专利名称：(7S)-7-[(5-氟-2-甲基-苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊烷 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及(7S)-7-[(5-氟-2-曱基-千基)氧基]-2-[(2R)-2-曱 基哌噪-l-基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的酒石酸盐，其为5HT2c
受体激动剂。本发明还涉及其治疗包括人类在内的动物的疾病的用途， 所述疾病与5HT^受体活化有关。
背景技术：
Bishop, M. J. 和Nilsson， B. M. , "New 5-HT2c Receptor Agonists" Expert Opin. Ther. Patents, 2003， 13(11): 1691—1705, 综述了描述具有5-HL。受体激动剂活性的化合物的专利申请。该综述 还提出了有证据支持使用5-HL。激动剂治疗如下适应症，例如尤其是 肥胖症、精神分裂症、焦虑症、抑郁症、强迫症、性功能障碍、癫痫 症、和尿失禁。
对于各种5-HT受体的配体的毒性和非选择性仍是一个挑战。怀 疑一些配体的非选择性导致各种不良副作用，例如幻觉和心血管并发 症。因此，仍需要5-HL。选择性的受体配体。
附图简述
图1是(7S)-7-[(5-氟-2-甲基-节基)氧基]-2-[(2R)-2-曱基哌 基]-6， 7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶酒石酸盐的A型的X射线粉 末衍射图
发明内容
本发明提供式(i)的酒石酸盐
式I
式I已知为(7S)-7-[(5-氟-2-曱基-千基)氧基]-2-[(2R)-2-甲 基哌嚷-l-基]-6， 7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶。本发明的式I的酒石 酸盐优选是晶态的并且是相对不吸潮的。已经发现式I的晶态酒石酸 盐以多晶型物A的形式存在。
本发明的式I的酒石酸盐用于治疗包括人类在内的动物中的与 5HTk受体活化有关的疾病，例如尤其是用于治疗精神分裂症、包括与 精神分裂症有关的认知缺陷在内的认知缺陷、焦虑症、抑郁症、强迫 症、癫痫症、肥胖症、性功能障碍、和尿失禁。
发明详述
5HT2。激动剂描述在2006年3月31日提交的美国专利申请序号 11/395327中，其以全文并入本文作为参考。
如本文中使用的，术语"治疗"是指逆转、减轻、抑制这个术语 所适用的障碍或病症、或所述障碍或病症的一种或多种症状的进展， 或预防这个术语所适用的障碍或病症、或所述障碍或病症的一种或多 种症状。如本文中使用的，术语"治疗"是指进行治疗的动作，所述
6治疗是上述刚刚定义的。
式I的酒石酸盐可以作为不同的多晶型物存在，所有多晶型物都 被包括在本发明范围内。已经发现式I的酒石酸盐以晶态的多晶型物
A的形式存在。
本发明的式I的酒石酸盐包括其溶剂化物或水合物。所述盐可以
与如下的溶剂形成溶剂化物或水合物，例如但不限于水、丙酮、和醇(例
如乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇)、等等。
在本发明的一个实施方案中，所述酒石酸盐具有使用铜辐射测量
的为3. 5。 、 7. 0o 、 15. 60 、 18. I0和20. 7。的2 6 ± 0. 20的特征X
射线粉末衍射峰。
在优选实施方案中，酒石酸盐具有图1的特征X射线粉末衍射图。 在另一个实施方案中，酒石酸盐具有186土3。C的熔融起始温度。 在另一个实施方案中，酒石酸盐的约1%到90%(±2%)湿度下进行
的等温(24.9 ± o. rc)水分吸收试验中在90 ± 2%相对湿度的重量增加
小于0. 5%。
吸湿性原料药由于其对空气中的水分的亲合力而变得潮湿。高度 吸湿性的或高度溶解性的化合物不能令人满意地制备为粉末。优选不 吸湿的原料药用于制备固体单位剂型。
如本文中使用的，"晶态"是指具有有序的、长程分子结构的物 质。晶形的结晶度可以通过许多技术测定，包括例如粉末X射线衍射、 水分吸收、差示扫描量热法、溶液量热法和溶解性质。
晶态有机化合物由在三维空间中以循环阵列排列的许多原子组 成。结构的周期性通常表现为独特的物理性能，例如通过大多数光谱 学探测器(例如，X射线衍射、红外和固态NMR)表现出尖锐的、明显的 光谱特征。已知X射线衍射(XRD)是测定固体结晶度的最灵敏方法之 一。晶体产生明显的衍射峰，其处于符合晶格面间距的特定角度位置， 如通过布拉格定律预测的。相反地，非晶体材料不具有长程有序。它 们经常在分子之间保留另外的体积，如液态的情况中那样。由于缺少 重复晶格的长程有序，无定形的固体通常呈现无特征的XRD图案，具有宽的扩散晕。
据报道，PXRD已经被用于表征有机化合物的不同晶形(例如，用 于药物组合物的化合物)。参见例如美国专利号5，504，216(Holohan 等人)、5， 721， 359 (Dunn等人)、5， 910, 588 (Wangnick等人)、 6，066，647 (Douglas 等人)、6，225，474 (Matsumoto 等人)、 6， 239， 141 (Allen 等人)、6， 251， 355 (Murata等人)、 6，288， 057 (Harkness)、 6， 316， 672 (Stowel 1 等人)和 6， 329， 364 (Groleau)。
在许多药物应用中优选晶态的材料。结晶形态通常比相同物质的 无定形形式在热力学上更稳定。这种热力学稳定性优选反映为较低的 溶解度和结晶形态的改善的物理稳定性。结晶固体中分子的规则堆积 优选地拒绝了化学杂质的掺入。因此，晶态材料通常具有比它们的无 定形对应物更高的化学纯度。结晶固体中的堆积通常将分子限制为十 分确定的晶格位置并且减少分子流动性，所述分子流动性是化学反应 的必要条件。因此，几乎没有特别的例外，结晶固体比相同分子组成 的无定形固体化学上更稳定。
