专利名称：：包含活性成分的纳米脲的分散体的制作方法包含活性成分的纳米脲的分散体本发明涉及包含活性化合物的纳米脲的分散体，以及它们的制备方法和应用。用活性化合物涂饰塑料通常不会成功，这是因为活性化合物与塑料不相容，因而无法均匀地结合在一起。活性化合物浓度的局部差异是一重大缺陷，因为这样会产生一些不含活性化合物因而惰性的区域。而且，在结合不均匀的情况中，塑料的机械性能也会受到非常不利的影响。如果通过将活性化合物溶解，与(任选也同样溶解的)塑料混合来对塑料进行改性，则该方法具有以下缺点；一方面，无法找到对活性化合物和塑料都适合的溶剂；另一方面，有机溶剂的使用原则上就是不利的，尤其因为溶剂残留物可能保留在产品中，这对于例如医疗技术制品而言是无法接受的。但是，用活性化合物涂饰塑料又是重要的，特别是在医疗
技术领域：
中。例如，医疗技术制品如导管的细菌集群是非常严重的问题，因为这通常是被治疗的患者之后发生严重感染的初始步骤。因此，已经提出了对导管进行抗菌涂饰的许多方法，既可以对导管材料(例如，硅酮，聚氦酯，胶乳或PVC)本身进行涂饰，也可以用抗菌活性材料进行涂布。作为抗菌活性涂层，已经提出了例如沉积掺杂了银的纯金属层(US5,320,,,US5,395,651和US5,965,204);但是，这些(脆性)涂层对导管材料的粘附性差。还提出了特定无机玻璃涂料，该涂料由于玻璃水解而释放出Ag、Cu或Zn离子(US6，143,318)。此外还提出了Ag盐与磺酰胺(US4,581,028)或三氯生(WO2000/57933)的混合物，以及使用金属胶体。但是，除了已经描述的缺点外，所有上述涂料还具有以下缺点从时间上看，活性化合物(例如所述的Ag离子)的释放并不稳定，即Ag离子在开始时释放得非常迅速，然后大幅度下降，丧失抗微生物活性。通过适当增加初始活性化合物浓度来进行补偿是不可行的，因为这样会产生不利的副作用。因此，例如，对于导管而言，需要频繁的更换以减少微生物污染。DE-A69734168描述了具有空洞的植入物，该空洞中含有活性化合物，缓慢地释放这些活性化合物。这种形式的封装是非常复杂的，必须通过外科介入的方式置入所述植入物。用这种类型的宏观"缓释"系统将该解决方法应用于涂料或塑料是不可行的。在DE-A102004030504中，描述了pH敏感性聚合物在选择性活性化合物释放的宏观口服药物形式的涂层中的应用。该应用被限制在某些领域，其中活性化合物的释放是通过选择性地改变环境中的pH而引起的。在DE-A69819145中，使用可生物降解聚合物以包封活性化合物。问题是这类化合物在水性体系中由于容易水解或微生物降解而缺乏稳定性。DE4122591描述了非水溶性聚合物微粒，该聚合物微粒分散在水中，使用胶凝剂凝固。然后干燥，得到聚合物小球。缺点是制备过程非常复杂，微粒与盖仑制剂(galenics)的许多添加剂如表面活性剂或带离子电荷的聚合物不相容。DE19930795描述了通过使活性化合物扩散到直径为50-2000微米的聚合物珠粒中而包封所述活性化合物。使用聚乳酸酯也会导致体系在水分存在下储存时不稳定，并且对微生物不稳定。在EP0429187中，描述了交联的聚乙烯基吡咯烷酮的缓释制剂，该制剂含有某种类型的类固醇，可以延迟释放。所描述的方法被限制于使用某一类类固醇。所描述的所有体系都仅仅适用于特定的应用体系和某些类别的活性化物。没有描述能够覆盖广谱活性化合物的方法。此外，各体系的生产通常是复杂的，在一些情况下无法完全分离使用的溶剂。没有关于结合到塑料或涂层中的描述。含有粒度为10-400纳米的脲颗粒的水性纳米脲分散体的制备原则上是已知的，其描述见例如WO2005/063873。在该方法中，在催化剂存在下将亲水化的多异氰酸酯加入水中，从而通过脲键在基本分散的颗粒中发生交联。在该文献中没有描述这类分散体与活性化合物的相容程度，以及/或者是否可用于改性塑料，表现出对含有的活性化合物的控释行为。