日2006年4月21日
发明者G·冯-巴苏姆, M·范赫佩恩, O·祖赫 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司