本发明的式I的酒石酸盐A型的晶态多晶型物的结晶形态具有在 图1中提供的独特的粉末X射线衍射特征。本文中所使用的特征衍射 峰是在所观察到的衍射图中的最强峰中选择的那些峰。优选地，特征 峰选自衍射图中的约20个最强峰，更优选选自约IO个最强峰，最优 选选自约5个最强峰。
X射线衍射图
使用 Bruker D5000 4汙射仪(diffractometer ) (Madison Wisconsin)收集(7S)-7-[ (5-氟-2-甲基-千基)氧基]-2-[ (2R)-2-曱 基哌嗪-l-基]-6， 7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的酒石酸盐A型的粉末 X射线衍射图，所述衍射仪装备有铜辐射源、固定狭缝(发散狭缝l.O mm，防散射狭缝1.Q mm，接收狭缝0. 6 mm)和Kevex固态探测器。在 e-26测角仪结构中、在Ka, =1.54056和Kct产1.54439的铜波长、从3. 0-40. 0°的2 6从平板样品支架收集数据，使用0.040°的步长 和1秒的每步时间。X射线管电压和电流分别设置为40kV和40mA。使 用Bruker DIFFRAC Plus软件收集和分析数据。通过将样品置于石英 支架上来准备样品。(需要指出的是，Bruker D5000衍射仪在操作上 与Siemans D5000型相似。)结果概括在表1中，其提供了 2 6值和 具有相对强度大于或等于9%的所有反射(线路)的相对强度，使用0.30 的平滑宽度和1. 0的阈值。
表1
式I的酒石酸盐A型的粉末X射线衍射反射
角度相对强度'
2—6 ± 0. 2°%
3, 5100
7. 019. 6
11. 612. 3
12. 09. 8
12. 614. 5
14. 512. 6
15. 631. 0
17. 211. 7
17. 911. 7
18. 121. 2
18. 611. 3
19. 516. 7
19. 810. 9
20. 719. 6
21. 116. 3
21. 714. 6
22. 213. 1
23. 714. 0
26. 79. 3
相对强度可以随粒径和形状而不同。
9差示扫描量热法(DSC)
使用Mettier Toledo DSC 822收集热相变数据。向盖上有针孔的 巻边铝样品盘加载1-3毫克样品，然后以5。C/分钟从室温到30(TC扫 描。通过基线切线峰的切线法测定起始温度。起始温度可以取决于粒 径、样本量、样品盘结构、和加热速率而有所不同。
对(7S)-7-[(5-氟-2-曱基-千基)氧基]-2-[(2R)-2-曱基哌嗪-l-基]-6， 7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶的酒石酸盐A型的热分析(DSC和 热台偏振光显微术)显示，其具有高熔点。熔融起始温度- 186土3。C。
吸湿性
使用动态蒸气吸收技术评价吸湿性，其中使精确称重的样品经过 逐渐改变的水蒸气压力，同时记录重量变化。该实验在25。C等温进行。
在从约1%到90%(±2%)湿度进行的等温(25. 1 ± 0. 1。C)水分吸收 分析过程中，在90±2%相对湿度下检测到低于0. 5%的重量增加。生成 的动态吸湿性数据提示，(7S) -7- [ (5-氟-2-曱基-千基)氧 基]-2- [ (2R) -2-甲基哌。秦-l-基]-6， 7-二氢-5H-环戊烷并[b]他啶的 酒石酸盐A型不吸潮。水蒸汽吸收的量可以取决于粒径和样品的表面 积而有所不同。
实施例1
(S)-7-(5-氟-2-曱基-苄基氧基)-2-((R)-2-甲基-哌嗪-l-基)-6，7-二氢-5H-[l]吡啶 L(+)-酒石酸盐
将L-酒石酸41.8 mg(0.279 mmol)溶解于2 mL热的异丙醇中， 然后冷却到25'C。在25。C通过注射器向L-酒石酸溶液滴加根据2006 年3月31日提交的美国专利申请序号11/395327 (所述文献被全文并 入本文作为参考)的实施例2A-9的(7S)-7-[(5-氟-2-甲基-千基)氧 基]-2-[(2R)-2-曱基哌嗪-l-基]-6， 7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶(式I) (100 mg， 0. 281 mmol)在3 mL异丙醇中的溶液。使用另一个1 mL 异丙醇清洗包含式I的小瓶，然后加入到L-酒石酸溶液中。将得到的 混合物剧烈搅拌2小时，然后过滤并用冰冷的异丙醇洗涤。然后将收 集的白色固体(113. 3 mg)与2. 5 mL无水乙醇混合并在80。C搅拌超过 72小时。将得到的沉淀物冷却到室温，过滤并用水冷的无水乙醇洗涤， 得到90 mg的标题化合物，在真空干燥之后为白色晶体。
式I的盐的一般制备方法
在约2(TC-50。C将抗衡离子(酸)的溶液溶解于适当的溶剂，并且 在约20'C-约50。C加入到式I的游离碱在适当溶剂中的溶液中。搅拌 混合物同时冷却到室温，随后过滤。如此制备式I的各种盐。
观察到式I的L-(+)-酒石酸盐为完全晶态的。
本发明的式I的酒石酸盐是选择性5-HL。激动剂。所述盐可用于 治疗通过激动5-HL。受体有效治疗的疾病或病症。所述盐可用于治疗 5-HL受体介导的疾病。
本发明的实施方案是药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的 酒石酸盐和药学可接受的载体，以及任选的药学可接受的赋形剂或稀 释剂。优选地，所述药物组合物的酒石酸盐是晶态的。所述药物組合 物可用于治疗5-HL受体介导的疾病。