因此，本发明的目的是使与活性化合物相容的塑料基质可利用，可以由此制得涂层和材料和模塑材料，所述材料表现出"控释行为"即受控制的释放特性，任选地在一段时间内延迟释放。现在已经发现可以通过含有要释放的活性化合物的特定纳米脲分散体来达到该目的。因此，本发明涉及一种制备含活性化合物的水性纳米脲分散体的方法，其中A)通过亲水化的多异氰酸酯在水性介质中反应形成脲结构-NH-C(O)-NH-来形成纳米脲，其中，B)在A中脲形成之前、之中或之后加入至少一种活性化合物。在下文中，活性化合物定义为对生物体系，特别是蛋白感染素、病毒、细菌、细胞、真菌和有机体具有作用的元素或化学物质。例子是具有例如农药、杀真菌、杀藻、杀虫、除草、杀精子、杀寄生物、抗菌(破坏细菌)、抑制细菌、抗生素、抗真菌(破坏真菌)、抗病毒(破坏病毒)、抑制病毒和/或抗微生物(破坏微生物)作用的杀生物活性化合物。活性化合物组合以及例如与赋形剂、粘合剂、中和剂或添加剂的组合也是可以的。还可以使用其它活性化合物和组合，例如来自人医学或兽医学领域的活性化合物。作为亲水化的多异氰酸酯，可以使用本领域技术人员本来己知的所有非离子、(潜)阴离子或(潜)阳离子亲水化的含NCO基团的化合物。较佳地，亲水化的多异氰酸酯具有至少一个非离子亲水化的结构单元。特别优选多异氰酸酯的亲水化只通过非离子亲水化基团进行。优选通过与聚醚反应而将这些非离子亲水化基团引入多异氰酸酯中，这些聚醚就所含的对NCO基团呈活性的基团而言优选是单官能的。这类NCO活性基团的例子是羟基、巯基(thiol)或氨基官能团。但是，原则上，这些聚醚还可以含有不止一个NCO活性基团。上述用于亲水化作用的聚醚通常是聚氧化烯醚，其中优选30重量％至100重量％的氧化烯单元是氧乙烯基，最多70重量％是氧丙烯单元。特别优选地，它们是每分子含5-70、优选7-55个氧乙烯基(基于统计平均值)的上述种类的聚氧化烯醚。这类聚醚可以通过本来已知的方法经过合适的起始分子的烷氧基化反应制得(例如，在UllmannsEncyclopadiedertechnischenChemie[乌尔曼工业化学百科全书(Ullmann'sEncyclopaediaofIndustrialChemistry)],第4版，第19巻，VerlagChemie,Weinheim第31-38页)。例如，合适的起始分子是饱和单醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、同分异构的戊醇、同分异构的己醇、同分异构的辛醇、同分异构的壬醇、正癸醇、正十二烷醇、正十四垸醇、正十六烷醇、正十八烷醇、环己醇、同分异构的甲基环己醇或羟甲基环己烷、3-乙基-3-羟甲基氧杂环丁烷或四氢糠醇；二甘醇单烷基醚，例如二甘醇单丁基醚；不饱和醇，例如烯丙醇、1，1-二甲基烯丙醇或油醇；芳香醇，例如苯酚、同分异构的甲酚或甲氧基苯酚；芳脂族醇，例如苯甲醇、茴香醇或肉桂醇；仲单胺，例如二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二丁胺、二(2-乙基己基)胺、N-甲基-和N-乙基环己胺或二环己胺；杂环仲胺，例如吗啉、吡咯烷、哌啶或1H-吡唑。优选的起始分子是饱和单醇。特别优选的是使用甲醇、丁醇和二甘醇单丁醚作为起始分子。适用于垸氧基化反应的环氧垸具体是环氧乙垸和环氧丙烷，它们可以按照任意的所需顺序、或者以混合物的形式用于烷氧基化反应中。亲水化的多异氰酸酯是基于本领域技术人员本来已知的脂族、脂环族、芳脂族和芳族多异氰酸酯，其每分子中含有一个以上NCO基团，异氰酸酯含量为0.5-50重量％，优选为3-30重量％，更优选为5-25重量％，或者是它们的混合物。这类合适的多异氰酸酯的例子是丁二异氰酸酯1,4-丁二异氰酸酯、环己烷-l,3-和1,4-二异氰酸酯、1,6-己二异氰酸酯(HDI)、l-异氰酸基-3,3，5-三甲基_5_异氰酸甲酯基环己烷(异佛尔酮二异氰酸酯，101)、2，4,4-三甲基-1,6-己二异氰酸酯、异氰酸甲酯基-l,8-辛二异氰酸酯、亚甲基二(4-异氰酸基环己垸)、四甲基苯二亚甲基二异氰酸酯(TMXDI)或三异氰酸基壬烷(TIN,4-异氰酸甲酯基-l,8-辛二异氰酸酯)，还可以任选地是与其它二异氰酸酯或多异氰酸酯的混合物。