专利名称：：具有改进的加替沙星眼内渗透性的含水液体制剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有改进的加替沙星(gatifloxacin)(化学名称(±)-1-环丙基_6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉曱酸)眼内渗透性的含水液体制剂。更具体地说，本发明涉及其中加替沙星眼内渗透性通过黄原胶改进的眼用含水液体制剂。
背景技术：
：加替沙星是一种喹诺酮羧酸衍生物，并且是一种新型喹诺酮合成抗菌剂。它不仅对革兰氏阴性细菌而且对革兰氏阳性细菌、厌氧菌和支原体显示了强力的抗菌效力，并且有人提出了应用于眼部区域的传染病如结膜炎、泪腺炎和麦粒肿以及耳部区域的传染病如外耳炎、中耳炎和鼻旁窦炎(参见专利文献1)。在含抗菌剂的滴眼剂的情况下，扩大药物的角膜渗透性以及增加渗透到房水中的量成为制剂设计的一个指标。然而，通常，施用于眼睛的药物由于净皮泪液稀释和角膜的阻隔功能而几乎不渗透到眼内。为此，有必要改进药物的眼内渗透性，以及设计制剂以提高药物的效应。关于加替沙星，专利文献2公开了一种含有加替沙星或其盐和乙二胺四乙酸钠的具有增高的加替沙星角膜渗透性的含水液体制剂。另外，该出版物还公开了一种防止加替沙星的晶体沉淀的方法。另一方面，关于黄原胶在药物组合物中的应用，专利文献3公开了一种含有眼科药物和0.01到2.5%黄原胶的含水组合物，并且描述黄原胶增强了胆碱能药物如依可酯(Echothiopate)的治疗效应。另外，它的实施例2描述了含有毛果芸香碱、黄原胶和0.04%的氯化钾的滴眼制剂。专利文献4描述了含有黄原胶的液体药物悬浮液，其中活性药物如喹诺酮羧酸抗生素等的苦味被掩盖。专利文献5公开了含有氟喹诺酮抗生素和黄原胶的药物组合物，并且描述了在室温下变成浊度等于或小于40的等级(NTU)的药物组合物可以通过将至少0.15%(W/W)的水溶性钓盐加入到含有黄原胶(0.4-0.8%(W/W))和氟喹诺酮抗生素的水溶性药物组合物中来获得。专利文献6公开了总离子强度大约120mM或更低的眼用组合物，它在与眼睛接触时凝胶化。本发明是以下面的发现为基础在与溶菌酶接触时由黄原胶形成的凝胶的强度取决于组合物中所结合的乙酸盐的初始含量和黄原胶的丙酮酸盐的初始含量，作为眼科药物，喹诺酮(例如环丙沙星)和氨基糖甙作为抗感染剂一皮举例。专利文献1:JP-8-9597B专利文献2:WO00/10570A专利文献3:US专利No.4136177专利文献4:JP2004-535370A专利文献5:JP2003-513046A专利文献6:JP2002-510654A发明公开本发明所要解决的问题本发明的一个主要目的是提供加替沙星的眼内渗透性优异(即加替沙星在泪液中的保留性以及在房水和结膜中的渗透性优异)的含水液体制剂。如上所述，为了实现该目的，在本发明中，使用黄原胶，但含有加替沙星和黄原胶的含水液体制剂有时候引起沉淀形成和粘度降低。因此，本发明的另一个目的提供其中沉淀形成和粘度降低被抑制的含水液体制剂。解决问题的方式为了实现这些目的，本发明人已经进行了深入研究，结果发现，加替沙星的眼内渗透性可以通过将黄原胶与加替沙星或其药用盐或水合物一起引入到制剂中来改进。此外，已经发现，抑制沉淀形成和降低粘度的目的通过添加氯化钠来克服。基于这些发现已经完成了本发明，本发明提供了下列内容(1)一种含水液体制剂，其包括加替沙星或其药用盐或水合物、至少0.15w/v。/。的黄原"交和至少0.2w/v。/。的氯化钠，并且具有5到8的pH;(2)根据以上项(l)所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.15到1.0w/v。/。的黄原胶；(3)根据以上项(l)所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.2到1.8w/v。/。的氯化钠；(4)根据以上项(l)所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.1到1.0w/v。