典型的制剂通过将本发明的酒石酸盐与栽体、以及任选的稀释剂 或赋形剂混合来制备。适合的载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人 员公知的，包括例如碳水化合物、蜡、水可溶的和/或水可膨胀的聚合 物、亲水的或疏水的物质、凝胶、油类、溶剂、和水等物质。使用的 具体的载体、稀释剂或赋形剂取决于应用本发明的化合物的方式和目 的。溶剂通常基于本领域技术人员认为是对哺乳动物给药安全(GRAS) 的溶剂来选择。通常，安全的溶剂是无毒的含水溶剂，例如水和可溶解 于水或可以在水中混溶的其它无毒溶剂。适合的含水溶剂包括水、乙 醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、 PEG300)等、及其混合物。制 剂还可以包括一种或多种緩沖剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工 助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、和为药物(即，本发明的酒 石酸盐或其药物组合物)提供精美外观或者有助于制造药物产品(即， 药物)的其它已知添加剂。
制剂可以使用常规的溶解和混合方法制备。例如，将批量的原料 药(即，本发明的酒石酸盐或稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其 它已知络合剂的复合物))在一种或多种上述赋形剂的存在下溶解于适 合的溶剂中。本发明的酒石酸盐典型地配制为药物剂型，用以提供可 容易控制的药物剂量和用以为患者提供精美和可容易处理的产品。
本发明的药物组合物可以以任何常规的口服、直肠、透皮、非肠 道(例如静脉内、肌肉、或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、 局部(例如，粉剂、油骨或滴剂)、或面颊、或鼻用剂型给予患者。
本发明另外提供治疗在需要这种治疗的动物中的5-HT2受体介导 的疾病、病症或障碍的方法，其包括对动物(优选为人)给予治疗有效 量的本发明的酒石酸盐或包括有效量的本发明的酒石酸盐和药学可接 受的载体的药物组合物。
本发明的式I作为5-HL。受体的有效的、高亲合力激动剂、5-HT2a 受体的拮抗剂或弱的部分激动剂、以及5-HT2b受体的拮抗剂起作用。 本发明的式I借助其对于5-HT2e比观察到的对5-HL和/或5-HT2b大得 多的激动效力(更低的ECJ或对5-HT2a和/或5-HLb没有激动活性，具 有对5-HLe优于对于5-『23和5-HT2b的功能选择性。
将式I的无定形的盐根据在美国专利申请序号11/395327中提供 的在人受体中的结合测定法进行试验，得到式I化合物的以下受体结 合数据
对于5H匸的Ki - 1. 5nM;
对于51的Ki - 4. 5nM;
对于5HLb的Ki - 7. 7nM。
受体结合数据或结合选择性数据可以不总是与功能数据或者功能 选择性数据相关或反映功能数据或功能选择性数据。例如，在分析功能试验时，化合物可能是对5-HL。受体有选择性的，但是在结合试验 中，该化合物可能对其它5-HT受体具有相同的效力。因此，本文中所 用的与本发明有关的涉及治疗方法的术语"选择性"是指"功能选择 性"。
因此，本发明的式I的酒石酸盐可用于治疗5-盯2受体介导的疾 病、病症或障碍。因此，本发明的酒石酸盐可用于生产用于本文中所 述治疗应用的药物。
由5HL受体配体调节的疾病、病症、和/或障碍包括进食障碍(例 如，暴食症、厌食症、和食欲亢进)、体重损失或控制(例如，热量或 食物摄入减少、和/或食欲抑制)、肥胖症、抑郁症、非典型抑郁症、 双相性精神障碍、重性精神病(psychoses)、精神分裂症、行为成瘾、 奖励相关行为的抑制(例如，有条件的位置回避，例如可卡因和吗啡诱 导的有条件的位置偏好的抑制)、物质滥用、成瘾病症、冲动行为、酒 精中毒(例如，酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括酒精摄入的戒酒、渴 望减少和复发预防的治疗)、烟草滥用(例如，吸烟成瘾、中断和/或依 赖，包括用于吸烟的渴望减少和复发预防的治疗)、经前期综合征或晚 期黄体期综合征、偏头痛、恐慌症、焦虑症、创伤后综合征、痴呆(包 括记忆损失、阿尔茨海默氏病、老年痴呆、血管性痴呆、轻微的认知 损伤、年龄相关的认知下降、和轻微的神经认知紊乱)、癫痫发作障碍、 癫痫症、胃肠障碍(例如，胃肠活动性或肠推进力的功能障碍)、注意 力缺陷障碍或多动症(ADD/ADHD)、破坏性行为障碍、沖动控制障碍、 边缘型人格障碍、强迫症、慢性疲劳综合征、神经性厌食症、睡眠障 碍(例如，睡眠呼吸暂停)、孤独症、癫痫症、缄默症、脊髓损伤、中 枢神经系统的损害(例如，创伤、中风、神经变性疾病或毒性或感染性 CNS疾病(例如，脑炎或脑膜炎))、心血管疾病(例如，血栓形成)、帕 金森氏病、尿崩症、II型糖尿病。
在另 一个实施方案中，本发明涉及治疗精神病障碍和病症例如精 神分裂症、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑症，例如恐慌综合征和 强迫症；和运动障碍包括帕金森氏病和亨廷顿氏舞蹈病的方法，所述
13方法包括有效用于治疗所述障碍和病症的量的式I的酒石酸盐。
可以根据本发明治疗的精神病性障碍的实例包括但不限于精神分
裂症，例如妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张性精神分裂
症、未分化的精神分裂症、或残余型精神分裂症；精神分裂症样精神 障碍；情感性分裂症，例如妄想型或抑郁型；妄想症；物质诱导的精 神障碍，例如由酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、 阿片物质、或苯环利定诱导的精神病；偏执型人格障碍；和分裂型人 格障碍。
在用于治疗精神分裂症型精神障碍时，所述酒石酸盐可用于消除 或改善诸如精神病患者的焦虑、兴奋、过度攻击、紧张、和社交回避 或情绪回避的症状。另外，所述酒石酸盐可用于阻断血清素诱导支气 管组织收缩，和阻断血清素诱导的血管、动脉以及静脉的收缩。本发 明的酒石酸盐还可以用于镇静剂、抗焦虑药、抗攻击性药(anti aggressive agent)、抗紧张药、肌肉保护药、和心血管保护剂，并且 因此可用于保护例如处于应激情况中(例如，在运输期间等情况中) 的恒温动物。