原则上，芳族多异氰酸酯，例如1,4-苯二异氰酸酯、2,4-和/或2,6-甲苯二异氰酸酯(TDI)、二苯基甲烷-2,4'-和/或4,4'-二异氰酸酯(MDI)、三苯基甲烷-4,4'-二异氰酸酯、1，5-萘二异氰酸酯也是合适的。除了上述多异氰酸酯外，还可以使用具有脲二酮(uretdione)、异氰脲酸酯、氨基甲酸酯、脲基甲酸酯、縮二脲、亚氨基噁二嗪二酮和/或噁二嗪三酮结构的更高分子量的二次产物。这类二次产物是按照已知的方法通过单体二异氰酸酯的改性反应制得，该改性反应是已知的，且描述在例如Laas等，J.prakt.Chem.,336,1994，185—200中。较佳地，组分A)的亲水化的多异氰酸酯是基于只具有与脂族基或脂环族基结合的异氰酸酯基或它们的任意组合的上述类型的多异氰酸酯或多异氰酸酯混合物。特别优选的亲水化多异氰酸酯是基于1,6-己二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯或同分异构的二(4，4，-异氰酸根合环己基)甲垸、以及上述二异氰酸酯的混合物。还可以另外将催化剂用于制备纳米脲分散体。例如，合适的催化剂是叔胺、锡化合物、锌化合物或铋化合物、或碱式盐。合适的叔胺是三乙胺、三丁胺、二甲基苄胺、二环己基甲胺、二甲基环己胺、N，N，N'，N'-四甲基二氨基二乙醚、二(二甲基氨基丙基)脲、N-甲基-和N-乙基吗啉、N,N'-二吗啉代二乙醚(DMDEE)、N-环己基吗啉、N，N,N'，N'-四甲基乙二胺、N，N，N'，N'-四甲基丁二胺、N，N，N'，N'-四甲基己烷-l，6-二胺、五甲基二亚乙基三胺、二甲基哌嗪、N-二甲基氨基乙基哌啶、1，2-二甲基咪唑、N-羟丙基咪唑、1-氮杂二环-(2,2，0)-辛烷、1,4-二氮杂二环-(2,2,2)-辛烷(Dabco)和垸醇胺化合物，例如三乙醇胺、三异丙醇胺、N-甲基-和N-乙基二乙醇胺、二甲基氨基乙醇、2-(N，N-二甲基氨基乙氧基)乙醇、N，N'，N-三(二烷基氨基垸基)六氢三嗪，例如N，N',N-三(二甲基氨基丙基)-s-六氢三嗪、氯化亚铁(II)、氯化锌或辛酸铅。优选的是上述类型的叔胺，锡盐，例如二辛酸锡、二乙基己酸锡、二月桂酸二丁基锡和/或硫醇二丁基二月桂基锡、2,3-二甲基-3，4，5，6-四氢嘧啶、氢氧化四垸基铵，例如氢氧化四甲铵，碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠，碱金属醇盐，例如甲醇钠和异丙醇钾，和/或具有10-20个碳原子并且任选地具有侧羟基的长链脂肪酸的碱金属盐。特别优选的催化剂是叔胺、三乙胺、乙基二异丙基胺和1，4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷。以所得分散体的总固体含量为基准计，这些催化剂的用量通常为0.01重量％至8重量％,优选为0.05重量％至5重量％,更优选为0.1重量％至3重量％。还可以加入催化剂的混合物。可以向混合物中加入溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、乙酸甲氧基丙酯、二甲亚砜、乙酸甲基氧丙酯、丙酮和/或甲乙酮。在反应和分散终止后，可以通过蒸馏除去丙酮和/或甲乙酮之类的挥发性溶剂。优选在无溶剂和使用丙酮或甲乙酮的情况下进行制备；更优选在无溶剂的情况下进行制备。为了制备分散体，任选地在催化剂存在下，将上述亲水化的多异氰酸酯分散在水性介质中。分散和反应优选通过以下方法进行用搅拌器或其它类型的彻底混合方法进行彻底混合，所述其它彻底混合方法例如再循环、静态混合器、道钉混合器(spikemixer)、喷射分散器、转子或定子、或在超声作用下混合。