专利名称：：包含苯并咪唑氨基甲酸酯和聚山梨醇酯的悬浮液的制作方法
技术领域：
：因此，通常优选通过饮水系统给药用于对集中饲养的动物除蠕虫，因为易于同时对大量动物给药。国际专利申请W001/17504中讨论了用于饮水给药的悬浮-乳剂组合物。然而，这些组合物不满足在涉及均匀分布的饮水系统中给药的要求。图2表示用TURBISCA^在测定池中部24小时测定的湿磨后使用FBZ悬浮液制备的60ppmFBZ含药饮水的澄清动力学特性。图9表示使用FBZ粗悬浮液和FBZ0.2g/ml悬浮液在3小时分散后制备的含药水中的FBZ浓度；从药罐中和在25m管末端处取样。图IO表示按照实施例2制备的氟苯达唑悬浮液的粒度分布。[33j图11表示用TURBISCA^在测定池中部24小时测定的使用FluBZ0.2g/ml悬浮液制备的60ppmFluBZ含药水的澄清动力学特性。优选实施方案的详细描述本优选实施方案的详细描述仅用来使本领域其他技术人员熟知申请人的本发明，其原理及其实际应用，使得本领域其他技术人员可以以其多种形式采纳和应用本发明，因为它们最适合于特定应用的要求。本详细描述及其具体实施例指定仅用于例证，同时表示本发明的优选实施方案。因此，本发明并不限于本说明书中所述的优选实施方案并且可以进各种变型。在一个实施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯的有效平均粒度低于约450nm或低于400nm，在另一个实施方案中，低于约350nm或低于约300nm。在另一个实施方案中，苯并咪唑氨基曱酸酯的有效平8均粒度低于约250nm,在另一个实施方案中，低于约200nm。在一个实施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯的有效平均粒度在约50nm-450nm，在另一个实施方案中，在约100nm-400nm，在另一个实施方案中，在约150-350nm或约180nm-300nm。在另一个实施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯的有效平均粒度在约190nm-220nm，在另一个实施方案中，在约200nm。这类Tween类表面活性剂为商购的和/或可以通过本领域z^知的技术制备。在一个实施方案中，将苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒的有效平12均粒度降至低于约400認或约350nm或约300nm，在另一个实施方案中，降至低于约250nm，在另一个实施方案中，降至低于约200nm。为了进行研磨，选择预混合物的表观粘度以确保有效颗粒破碎与介质侵蚀之间的最佳平衡。用于粒度减小步骤(湿磨)的研磨介质(珠)可以选自刚性介质，优选球形或颗粒形式。13[79j在一个实施方案中，研磨介质具有低于约lmm的平均尺寸。在另一个实施方案中，研磨介质具有0.5-0.7mm的平均尺寸。在另一个实施方案中，研磨介质具有低于0.5mm的平均尺寸。在另一个实施方案中，研磨介质具有0.25-0.3迈m的平均尺寸。并不认为用于研磨介质的材料的选择是关键。已知氧化锆，诸如使用钇，氧化镁，硅酸锆稳定的95%或93%ZrO，和玻璃研磨介质提供了认为对制备药物组合物而言是可接受的污染水平的颗粒。然而，预计其它介质，诸如不锈钢，钛和氧化铝是有用的。优选的介质具有大于约3g/cm3的密度。另一方面，少于1天的加工时间(1分钟-几小时的滞留时间)已经使用高剪切介质研磨机，例如DYNOMILLKDLA或DYNOMILLMultiLab或AgitatedLabBallMill90疆或DCPHighPerformanceMediaMillMegavantisACS提供了所需效果。必须在不明显降解药物物质的温度下减小颗粒的尺寸。如果需要，可以使用常规冷却设备冷却加工设备。该方法便利地在对研磨过程而言安全和有效的环境温度和加工压力条件下进行。例如，环境加工压力以球磨机，磨耗研磨机和振动研磨机为典型。约达20psi(1.4kg/cm2.)的加工压力对介质研磨来说是典型的。851通过如美国专利US5，510，118中所述的匀化减小粒度可以可备选地用作使用MICROFLUIDIZEI^的方法，从而产生低于450認的颗粒。86为了减小粒度，可以将苯并咪唑氨基甲酸酯加入到它基本上不溶的液体分散介质中而形成浓缩预混合物。优选用于减小粒度的分散介质含水。[871苯并咪唑氨基曱酸酯在预混合物中的浓度可以在约0.05-约0.6g/ml(即约5-约60。/。(w/v))之间改变。在某些实施方案中，苯并咪唑氨基甲酸酯在预混合物中的浓度可以在约0.15-约0.50g/ml或约0.2-约0.4g/ml之间改变。本发明提供了制备使用饮水给药的药物组合物的方法，其中该组合物包括具有低于约450nm的有效平均粒度的苯并咪唑氨基曱酸酯颗粒；Tween-类表面活性剂；和可药用的载体，通过下列步骤制备a.将苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒分散于含Tween-类表面活性剂的液体分散介质中；并且b.以机械方式将苯并咪唑氨基甲酸酯的粒度降至低于约450nm的有效平均粒度。