可以根据本发明治疗的运动障碍的实例包括但不限于选自亨廷顿 氏舞蹈病和与多巴胺激动剂治疗有关的运动障碍、帕金森氏病、多动
腿综合征、和特发性震颤。
可以根据本发明治疗的其它障碍为强迫症、图雷氏综合征和其它 抽动病症。
本发明还提供治疗哺乳动物的焦虑障碍或病症的方法，所述方法 包括对所述哺乳动物给予有效治疗所述障碍和病症的量的式I的酒石 酸盐。可以根据本发明治疗的焦虑病症的实例包括但不限于恐慌症； 广场恐怖症；特异恐怖症；社交恐怖症；强迫症；创伤后应激障碍； 急性应激障碍；和泛化性焦虑症。
本发明还提供治疗包括人在内的哺乳动物的药物成瘾，例如酒精、 安非他明、可卡因、或鸦片成瘾的方法，所述方法包括对所述哺乳动 物给予有效治疗药物成瘾的量的式I的酒石酸盐。如本文中所用的，"药物成瘾"是指对药物的异常需要，并且通常其特征为强迫服用期 望药物的动机紊乱和强烈的药物渴望的急性发作。
本发明还提供治疗包括人在内的哺乳动物的以注意力和/或认知 缺陷为症状的障碍或病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予 有效治疗所述障碍和病症的量的式I的酒石酸盐。如本文中所用的"注 意力和/或认知缺陷"的短语"认知缺陷"是指相对于相同一般年龄人 群的其它个体，特定个体的一个或多个认知方面的功能低下，例如记 忆、理解力、学习和逻辑能力。"认知缺陷"或"注意力和/或认知缺 陷"也是指任何特定个体的功能在一个或多个认知方面有所降低，例 如在年龄相关的认知下降中所发生的。
可以根据本发明治疗的包含以注意力和/或认知缺陷为症状的障
碍的实例是痴呆，例如与阿尔茨海默氏病、多发性梗塞性痴呆、酒中 毒性痴呆、或其它药物相关的痴呆，与颅内胂瘤或脑外伤有关的痴呆、
与亨廷顿氏舞蹈病或帕金森氏病相关的痴呆、或AIDS相关的痴呆；精 神错乱；遗忘症；创伤后应激综合征；智力迟钝；学习障碍，例如阅 读障碍、数学障碍、或书写表达障碍；注意力缺陷/活动过度障碍；年 龄相关的认知下降；与重性精神病有关的认知缺陷、和与精神分裂症 有关的认知缺陷。
本发明还提供治疗包括人在内的哺乳动物的情感障碍或情绪发作 的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗所述障碍或发作 的量的式I的酒石酸盐。可以根据本发明治疗的情感障碍和情绪发作 的实例包括但不限于轻微、中等、或严重型的严重抑郁发作、躁狂或 混合型情绪发作、轻症躁狂的情绪发作；具有非典型特征的抑郁发作； 具有忧郁特征的抑郁发作；具有紧张症特征的抑郁发作；产后开始的 情绪发作；中风后抑郁症；严重抑郁发作；心境恶劣性障碍；轻度抑 郁障碍；月经前焦虑障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加于精 神障碍例如妄想症或精神分裂症的严重抑郁发作；双相性精神障碍， 例如双相性情感I障碍、双相性情感II障碍、和循环情感性精神障碍。
本发明还提供治疗包括人在内的哺乳动物的神经变性障碍或病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗所述障碍或病症
的量的式I的酒石酸盐。如本文中使用的，并且除非另有陈述，"神
经变性障碍或病症"是指由中枢神经系统症的神经元功能紊乱和/或死
亡引起的障碍或病症。这些障碍和病症的治疗可以通过给予预防处于 这种障碍和病症的危险中的神经元功能紊乱或死亡的药物和/或以补
偿由处于风险中的神经元的功能紊乱或死亡所引起的功能损失的方式 提高受损神经元或健康神经元的功能而得以促进。如本文中使用的， 术语"神经营养药"是指具有一些或所有这种性质的物质或药物。
可以根据本发明治疗的神经变性障碍和病症的实例包括但不限于
帕金森氏病；亨廷顿氏舞蹈病；痴呆，例如阿尔茨海默氏病、多发性 梗塞性痴呆、AIDS相关痴呆、和额颞型痴呆(Fronto temperal Dementia);与脑外伤有关的神经变性；与中风有关的神经变性、与脑 梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变性；与癫痫发作有关的神 经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；和多系统萎缩。
在本发明的一个实施方案中，所述神经变性的障碍和病症包括哺 乳动物(包4舌人)的紋状体棘状碎申经元(striatal medium spiny neuron) 的神经变性。在本发明的另一个实施方案中，所述神经变性的障碍和 病症是亨廷顿氏舞蹈病。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的酒石酸盐可用于预防和/ 或治疗性功能障碍。性功能障碍(SD)是重要的临床问题，其既可以影 响男性又可以影响女性。SD的病因可能是器质性的以及精神性的。SD 的器质性方面典型地是由潜在的血管疾病引起的，例如与高血压或糖 尿病有关的那些，以及由处方药物和/或精神病学疾病例如抑郁症所引 起的。精神性的因素包括恐惧、表现方面的焦虑和人际关系的抵触。 SD使性表现受损，减少自尊并且破裂个人感情，从而引发个人的痛苦。 在临床上，SD病症被分成女性的性功能障碍(FSD)病症和男性的性功 能障碍(MSD)病症(Melman等人，1999)。 FSD包括女性的性唤起障碍 (FSAD)、性欲紊乱，例如活动减退型性功能障碍(对性不感兴趣)、和 高潮障碍例如性快感缺失病(不能达到高潮)。男性的性功能障碍(MSD)包括男性的勃起功能障碍(MED)和射精障碍例如高潮紊乱(不能达到高 潮)或性欲紊乱例如活动减退性性欲紊乱(对性不感兴趣)。
本发明的酒石酸盐有益地用于预防和/或治疗男性的性功能障碍 (例如，男性的勃起功能障碍-MED)和女性的性功能障碍(FSD),例如女 性的性唤起障碍(FSAD)。