原则上，在分散的过程中或分散之后，可以用异氰酸酯-活性化合物如伯胺或仲胺和/或(多)醇对NCO基团进行改性。较佳地，亲水化的多异氰酸酯的NCO基团与水的分子比为1:IOO至1:5，更优选为1:30至1:10。原则上，可以将亲水化多异氰酸酯一次性分散在水中。也可以在例如30分钟至20小时的时间内连续加入亲水化的多异氰酸酯。但是，优选分批加入，分批的次数为2-50，优选为3-20，更优选为4-10，各批次的大小可以相同或不同。各批次之间的等待时间通常为5分钟至12小时，优选为10分钟至8小时，更优选为30分钟至5小时。在1小时至24小时、优选2小时至15小时的时间内连续加入亲水化的多异氰酸酯也是优选的。在脲颗粒制备中，容器的温度通常为10-80°C，优选为20-70。C，更优选为25-50°C。较佳地，在亲水化的多异氰酸酯与水的反应之后，在o'c-8crc、优选2(TC-6(TC、更优选25°C-5(TC的内温下对反应器进行抽真空处理。该抽真空处理进行到内压达到1-900毫巴，优选IO-800毫巴，更优选100-400毫巴。该实际反应之后的脱气的持续时间通常为l分钟至24小时，优选为10分钟至8小时。还可以不抽真空而通过升高温度来进行脱气处理。较佳地，在抽真空的同时，通过例如搅拌彻底混合纳米脲分散体。依据A)得到的分散体中存在的脲颗粒的固体含量通常为10-60重量％，优选为20-50重量％，更优选为30-45重量％。活性化合物的加入可以在颗粒制备的过程中或颗粒制备之后进行。因此，甚至在亲水化的多异氰酸酯分散的过程中可以存在活性化合物，或者在该过程中平行计量加入活性化合物，或者在颗粒制备后加入活性化合物。活性化合物在颗粒中的吸收至少部分地在此过程中发生。这种在颗粒内部和/或颗粒表面的吸收导致活性化合物随时间分布释放的特性。如果加入的活性化合物不能完全溶解或吸收到分散体中，则可以通过例如过滤分离除去残余的活性化合物。为了除去溶解在分散水中没有与纳米脲结合的活性化合物，根据本来己知的方法通过例如渗析或超滤除去分散体中的低分子量成分。在此，依据溶解的活性化合物的流体动力学体积，选择膜的特定排阻限值。优选的排阻限值为小于1000000道尔顿(=克/摩尔)，更优选小于100000道尔顿(=克/摩尔)。以存在的脲颗粒的固体含量为基准计，活性化合物的量通常为0.0001重量％至50重量％，优选为1重量％至20重量％，更优选为5重量％至15重量％。活性化合物的量一般取决于特别说明所需的特定活性化合物的量。较佳地，在水中溶解性差或完全不溶于水的活性化合物任选地通过助溶剂与亲水化的多异氰酸酯混合，然后分散在水性介质中。但是，较佳地，这些活性化合物不含有NCO-活性基团，或者如果它们确实含有这类基团，则形成脲的反应必须进行设计，使得NCO基团与该活性化合物不会发生明10显的反应。如果为了加入活性化合物中而使用溶剂，则优选在加入活性化合物后再通过蒸馏除去溶剂。在加入活性化合物的过程中，温度优选为25-100°C。在依据本发明的方法中，当然还可以使用赋形剂和添加剂，例如稳定剂、表面活性剂、增溶剂、中和剂、活性基团的捕获剂、流动助剂和/或自由基清除剂。可通过本发明的方法得到的分散体和该分散体中含有的含活性化合物的纳米级脲颗粒是本发明的另一个目的。通过激光相关光谱测得的这些纳米脲颗粒的平均粒度为10-300纳米，优选为20-150纳米。这些含活性化合物的纳米脲分散体也可以通过工业中本来常用的方法进行干燥，例如蒸馏、冷冻干燥或喷雾干燥。依据本发明得到的分散体和该分散体中含有的颗粒都是生产优选基于聚氨酯的含活性化合物的涂料、材料和模塑制品的有价值的原料。对于加入涂料制剂中，含活性化合物的纳米脲分散体可以就这样使用，特别是如果该涂料制剂本身含有分散在水中的如粘合剂之类的成分时。但是，还可以将分散体干燥，作为固体加入到含活性化合物的纳米脲中。用在溶剂中的活性化合物加入纳米脲中也是可以的。