/。的加替沙星；(5)根据以上项(l)-(4)的任一项所述的含水液体制剂，它是滴眼剂；(6)—种改善加替沙星的眼内渗透性的方法，所述方法包括将至少0.15w/vy。的黄原胶引入到含有加替沙星或其药用盐或水合物的含水液体制剂中；(7)—种在含有加替沙星和黄原胶的含水液体制剂中抑制沉淀形成和粘度降低的方法，所述方法包括将至少0.2w/v。/。的氯化钠引入到含有加替沙星或其药用盐或水合物和至少0.15w/v。/。的黄原胶的含水液体制剂中；等等。本发明的效果根据本发明，加替沙星的眼内渗透性通过将预定量的黄原胶加入到含有加替沙星、其药用盐或水合物的含水液体制剂中来改善。另外，含有加替沙星和黄原胶的含水液体制剂中的沉淀形成和粘度降低可以通过将预定量的氯化钠加入到含有加替沙星、其药用盐或水合物和黄原胶的含水液体制剂中来抑制。图1所示为试验例1中的泪液中的加替沙星浓度的测量结果图。图2所示为试验例1中的房水中的加替沙星浓度的测量结果图。图3所示为试^r例1中的结膜中的加替沙星浓度的测量结果图。实施本发明的最佳方式在本说明书中，眼内渗透性的改进表示药物渗透到泪液、房水或结膜中的量的改进。本发明包括加替沙星、其药用盐或水合物作为活性成分。加替沙星药用盐的实例包括它与无机酸如盐酸、硫酸和磷酸的盐，它与有机酸比如曱石黄酸、乳酸、草酸和乙酸的盐，以及钠、^f、4美、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、賴、银等的盐。水合物的实例包括2/5、1/2、3/2和5水合物。I入到本发明的含水液体制剂中的加替沙星、其药用盐或水合物的量根据所遭受的感染的程度而改变，但通常是0.1到1.0w/v%，优选0.2到0.8w/v%,按基于含水液体制剂总量的游离加替沙星计。到50000000,优选200000到20000000，特别优选1000000到10000000。所<吏用的黄原月交的实例包4舌购自DainipponSumitomoPharmaCo.,Ltd.的EchoGum系列，例如EchoGumT和EchoGumF,购自SanEiGenF.F.I.，Inc.的SanAce系列，例如SanAceNXG隱S,购自SanshoCo.Ltd.的Keltrol系列，例如KeltrolCG和KeltrolCG-T等。优选的是EchoGumT和KeltrolCG-T。引入到制剂中的黄原胶的量为0.15到1.0w/v%,优选0.2到0.5w/v%,以该含水液体制剂的总量为基准计。本发明的含水液体制剂的粘度通常在20。C下是约15到150mPa-s,用于抑制沉淀形成和粘度降低而引入到制剂中的氯化钠的量是至少0.2w/v。/o或更高，优选0.2到1.8w/v%,更优选0.2到1.5w/v%,并且进一步优选0.7到1.0w/v%,以该含水液体制剂的总量为基准计。例如，用于抑制沉淀形成而引入的氯化钠的量是至少0.2w/v。/。或更高，优选0.2到1.8w/v%,更优选0.2到1.0w/v%,以该含水液体制剂的总量为基准计。例如，用于抑制粘度降低而引入的氯化钠的量是至少0.2w/v%或更高，优选0.2到1.8w/v%，更优选0.5到1.5w/v%,进一步优选0.7到1.0w/v%,以该含水液体制剂的总量为基准计。本发明的含水液体制剂可以口服或胃肠外给药。剂型的实例包括口服剂型，如糖浆剂以及胃肠外剂型，如溶液状可注射的制剂，外用制剂如滴眼剂等，该含水液体制剂优选以眼局部给药的形式，尤其优选滴眼剂的形式使用。本发明的含水液体制剂的pH通常是5到8,优选5.5到7.5,进一步优选5.8到7.2,并且特别优选6到7。而且，如果需要，本发明的含水液体制剂可以适当地进一步含有等渗性剂(例如氯化钾，硼酸，甘油，丙二醇，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖等)，緩冲剂(例如磷酸盐緩冲剂，乙酸盐緩沖剂，硼酸盐緩冲剂，柠檬酸盐緩沖剂，谷氨酸，S-氨基己酸等)，防腐剂(苯扎氯铵，氯化苄乙氧铵，双氯苯双胍已烷葡糖酸盐，氯丁醇，千醇，脱氢醋酸钠，对羟基苯曱酸酯(paraoxybenzoicacidesters)等)，增稠剂(甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧曱基纤维素，透明质酸钠，聚羧乙烯，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇等等)，pH调节剂(盐酸，氩氧化钠，乙酸，磷酸等)，稳定剂(乙二胺四乙酸钠，柠檬酸等)以及其它等等。