在一个实施方案中，使用可药用的载体进一步稀释通过上述步骤a)和b)获得的药物组合物而形成直接添加到饮水中的终产物。[95该方法包括下列步骤a)分散苯并咪唑氨基曱酸酯颗粒到包括可药用载体和Tween-类表面活性剂的混合物中；b)以机械方式将苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒的粒度降至低于约450nm的有效平均粒度而形成浓缩产物混合物；c)将可药用的载体加入到浓缩产物中而形成稀释产物；并且d)将终产物添加到饮水中。实施例下列实施例仅为例证性的，不以任何方式限制本说明书的剩余部实施例1本发明芬苯达唑组合物的制备首先，给DYN(^MILLKDLA的0.6L容器填充450mL0.25-0.3mm玻璃珠(供应商B.BraunBiotechInternational)且然后添加在实施例1或2的步骤A中制备的270mL预混合悬浮液。在湿磨过程中，因使用双层冷却套进行热转移而将产物温度维持在低于50°C。ihi在使用具有Hydro2000G测定池的MalvernMastersizer2000研磨前和之后按照下列方法测定芬苯达唑悬浮液的粒度在搅拌下(搅拌器速度500rpm，泵速1000rpm)，测定分散单元中包含的分散剂(水)的背景。然后加入FBZ悬浮液样品，直到10-16%模糊。在测定粒度分布前使用100%超声将该分散液搅拌2分钟。然后如实施例1或2的步骤C中所述稀释湿磨的预混合悬浮液。实施例4通过再循环预混合悬浮液的备选湿磨法-连续方法[1151首先，给DYNOMILLMULTILAB的0.6L容器填充360mL0.25-0.3mm钇稳定的氧化锆珠(供应商Mhlmeier)且然后与泵连接以便连续给研磨机进料在实施例1或2的步骤A中制备的预混合悬浮液。图1图示了不使用湿磨和湿磨后的粒度分布。用水稀释商购混悬-乳剂产品SOLUBENOI^得到85.6ppm氟苯达唑浓度，例如含药水用于家禽治疗。将其粒度分布概括在下表中并且实施例1中所述本发明組合物(FBZ悬浮液)作为参比图示在图5中。FBZ0.2g/ml悬浮液与SOLUBENOI^的粒度分布对比<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>1291借助于TURBISCAN⑧，按照与实施例2中相同的分析说明研究使用SOLUBENOI^制备的含药水的物理稳定性。TURBISCAN⑧评价结果例证在图6,它们表示对使用SOLUBENOL②制剂制备的含药水在测定池中部检测24小时的澄清动力学特性。结果.使用SOLUBENOI^含药水发生明显澄清，而通过TURBISCAN对按照实施例1制备的芬苯达唑悬浮液制备的含药水进行24小时分析测定无物理不稳定性征兆。实施例8:使用不同表面活性剂制备的芬苯达唑悬浮液[1301使用下列组分如实施例1中所述制备FBZ悬浮液。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>含药水的物理稳定性评价如实施例1中所述使用下列组分制备FBZ悬浮液。芬苯达唑活性组分20.0g聚山梨醇酯80悬浮剂5，10或15g西曱硅油乳剂30%USP消泡剂0.5g苄醇防腐剂2.0g纯水加至100ml粒度分布138在湿磨前和之后测定不同FBZ悬浮液的粒度分布并且报导在下表中。粒度分布(nm)湿磨前湿磨后DDDDDD(0.50)(0.90)(0.95)(0.50)(0.90)(0.95)FBZ悬浮液使用5%聚山梨醇酯802.4532.0855.870.130.200.22使用10%聚山梨醇酯802.4432,6450.460.120.200.23使用15%聚山梨醇酯802.1630.6451.100.110.190.2139所有FBZ悬浮液在湿磨后均呈现精细和窄的粒度分布。含药水的物理稳定性评价恰在分析前用水将含悬浮剂的FBZ悬浮液稀释至60ppm并且使用Turbiscan测定在室温下24小时内不同含药水的物理稳定性(透射和反向散射光)。借助于TURBISCAN,按照与实施例5相同的分析说明研究含药水的物理稳定性。U4iTURBISCA^的评价结果例证在图8中，它们表示对使用含不同浓度的聚山梨醇酯80的悬浮液制备的含药水在测定池中部24小时检测到的澄清动力学特性。如实施例3中所述制备本发明的组合物，称作"FBZ0.2g/ml悬浮液"。结果在两种研究中，在药罐和管道中均未检测到沉降物；然而，在包含FBZ粗悬浮液含药水的药罐中，在试验结束时含药水看起来在药罐底部更浓。根据以下分析结果证实了这一不稳定性，所述的分析结果即使用FBZ粗悬浮液制备的含药水与使用FBZ0.2g/ml悬浮液制备的均匀和稳定含药水相比在分配期的FBZ浓度显著下降。实施例12现场试验猪和家禽155如实施例1中所述制备本发明的组合物，称作"FBZ0.2g/ml悬浮液"。进行两种现场研究以便评价在现场条件下使用时含药水中FBZ0.2g/ml悬浮液的均匀性和稳定性。156i使用药罐，约60m长的封闭循环水系统(由PVC和不锈钢管道构成)在生长的猪中进行一种研究，并且使用电子给药泵(来自Buerkert的K0NTI-D0S)和约220m长的供水系统盲端(由镀锌铁和塑料管道构成)在生长的火鸡中进行另一种研究。