在这类涂料制剂中优选的粘合剂是各种类型的聚氨酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚酯和硅酮。特别优选的是可以以水分散体、在有机溶剂中的溶液或不含溶剂的形式使用的聚氨酯。在此同样可以使用单组分和双组分聚氨酯。该涂料制剂可以任何所需的方法施涂到制品上，所述施涂方法例如是喷涂、气化、刷涂、浸渍、浇涂(flooding)或通过辊和刮刀。合适的基材是例如金属、塑料，具体是聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚氨酯、硅酮、聚氯乙烯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚碳酸酯、聚酯、木材、材料、织物或玻璃。涂料制剂的施涂和干燥和/或硬化可以在制品成形之前、之中或之后进行。干燥和/或硬化在室温或较高的温度、任选地在减压下进行。可借助本发明的颗粒和分散体生产的材料和模塑制品或可用包含本发明颗粒的涂料涂布的材料和模塑制品都是本来已知的日用品，其中由于频繁的接触(例如任何类型的手柄)而暴露于微生物，但是用于储存、运输(例如管子)或液体介质处理的制品也应理解在上述范围内。但是，来自医疗
技术领域：
的制品如导管、管子、容器、小？L、植入物、人造器官(体外和体内)、假体、脉管假体(支架)、助视器(例如接触镜片)、内窥镜和伤口遮盖物是优选的。实施例除非另有说明，所有百分数是重量百分数。除非另有说明，所有分析测量指在23t:的温度下。依据DIN53019，在23°C，使用来自德国恩普股份公司(AntonPaarGermanyGmbH，Ostfildern，DE)的旋转粘度仪，通过旋转粘度测量法确定所报导的粘度。除非另有说明，依据DIN-ENISO11卯9用体积法测定NCO含量。根据激光相关光谱(仪器MalvernZetasizer1000，马尔文有限公司(MalvernInst.Limited))确定所报导的粒度。依据DIN-ENISO3251确定固体含量。通过红外光谱(在2260厘米—'的谱带)进行游离NC0基团的检测。依据DINISO17025用光谱分析确定银离子的浓度。使用Spectra/Por的Float-A-Lyzer浮动渗析管(Float-A-Lyzerfloatingdialysistubes)进行渗析。管材料是标称排阻限值为25000克/摩尔的纤维素酯膜。该膜在使用之前用去离子水洗涤，并在水浴中调节。化学品-BayhydurVPLS2336:基于1,6-己二异氰酸酯的亲水化的多异氰酸酯，其不含溶剂，粘度约为6800mPas，异氰酸酯含量约为16.2%,来自德国勒沃厍森的拜尔材枓科学股份公司(BayerIvIateiialSu"iiceAG，Leverkusen，DE)。-ImpranilDLN:阴离子亲水化的未交联的脂族聚酯聚氨酯的水分散体，固体含量约为40%)拜尔材料科学股份公司，勒沃库森，德国。-Isofoam16:消泡剂，来自德国希尔德斯海姆的匹特弗化学公司(Pe加fer-Chemie,Hildesheim，DE)。-其它化学物质从德国特克恩的西格马-阿德瑞奇公司的精细化学部(finechemicalsbusinessofSigma-AldrichGmbH,Taufkirchen,DE)购得。活性化合物-<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例1制备不含活性化合物的纳米脲分散体在30。C和剧烈搅拌下，向20.72克三乙胺在4952克去离子水中形成的溶液中加入820.20克BayhydurVPLS2336，然后加入0.32克Isofoam16，继续搅拌。在3、6和9小时后，分别再加入820.20克BayhydurVPLS2336，然后分别加入0.32克Isofoam16，然后在30。C再搅拌混合物4小时。然后，在200毫巴的真空下和3CTC的温度下，将反应混合物再搅拌3小时，将形成的分散体装入瓶中。