本发明的含水液体制剂可以通过本身已知的方法来制备，并且例如可以通过在日本药典(JapanesePharmacopoeia)第15次再版的"制剂一般规则、滴眼剂或液体制剂"中所述的方法来制备。本发明的含水液体制剂如滴眼剂具有抗菌活性，并且可以在每一只眼睛中施用一滴，每天1-3次，用于预防或治疗瞼炎，麦粒肿，泪嚢炎(dacryocytitis)，结膜炎，睑板腺炎，角膜炎，角膜溃疡，术后感染性疾病等。对于外耳炎和中耳炎，该制剂通常可以每只耳朵施用6到10滴，每天1-2次。另外，对于鼻旁窦炎，通常，该制剂可以每隔一天喷雾吸入2到4ml,每周三次，或者该制剂可以按lml/周的量注入到上颌窦。在这方面，施用的次数可以才艮据特定症状的程度来适当增力口或减少。实施例以下实施例和试-验例进一步详细说明本发明，然而本发明不限于这些实施例。实施例1和对比例1-2根据表1的配方，通过常规方法制备含加替沙星的滴眼剂。表1配方3于比例1只于比例2实施例1加^,沙星3/2水合物0.32g0.32g0.32g氯化钠0.96g0.96g0.96g黄原胶-0.1g0.2g盐酸足量足量足量净化水足量足量足量总量100mL100mL100mLpH6.06.06.0作为黄原胶，4吏用由DaiNipponSumitomoPharmaCo.,Ltd.生产的EchoGumT。试验例1黄原胶对加替沙星在泪液中的保留性以及在房水和结膜中的渗透性的效果1.实-睑方法(1)泪液中的加替沙星浓度(a)给药将表1的各50f^L的滴眼剂(对比例1和2,实施例1)施用于兔(体重2.20到2.71kg)的一只眼睛。(b)采集泪液的方法在5、15、30和60分钟的滴注之后，使用毛细管(MICROCAPS2)iLDr謹mond)采集泪液。(c)制备样品溶液的方法测定所采集的泪液的重量，添加0.3mL的HPLC的流动相以稀释该泪液，用作样品溶液，并且通过HPLC方法测定加替沙星浓度。(2)在房水和结膜中的加替沙星浓度(a)给药将表1的各50|uL的滴眼剂(对比例1,实施例1)施加于兔(体重2.20到2.71kg)的一只目艮睛。(b)采集眼房水和结膜的方法在1和2小时的滴注之后，给药过量的5%戊巴比妥钠以使动物安乐死。在用生理盐水洗涤眼睛前部(anterioreye)之后，采集房水和结膜。用具有27G注射针头的注射器采集眼房水以及用剪刀直接切取结膜。(c)制备样品溶液的方法房水用0.22pm膜过滤器过滤，然后用作样品溶液。在测定重量之后，通过添加5mL乙腈，随后振荡(200rpmx20min)和离心(2000rpmxlOmin)将结膜切细。取4ml的该上清液，在减压下蒸发至干燥，然后溶于0.5mL的HPLC用流动相中，用过滤器(0.22ium)过滤，这用作样品溶液，然后通过HPLC方法测定加替沙星的浓度。2.HPLC分析条件检测器紫外可见光分光光度计(测量波长280nm)#主Inertsil0DS-34.6mm(|)x150mm,5jim(GLSciencesInc.)j呆护^主InertsilODS-34.6mm())x5mm(GLSciencesInc.)柱温40°C流动相将磷酸加入到乙腈，蒸馏水和三乙胺(18:81:l)的混合溶液中，以调节pH至4.5。流速0.8mL/min注射量50|uL样品冷却器的调定温度4°C。3.结果(数据)泪液中的加替沙星浓度0=6)在表2和图1中示出。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>每一个值表示平均值土标准偏差Og/mL)。