在另 一个方面中，本发明提供通过对哺乳动物给予有效治疗下泌 尿道功能障碍的量的式I的酒石酸盐来治疗下泌尿道功能障碍的方 法。下泌尿道功能障碍的病症包括膀胱的过度活化、日间频率增加、 夜尿症、尿急、尿失禁(其中发生无意识漏尿的任何病症)，包括应激 性尿失禁、冲动性尿失禁和混合型尿失禁，伴有尿失禁、遗尿、夜遗 尿的膀胱过度活化，连续性尿失禁、情境性尿失禁例如性交期间的失 禁，和与良性前列腺肥大(BPH)有关的下泌尿道症状(LUTS)。
本发明的式I的酒石酸盐可以以每天约0. 1 mg-约1， 000 mg范围 的剂量水平对患者给药(优选地为每天约1 mg-约500 mg,更优选为每 天约2. 5 mg-约250 mg，更优选为每天约5 mg-约150 mg，最优选为 每天约60 mg-约100 mg)。对于体重约70 kg的正常成年人，每公斤 体重约0.01 mg-约2 mg范围的剂量一般是足够的。然而，取决于要 治疗的受试者的年龄和体重、预定的给药途径、要给药的具体化合物 等，可能需要对一般剂量范围进行一些改变。对于掌握了本发明的教 导的本领域技术人员来说，用于特定患者的剂量范围和最佳剂量的确 定在其能力范围内。还要指出的是，本发明的酒石酸盐可以以持续释 放、控制释放、和延迟释放制剂使用，所述形式也是本领域技术人员 所公知的。
本发明的式I的酒石酸盐还可以与用于治疗本文中所述疾病/病 症的其它药物结合使用。因此，还提供了包括将本发明的酒石酸盐与 其它药物组合给药的治疗方法。可以与本发明的化合物联合应用的适 合的药物包括抗肥胖药，例如脱脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移 蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11 P-羟基类固醇脱氩酶-1(11 P-HSD 1型) 抑制剂、PYYw6及其类似物、MCR-4激动剂、缩胆嚢肽-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、P 3肾上腺素 能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴麦角环肽)、促黑素细胞激素受 体类似物、大麻素1受体拮抗体(例如，利莫那班)、黑色素浓集激素
拮抗药、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、促生长激素 神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如四氢利泼斯汀 (tetrahydrolipstatin)，即奥利司他)、减食欲剂(例如铃檐素激 动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂(例如，NPYY5受体拮抗剂，例如在美国 专利Nos. 6， 566， 367; 6， 649， 624; 6， 638， 942; 6， 605， 720; 6， 495， 559; 6， 462， 053; 6, 388,077; 6,335,345;和6,326,375;美国公开Nos. 2002/0151456和2003/036652;和PCT公开Nos.WO 03/010175; W0 03/082190和WO 02/048152中所述的螺环化合物)、拟曱状腺素药、 脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食欲 素受体拮抗剂、尾加压素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激 动剂、睫状神经营养因子(例如，可得自Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown， NY和Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH 的AxokineTM)、人刺豚鼠相关蛋白(AGRP)、胃促生长素(ghrelin)受体 拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂和神经调节肽U受体激动剂。 对于本领域技术人员来说，包括在下文中提供的优选药物在内的其它 抗肥胖药是公知的，或者是根据本发明的教导显而易见的。
优选的是选自以下的抗肥胖药奥利司他、西布曲明、溴隐亭、 麻黄碱、瘦素、利莫那班、伪麻黄碱、PYYw6或其类似物、和2-氧代 -N- (5-苯基吡嗪基)螺[异苯并呋喃-l (3H) ， 4'-哌咬]-1'-甲酰胺。
可以与本发明的酒石酸盐组合给药的其它适合的药物包括设计用 于治疗烟草滥用的药物(例如，烟碱受体部分激动剂、盐酸安非他酮(还 已知为商品名称ZybanTM)和烟碱替代疗法)、ADD/ADHD治疗药(例如， RitalinTM、 Strattera 、 ConcertaT"和Adderal 1 )、和用于治疗酒精 中毒的药物，例如阿片类物质拮抗剂(例如，納曲酮(还已知为商品名 称ReViaT"和納美芬)、双硫仑(还已知为商品名称Antabuse )、和阿 坎酸(还已知为商品名称CarapraT))。另外，可以共同给予用于减少酒精戒断症状的药物，例如苯二氮萆类、P阻断剂、可乐定、卡马西
平、普瑞巴林、和加巴喷丁(NeurontinTM)。优选将酒精中毒的治疗与 行为治疗联合给药，所述治疗内容包括例如动机增强治疗、认知行为 治疗、和参加学习互助组(包括戒酒匿名会(AA))。除了载班(Zyban) 之外，其它有用的烟碱受体部分激动剂描述在美国专利 Nos. 6， 235， 734; 6， 410， 550;和6，462，035中；其全部都被并入本文
作为参考。
可以联合使用的其它药物包括抗抑郁药(例如，盐酸氟西汀 (Prozac ));和神经保护药(例如，美金刚)。