得到的白色分散体具有以下性质固体含量40%粒度(LKS):83纳米粘度(粘度仪，23°C):〈50mPaspH(23。C):8.33电荷测定:总电荷57±6peq/g，表面电荷15±1peq/g;电势(pH二8):24.9±1.0实施例2随后用活性化合物加载纳米脲为了制备含活性化合物的纳米脲分散体，在各情况中，用一定量的活性化合物1-21处理各为50克的实施例1的纳米脲分散体，使得以固体含量为基准计得到的活性化合物浓度约为3%。通过磁力搅拌器剧烈搅拌该混合物18小时。在对所得分散体过滤后，将各为10毫升的所得样品装入渗析管中，各用约l升去离子水渗析两次(共约22小时)。通过吸移管从渗析管中取出样品，用于活性化合物测试。实施例3在活性化合物存在下制备纳米脲搅拌下，在反应容器中混合410克BayhydurVPLS2336和41.0克樟脑。然后，在剧烈搅拌下，在约23t:，加入1058克去离子水分散混合物，用0.04克Isofoam16和2.59克三乙胺进行处理。然后，立即施加200毫巴的真空，将混合物搅拌约10小时；在此过程中温度升高约30%C。将所得分散体装入瓶中。得到的白色分散体具有以下性质固体含量27%粒度(LKS):93纳米粘度(粘度仪，23°C):<50raPaspH(23。C):6.98实施例4在活性化合物存在下制备纳米脲依照实施例3所述的步骤，不同的是使用外消旋薄荷醇替代樟脑。得到的白色分散体具有以下性质固体含量28%粒度(LKS):86纳米粘度(粘度仪，23°C):〈50mPaspH(23。C):7.卯实施例5测试加载了活性化合物的纳米脲分散体抗菌的作用。将表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)498和枯草杆菌(Bacillussubtilis)168的细胞接种在琼脂板上，在37。C温育过夜后，在琼脂上形成可见的细胞菌苔。琼脂含有富含复合养分的培养基(Mtiller-Hinto培养基，OD6。。=0.1设定值；每块板上接种200微升，在室温下干燥l小时)。在各板的中心钻一个小孔。将含活性化合物的纳米脲分散体(100微升)装入该孔中，所述分散体类似于实施例2制备，其中活性化合物只以结合的形式存在。在温育过夜后，检查琼脂的抗生素活性化合物扩散情况，观察到所钻的小孔周围的细胞菌苔消失("抑制圈")。这些抑制圈与不含其它添加剂的琼脂板和包含不含活性化合物的纳米脲分散体的琼脂板比较。表抑制圈的直径，微米[减去用于施加活性化合物的所钻的小孔的直径](C-E:实施例2的分散体,B:实施例1的分散体)实验活性化合物抑制圈，微米表皮葡萄球菌498枯草杆菌168A无添加剂00B比较不含活性化合物的纳米脲(来自实施例1)0画C硝酸银400300D氯化l-十六烷基吡啶餘S300200EPreventolD7900700可以看出，与对照实验A和B相比，使用活性化合物改性的纳米脲分散体(C-E)具有抗微生物作用。而且，依据本发明的加载了活性化合物的纳米脲分散体具有基于分散体中以结合形式含有的活性化合物的控释行为。通过检测的抗菌作用可以看出，因为之前的渗析处理，所用的分散体本身不再含有任何游离的非结合的活性化合物，抗菌作用只能由结合的活性化合物的再次释放产生。实施例6测试加载了活性化合物的纳米脲分散体抗菌的作用。在表皮葡萄球菌(ATC14990)的过夜培养物中进行依据实施例5的测试。类似于实施例2制备以下加载了活性化合物的分散体F-K。作为比较例L-O，额外测试了具有各种环丙沙星(Cipro)浓度的水溶液。17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例7确定活性化合物的延释(缓释性质)的测试a)在搅拌下，在烧杯中用36克硝酸银处理各900克来自实施例1的纳米脲分散体。将该分散体在室温下搅拌24小时，然后在闭口瓶中储存5个月。将1.04克(相当于0.04克硝酸银)的该混合物边搅拌边加入40克ImpranilDLN中(80分钟)。