房水和结膜中的加替沙星浓度(11=3)在表3、图2和图3中示出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>每一个值表示平均值士标准偏差(房水iug/ml，结膜iug/g)实施例2-9和对比例3-12根据表4-5的配方，通过常规方法制备含加替沙星的滴眼剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>^乍为黄原月交，<吏用由DainipponSumitomoPharmaCo.,Ltd.生产的EchoGumT。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>作为黄原月交，^吏用由DaimpponSumitomoPharmaCo.,Ltd.生产的EchoGumT。试-险例2通过添加氯化钠带来的抑制沉淀形成和粘度降低的效果1.实-验方法观测表4和表5中的每一种滴眼剂的外观。另夕卜，取1.2mL的每一种滴眼剂，投入到旋转粘度计的样品杯内(所使用的仪器E-型旋转粘度计TVE-20L(1号转子)，由TokiSangyoCo.,Ltd.制造)，测定粘度。转速是20rpm,温度是20。C。2.结果结果在表6和表7中示出。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>对比例7的粘度没有测定，因为产生了沉淀。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>如对比例4-6、9-11中所示，在不含加^^沙星的含水液体制剂中，氯化钠降低了该含水液体制剂的粘度，并且该降低作用不取决于氯化钠的浓度。另一方面，如实施例2-3和5-9中所示，在含加替沙星的含水液体制剂中，氯化钠抑制了含水液体制剂的粘度的降低，该抑制作用取决于氯化钠的浓度。实施例10-17根据表8的配方，通过常规方法制备加替沙星滴眼剂。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>工业实用性如上所述，根据本发明，通过添加黄原胶，可以提供具有改进的加替沙星眼内渗透性的含加替沙星的眼用含水液体制剂，另外，通过添加氯化钠，可以抑制含水液体制剂中的沉淀形成和粘度降低。权利要求1.一种含水液体制剂，其包括加替沙星或其药用盐或水合物、至少0.15w/v％的黄原胶和至少0.2w/v％的氯化钠，并且具有5到8的pH。2.根据权利要求1所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.15到1.0w/v。/。的黄原月交。3.根据权利要求1所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.2到1.8w/v。/。的氯化钠。4.根据权利要求1所述的含水液体制剂，其中该制剂含有0.1到1.0w/v。/q的加替沙星。5.根据权利要求1-4的任一项所述的含水液体制剂，所述制剂是滴眼剂。6.—种改善加替沙星的眼内渗透性的方法，所述方法包括将至少0.15w/v。/。的黄原胶引入到含有加替沙星或其药用盐或水合物的含水液体制剂中。7.—种在含有加替沙星和黄原胶的含水液体制剂中抑制沉淀形成和粘度降低的方法，所述方法包括将至少0.2w/v。/。的氯化钠引入到含有加替沙星或其药用盐或水合物和至少0.15w/v。/。的黄原胶的含水液体制剂中。全文摘要本发明的一个目的是提供一种加替沙星在泪液中的保留性以及加替沙星在房水和结膜中的渗透性优异的眼用含水制剂。本发明的另一个目的是防止该含水液体制剂中的任何沉淀形成和粘度降低。含水液体制剂包括加替沙星、加替沙星的药用盐或加替沙星的水合物和至少0.15w/v％的能够改进加替沙星的保留性和渗透性的黄原胶。当将至少0.2w/v％的氯化钠加入到该含水液体制剂中时，可以防止含水液体制剂中的任何沉淀形成和粘度降低。文档编号A61K31/496GK101547695SQ200780038028公开日2009年9月30日申请日期2007年10月11日优先权日2006年10月12日发明者泽嗣郎申请人:杏林制药株式会社;千寿制药株式会社