在另一个实施方案中，本发明的酒石酸盐适合与认知改善药联合 使用，例如盐酸多奈哌齐(AriceptTM)和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂；大 麻素受体l(CBl)拮抗剂；和oc7烟碱乙酰胆碱受体激动剂。典型的a7 激动剂化合物在美国专利Nos. 6， 911， 543; 6， 809， 094;和6, 881， 734 列出，其被并入本文作为参考。
根据另 一个方面，本发明另外提供通过用本发明的酒石酸盐和至 少一种另外的药物的联合治疗来治疗和/或预防男性的性功能障碍的 方法。用于治疗男性的性功能障碍(例如，男性的勃起功能障碍)的优 选的另外的药物包括(l)一种或多种多巴胺能药(例如D2、 D3或D4 激动剂和阿朴吗啡)；(2)—种或多种NPY(神经肽Y)(优选NPY-l和/或 NPY-5抑制剂)；(3) —种或多种黑素皮质素受体激动剂或调节剂或黑 素皮质素增强剂；(4)一种或多种NEP抑制剂；(5)—种或多种PDE抑制 剂(优选地，cGMPPDE-5抑制剂)；和(6)—种或多种铃蟾素受体拮抗体 或调节剂。
根据本发明的另一个方面，提供了本发明的式I的酒石酸盐和一 种或多种另外的活性剂用于治疗女性性功能障碍(FSD)的用途。优选 地， 一种或多种另外的活性剂选自雌激素受体蛋白调节剂(例如，雌 激素激动剂和/或雌激素拮抗剂)；睾酮置换药和/或睾酮(Tostrelle) 和/或二氢睾酮和/或脱氢表雄甾酮(DHEA)和/或睾酮植入剂；雌激素、 雌激素和曱羟孕酮或醋酸曱羟孕酮(MPA)(作为联合用药)、或雌激素与甲基睾酮激素置换治疗剂的联合； 一种或多种多巴胺能药； 一种或多 种NPY (神经肽Y)抑制剂； 一种或多种黑素皮质素受体调节剂或黑素皮 质素增强剂； 一种或多种NEP(中性肽链内切酶)抑制剂； 一种或多种 PDE (磷酸二酯酶)抑制剂；和 一种或多种铃蟾素受体调节剂。
在另一个方面中，本发明的化合物可用于与治疗下泌尿道功能障 碍的其它药物联合使用。这种其它药物包括毒覃碱性乙酰胆碱受体拮 抗剂例如托特罗定；ot肾上腺素能受体拮抗剂，特别是al肾上腺素 能受体拮抗剂或ct2肾上腺素能受体拮抗剂；ct肾上腺素能受体激动 剂或部分激动剂，特别是ccl肾上腺素能受体激动剂或部分激动剂、 或cc2肾上腺素能受体激动剂或部分激动剂；血清素和去曱肾上腺素 再摄取抑制剂(SNRI);去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)例如瑞波西汀 (为其外消旋形式或(S，S)-对映体形式)；辣椒素受体(VR)拮抗剂，例 如辣椒素；a2 5配体，例如加巴喷丁或普瑞巴林；P 3肾上腺素能受 体激动剂；5HTla受体拮抗体或5HTla受体反向激动剂；前列腺素类 受体拮抗体，例如EP1受体拮抗剂。
另外的药物的剂量通常取决于许多因素，包括接受治疗的受试者 的健康状况、期望的治疗程度、同时治疗的性质和种类(如果有的话)、 和治疗的频率和期望的疗效性质。对于掌握了本发明的教导的本领域 技术人员来说，用于特定患者的剂量范围和最佳剂量的确定也在其能 力范围内。
本发明还涉及治疗患有精神分裂症或精神病的哺乳动物的方法， 包括给予有效治疗精神分裂症或精神病的量的式I的酒石酸盐、和抗 精神病药或其药学可接受的盐。式I的酒石酸盐和抗精神病药可以一 起或者单独、同时或者在分开的间隔给药。本发明的实施方案提供药 物组合物，其包括式I的酒石酸盐、和抗精神病药或其药学可接受的 盐。
抗精神病药可以是例如氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平、 美索达嗪、吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、硫利达溱、替沃漆吨、或三 氟拉嗪。这些药物都具有对多巴胺2受体的亲合力。抗精神病药还可
20以是例如阿莫沙平(Asenapine)、齐拉西酮、奥氮平、氯氮平、利培 酮、舍p引咮、壹石克平、阿立哌唑或氨磺必利。
所述联合给药可以产生协同作用，允许使用较低剂量的非典型抗 精神病药来实现与使用标准剂量非典型抗精神病药至少相同的治疗精 神病效果。非典型抗精神病药的剂量可以减少约25-90%,例如，约 40-80%，并且典型地为约50-70%。所需的抗精神病药量的减少取决于 所给予的式I的酒石酸盐的量。
每次治疗剂的剂量选择是可以为患者提供緩解的剂量，如通过与 所述患者的障碍或病症相关的症状的减少或改善所测量的。众所周知， 每种组分的剂量取决于若干因素，例如所选择的具体化合物的效力、 给药方式、患者的年龄和体重、所治疗的病症的严重等。剂量的确定 属于本领域技术人员的能力范围内。为了达到所需的完整的程度，组 合物的组分的合成和剂量描述在上述专利和Physicians' Desk Reference, 57th ed.， Thompson, 2003中其被明确地并入本丈作为 参考。期望地，在选择齐拉西酮作为活性剂时，日剂量包含约5 mg-约460 mg。更优选地，第一组分的每个剂量包含约20 mg-约320 mg 的齐拉西酮，并且甚至更优选地，每个剂量包含约20 mg-约160 mg 的齐拉西酮。儿科的剂量可以略低，例如在每天约0.5 mg-约40 mg 的范围内。这种剂型允许整个日剂量从例如一个或两个口服剂量给予。
在本文中提供非典型抗精神病药的剂量的一般范围和一些优选的 剂量。这个列表意在不是完全的，而仅是本发明的任何期望组合的指 导原则。
奥氮平从约0. 25-约100mg,—次/天；优选地，从约l-约30 mg， 一次/天；和最优选为约1-约25 mg —次/天；氯氮平从约12.5-约900 mg每天；优选地，从约150-约450 mg每天；利培酮从约 0. 25-约16 mg每天；优选地，从约2-8 mg每天；舍-引咮从约 0. 0001-约1. 0 mg/kg每天；喹硫平从约1. 0-约40 mg/kg,每天 给予一次或作为分开的剂量给予；阿莫沙平每天的总剂量为约 0. 005-约60mg,作为单个剂量或以分开的剂量给予；帕潘立酮从约0. 01 mg/kg-约4 mg/kg体重，更优选为约0. 04-约2 mg/kg体重； Bif eprunox。