然后，使用刮刀(间隙210微米)在玻璃板上形成膜，在室温下干燥l小时。将膜剥离，从中心切割3厘米X3厘米大小的小片。将切下的膜放入在带有螺帽的瓶中的io毫升去离子水中，使得水完全在膜周围流动。在24小时后，换水以分离表面附着的银离子。然后，分别在3、7和51天后将水更换为新的去离子水(从第一次换水算起)，在各情况中，分析银离子的浓度。b)类似于a)的步骤，但是新制备硝酸银和纳米脲分散体的混合物，在混合24小时后再直接使用。c)(比较实验)类似于a)的步骤，但是不使用硝酸银和纳米脲分散体的混合物，而是将O.04克硝酸银直接混入ImpranilDLN分散体中。表由银离子浓度确定的银离子的提取曲线[每千克提取溶液提取的Ag+的毫克数除以各提取阶段的天数]<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>可以看出，对于相同的混合银离子量，与加入纳米脲的情况相比，在不加入纳米脲的比较实验c)的情况中，释放的银离子的量以更快的速度显著下降。在7天到51天的时间内，与实验a)和b)相比，比较实验c)中只有约三分之一的银离子被释放。这表明与实验a)和b)相比，比较实验c)中的抗菌作用明显减弱。在实验a)和b)中，实现所需的硝酸银离子的延释。权利要求1.一种制备含活性化合物的水性纳米脲分散体的方法，其中A)通过亲水化的多异氰酸酯在水性介质中反应形成脲结构-NH-C(O)-NH-来形成纳米脲，其中，B)在A)中脲形成之前、之中或之后加入至少一种活性化合物。2.如权利要求l所述的方法，其特征在于，A)中的水性介质是含有至少95重量％水的含水混合物。3.如权利要求l或2所述的方法，其特征在于，亲水化的多异氰酸酯是非离子亲水化的多异氰酸酯。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，亲水化的多异氰酸酯是基于只具有与脂族或脂环族结合的异氰酸酯基的多异氰酸酯，或它们的任意混合物。5.如权利要求l至4中任一项所述的方法，其特征在于，在脲形成中还可以使用催化剂。6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述催化剂是叔胺。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述亲水化的多异氰酸酯的NCO基团与水的摩尔比为1:30-1:10。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，在A)中，亲水化的多异氰酸酯分批加入到水性介质中。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其特征在于，没有与分散体结合的活性化合物随后从分散体中除去。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于，计算活性化合物的量，使得在加载了活性化合物的分散体中，以该分散体的总固体含量为基准计，结合的活性化合物的含量为5-15重量％。11.可通过如权利要求1至10中任一项所述的方法得到的分散体。12.依据激光相关光谱测得的平均粒度为10-300纳米的纳米脲颗粒，其特征在于，所述纳米脲颗粒包含活性化合物。13.如权利要求12所述的纳米脲颗粒，其特征在于，所述纳米脲颗粒的活性化合物浓度为5-15重量％。14.使用如权利要求11所述的分散体或如权利要求12或13所述的颗粒得到的涂料制剂、涂层、材料和模塑制品。全文摘要本发明涉及包含活性化合物的纳米脲的分散体，以及它们的制备方法和应用。文档编号A61L27/36GK101505808SQ200780030579公开日2009年8月12日申请日期2007年8月8日优先权日2006年8月18日发明者B·科勒,H·黑克罗斯,M·马杰,S·多尔申请人:拜尔材料科学股份公司