[1571—般研究操作在每种研究中相同使用在农场可利用的具有7.2-8.2pH值范围和7.3-13.7。dH总硬度的饮水制备含药水。基于5mgFBZ/kg体重的单剂量，动物体重和3小时(药罐)和8小时(给药泵)内估计的消耗水量制备以百万中的份数(ppm)计的FBZ在水中的浓度。[1581在给药过程中每隔30-60分钟从罐的底部和上部和在沿供水系统预定的奶嘴和饮水器处取含药水的样品。在整个给药期中不对罐中内含物进行搅拌。[159检查罐和奶嘴或饮水器中活性成分或任意赋形剂形成的任何种类的沉降物。[160在给药停止后约24小时，再抽取水样以便评价可能残留的FBZ含量。随后使用验证的HPLC法分析所有水样的FBZ含量。1611结果.所有分析结果(实际FBZ浓度)均与标称(计算)浓度一致。在2或8小时给药过程中在罐中和沿水管获得一致性的FBZ浓度。取自罐的底部和上部的样品在FBZ浓度方面无差异。[162在罐中，未观察到颗粒沉降或漂浮。未发生沉降或阻塞奶嘴。在给药停止后24小时取的水样未表现出任何可测定的FBZ残留物(低于约0.4ppm的检测限)，表明新的FBZ悬浮液不会在饮水系统中形成任何残留物。将来自这些现场研究的结果概括在下表中。根据现场研究报告的平均FBZ浓度29<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>[163来自这些现场研究的结论在于FBZ0.2g/ml悬浮液均匀地分布在选择的猪和家禽农场的有代表性的供水系统中的含药水中，并且在给药过程中可确保精确给药，因为在预定给药期限中产生了一致性的FBZ浓度。在本专利(包括权利要求)中的措词"包括"，"包含"和"含有"解释为包含，但非排他的。指定这种解释与这些措词在美国专利法中给出这些措词的解释相同。将本专利中引述的所有参考文献引入本专利作为参考。上述优选实施方案的详细描迷仅指定为使本领域技术人员熟悉本发明，其原理及其实际应用，使得本领域技术人员可以以许多形式采纳和应用本发明，因为它们适合于具体的应用要求。因此，本发明并不限于上述实施方案并且可以进行各种变型。权利要求1.使用饮水给予苯并咪唑氨基甲酸酯的药物组合物，其特征在于该组合物包括含水悬浮液，该悬浮液包括具有有效平均粒度低于约450nm的苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒和Tween-类表面活性剂。2.权利要求1所述的組合物，其中苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒的有效平均粒度低于约300nm。3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述的Tween-类表面活性剂包括聚山梨醇酯80。4.权利要求1-3中任意一项所述的组合物，其中所述的Tween-类表面活性剂的存在量约为0.1-约50%重量。5.权利要求1-4中任意一项所述的组合物，其中苯并咪唑氨基曱酸酯包括芬苯达唑。6.权利要求1-5中任意一项所述的组合物，其中芬苯达唑的存在量约为5-约50%重量。7.权利要求1_6所述的组合物在制备通过对该动物经饮水给的控制动物寄生虫的药剂中的应用。8.制备使用饮水给药的药物组合物的方法，其中该方法包括将苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒分散于包括可药用的载体和Tween-类表面活性剂的混合物中；并且通过机械方式使苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒的粒度降至低于约450nm的有效平均粒度。9.权利要求8所述的方法，其中该方法进一步包括将苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒分散于包括可药用的载体和Tween-类表面活性剂的混合物中；通过机械方式使苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒的粒度降至低于约450nm的有效平均粒度以便形成浓缩产物混合物；向该浓缩产物中加入可药用的载体而形成稀释产物形式；并且将终产物加入到饮水中。10.权利要求8或9所述的方法，其中通过介质研磨进行机械粒度减小。11.防止动物寄生虫感染的方法，其中该方法包括经动物饮水对动物给予权利要求1-6中任意一项所述的组合物。12.防止动物发生寄生虫感染的方法，其中该方法包括经非肠道途径对动物给予权利要求1-6中任意一项所述的组合物。全文摘要本发明涉及使用饮水给药的药物组合物，包括具有低于450nm的有效平均粒度的苯并咪唑氨基甲酸酯颗粒和Tween-类表面活性剂；制备该组合物的方法；该组合物在制备用于控制寄生虫的药剂中的应用；和使用所述组合物制备药物或保护动物免遭寄生虫感染的用途。防止动物发生寄生虫感染的方法。文档编号A61K31/415GK101466373SQ200780022100公开日2009年6月24日申请日期2007年6月13日优先权日2006年6月14日发明者C·施米特,E·B·D·德斯查姆普斯,M·阿尔兰申请人:英特威国际有限公司