根据本发明使用的优选的非典型抗精神病药是齐拉西酮。齐拉西 酮(5- [2- [4- (1， 2-苯并异噻唑-3-基)哌嚷-l-基]乙基]-6-氯二氢吲哚 -2-酮)是具有5-HT1A受体激动剂的体外活性和血清素和去甲肾上腺 素再摄取抑制剂体外活性的苯并异噻唑基哌溱类的非典型抗精神病药 (美国专利No. 4， 831， 031)。突触后的5-HTu受体已经涉及抑郁症和焦 虑症(NM Barnes, T Sharp, 38 Neuropharmacology 1083-152,1999)。 随食物服用的齐拉西酮的口服生物利用率为约60%,半衰期为约6-7 小时，并且蛋白结合是广泛的。
齐拉西酮有效用于治疗患有精神分裂症和情绪分裂性精神障碍、
难治性精神分裂症、精神分裂症的认知损伤、与情感分裂性精神障碍 和双相性精神障碍有关的情感和焦虑症状的患者。该药物被认为是安 全的和有效的非典型抗精神病药(Charles Caley & Chandra Cooper, 36 Ann. Pha簡cother. ， 839-51; (2002)。
本发明可用于治疗精神障碍和病症，其治疗由于给予齐拉西酮而 得以促进。因此，本发明适用于其中齐拉西酮使用的应用，例如在美 国专利Nos. 6， 245， 766 ; 6,245,765; 6， 387， 904 ; 5,312,925; 4， 831， 031;和1999年3月17日公布的欧洲专利EP 0901789中，所 有文献都被并入本文作为参考。
可使用的其它非典型抗精神病药包括但不限于
奥氮平，2-曱基-4-(4-曱基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并 [2,3-b] [1，5]-苯二氮革。奥氮平是已知的化合物，并且在美国专利 No. 5, 229， 382描述为可用于治疗精神分裂症、精神分裂症样精神障 碍、急性躁狂、轻度焦虑状态、和精神病。美国专利No. 5,229, 382 被全文并入本文作为参考；
氯氮平，8-氯-l 1- (4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b， e] [1， 4] 二氮 杂革。氯氮平描述在美国专利No. 3,539,573中，所述专利被全文并入 本文作为参考。其治疗精神分裂症的临床效力描述在(Hanes，等人，
22Psychopha面col. Bull., 24， 62 (1988))中;
利培酮,3- [2- [4- (6-氟-1, 2-苯并异嗜唑-3-基)哌啶基]乙基]-2-甲基-6， 7， 8， 9-四氢-4H-吡啶并-[l， 2-a]嘧啶-4-酮。利培酮及其用于 治疗精神病的用途描述在美国专利号4,804,663中，所述专利被全文 并入本文作为参考；
舍吲哚，l- [2- [4- [5-氯-l- (4-氟苯基)-1H-吲哚-3-基]-1-哌啶 基]乙基]-咪唑烷-2-酮。舍吲哚描述在美国专利号4,710,500中。其 在治疗精神分裂症中的应用描述在美国专利号5,112,838和 5，238，945中。美国专利号4， 710， 500、 5,112,838、和5，238，945被 全文并入本文作为参考；
喹硫平，5-[2-(4-二苯并[b，f] [1，4]硫氮杂萆-ll-基-l-哌嗪基) 乙氧基]乙醇。喹硫平及证明其在治疗精神分裂症中有用的活性的试验 描述在美国专利号4,879,288中，其被全文并入本文作为参考。喹硫 平典型地以其(E)-2-丁烯二酸(2: l)盐给药。
阿立哌唑，7- {4- [4- (2， 3-二氯苯基)-l-哌溱基]-丁氧基} -3-， 4-二氢-2-羟基喹啉或7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌噪基]-丁氧 基}-3， 4-二氢-2 (1H)-喹啉酮。阿立哌唑是用于治疗精神分裂症的非典 型抗精神病药，并且描述在美国专利号4,734,416和美国专利号 5， 006， 528中，所述专利被全文并入本文作为参考。
氨磺必利描述在美国专利号4， 401， 822中。美国专利号4， 401， 822 被全文并入本文作为参考。
Asenapine，反式-5-氯-2-甲基-2， 3， 3a， 12b-四氩-lH-二苯并 [2， 3: 6， 7]-氧杂萆[4， S-c]吡咯。asenapine的制备和用途描述在美国 专利号4， M5， 434和5， 763， 476中，其被全文并入本文作为参考。
帕潘立酮，3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异喁唑-3-基)-1-哌啶基]乙 基]-6， 7， 8 ， 9-四氢-9-羟基-2-曱基-4H-吡啶并[1， 2-a]嘧啶-4-酮。 帕潘立酮的制备和用途描述在美国专利号6， 320， 048、 5， 158， 952、和 5， 254， 556中，其被全文并入本文作为参考。
Bifepr腸x， 2-[4-[4-(5-氟-lH-吲咪-3-基)-3， 6-二氢-l (2H)-吡啶基]丁基]-1H-异吲哚-1， 3(2H)-二酮。Mfeprunox的制备和用途 描述在美国专利6， 225， 312中，其被全文并入本文作为参考。 优选的联合是齐拉西酮与本发明的式I的酒石酸盐。
权利要求
1. 式I的酒石酸盐
2. 权利要求1的盐，其中所述盐具有使用铜辐射测量的在3. 5° 、 7. 0。 、 15. 6。 、 18. 1° 、和20. 7。的2 6 ± 0. 2。的特征X射线粉末衍 射峰。
3. 权利要求1的盐，其中所述盐具有图1的特征X射线粉末衍射图。
4. 一种药物组合物，包含权利要求1的盐和药学可接受的载体。
5. 治疗哺乳动物的由5-HT^受体介导的疾病、病症或障碍的方法， 包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的盐。
6. 权利要求5的方法，其中所述疾病、病症或障碍选自进食障 碍(例如，暴食症、厌食症、和食欲亢进)、体重损失或控制(例如，热 量或食物摄入减少、和/或食欲抑制)、肥胖症、尿崩症、II型糖尿病、 抑郁症、非典型抑郁症、双相性精神障碍、重性精神病、精神分裂症、行为成瘾、奖励相关行为的抑制(例如，有条件的位置回避，例如可卡 因和吗啡诱导的有条件的位置偏好的抑制)、物质滥用、成瘾病症、冲动行为、酒精中毒(例如，酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括酒精摄入的 戒酒、渴望减少和复发预防的治疗)、烟草滥用(例如，吸烟成瘾、中断和/或依赖，包括用于吸烟的渴望减少和复发预防的治疗)、经前期综合 征或晚期黄体期综合征、偏头痛、恐慌症、焦虑症(包括广场恐怖症、 特异恐怖症、社交恐怖症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、和泛化性 焦虑症)、创伤后综合征、痴呆(包括记忆损失、阿尔茨海默氏病、老年 痴呆、血管性痴呆、轻微的认知损伤、年龄相关的认知下降、和轻微的 神经认知紊乱)、癫痫发作障碍、癫痫症、胃肠障碍(例如，胃肠活动性或肠推进力的功能障碍)、注意力缺陷障碍或多动症(ADD/ADHD)、破坏 性行为障碍、冲动控制障碍、边缘型人格障碍、强迫症、慢性疲劳综合 征、神经性厌食症、睡眠障碍(例如，睡眠呼吸暂停)、孤独症、癫痫症、 缄默症、脊髓损伤、中枢神经系统的损害(例如，创伤、中风、神经变 性疾病或毒性或感染性CNS疾病(例如，脑炎或脑膜炎))、心血管疾病(例 如，血栓形成)、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、与多巴胺激动剂治疗 有关的运动障碍、多动腿综合征、特发性震颤、包括注意力和/或认知 缺陷的症状的病症、情感障碍或情绪发作(包括抑郁症)、神经变性障碍 或病症、图雷氏综合征、抽动障碍、男性的性功能障碍(MSD)、女性的 性功能障碍(FSD)、和下泌尿道功能障碍(包括尿失禁)。
7. 权利要求5的方法，其中所述疾病、病症或障碍选自重性精神 病；精神分裂症(例如，妄想型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张 性精神分裂症、未分化的精神分裂症、或残余型精神分裂症)；精神分 裂症样精神障碍；情感性分裂症(例如，妄想型或抑郁型)；妄想症；物 质诱导的精神障碍(例如，由酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、 吸入剂、阿片样物质、或苯环利定诱导的精神病)；偏执型人格障碍； 和分裂型人格障碍。
8. 权利要求5的方法，其中所述疾病、病症或障碍选自焦虑症； 惊恐症；广场恐怖症；特异恐怖症；社交恐怖症；强迫症；创伤后应激 障碍；急性应激障碍；和泛化性焦虑症。
9. 权利要求5的方法，其中所述疾病、病症或障碍选自痴呆；阿 尔茨海默氏病的认知缺陷症状；阿尔茨海默氏病的注意力缺陷症状；多 发梗塞性痴呆、酒中毒性痴呆或其它药物相关的痴呆、与颅内肿瘤或脑外伤有关的痴呆、与亨廷顿氏舞蹈病或帕金森氏病有关的痴呆、AIDS 相关的痴呆；精神错乱；遗忘症；创伤后应激性障碍；智力迟钝；学习 障碍(例如，阅读障碍、数学障碍、或书写表达障碍)；注意力缺陷/活 动过强度障碍；年龄相关的认知下降；与重性精神病有关的认知缺陷； 和与精神分裂症有关的认知缺陷。
10. 权利要求9的方法，其中所述疾病、病症或障碍是与精神分裂 症有关的认知缺陷。
11. 权利要求5的方法，其中所述疾病、病症或障碍选自情感障碍， 情绪发作，轻微、中等、或严重型的严重抑郁发作，躁狂或混合型情绪 发作，轻症躁狂的情绪发作；具有非典型特征的抑郁发作；具有忧郁特 征的抑郁发作；具有紧张症特征的抑郁发作；产后开始的情绪发作；中 风后抑郁症；严重抑郁发作；心境恶劣性障碍；轻度抑郁障碍；月经前 焦虑障碍；精神分裂症的精神病后抑郁症；叠加于精神障碍例如妄想症 或精神分裂症的严重抑郁发作；双相性精神障碍，例如双相性情感I障 碍、双相性情感II障碍、和循环情感性精神障碍。
12.权利要求5的方法，其中所述疾病、病症或障碍选自帕金森 氏病；亨廷顿氏舞蹈病；与阿尔茨海默氏病相关的神经变性、多发梗塞 性痴呆、AIDS相关痴呆、和额颞性痴呆；与脑外伤有关的神经变性；与 中风有关的神经变性、与脑梗塞相关的神经变性；低血糖诱导的神经变 性；与癫痫发作有关的神经变性；与神经毒素中毒相关的神经变性；和 多系统萎缩。
13. 权利要求5的方法，其中所述疾病、病症或障碍选自进食障碍 (例如，暴食症、厌食症、和食欲亢进)、体重损失或控制(例如，热量 或食物摄入减少、和/或食欲抑制)、或肥胖症。
14. 一种药物组合物，包含权利要求l的盐、抗精神病药、和药学 可接受的载体。
15. 治疗哺乳动物的由5-HT^受体介导的疾病、病症或障碍的方法， 包括对所述哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的盐、和抗精神病药。
全文摘要
本发明提供式I的酒石酸盐，式I已知为(7S)-7-[(5-氟-2-甲基-苄基)氧基]-2-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-6，7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶。所述酒石酸盐优选为晶态的。本发明的式I的酒石酸盐用于治疗包括人在内的动物的与5HT<sub>2c</sub>受体活化相关的疾病，例如尤其是，用于治疗精神分裂症、包括与精神分裂症有关的认知缺陷在内的认知缺陷、焦虑症、抑郁症、强迫症、癫痫症、肥胖症、性功能障碍、和尿失禁。
文档编号A61P25/00GK101506172SQ200780031681
公开日2009年8月12日 申请日期2007年7月9日 优先权日2006年7月14日
发明者K·K-C·刘, 援 曾 申请人:辉瑞产品公司