专利名称：：用于区域麻醉和/和疼痛缓解的递送挥发性麻醉剂的方法
技术领域：
：本发明一般地涉及麻醉和疼痛控制领域。更具体地，轻或麻醉的受试者来减轻疼痛的方法。2.
背景技术：
：数以百万计的人正罹患疼痛。疼痛可以是不严重的，比如头痛、急性下腰痛和急性肌肉痛，或者是严重的，比如慢性疼痛。慢性疼痛可能与癌症治疗、HIV、糖尿病或其它病症有关。慢性疼痛可以是难于治疗的，许多慢性疼痛患者表示目前对疼痛的药物治疗并不能很好地控制他们的疼痛，或者他们的药物治疗显著地与不良反应相联系(例如，恶心和呕吐、依赖性、耐药性等)。为解决慢性疼痛控制的问题，已研发出鞘内输液泵和神经刺激器。鞘内输液泵旨在连续地或近似连续地递送液态的麻醉剂和/或镇痛剂。许多这种输液泵是可以完全植入的，相比长期使用外部系统，这有助于减少感染。上述输液泵还可以是程序控制的，从而允许患者或其医师调节给药量或日给药计划，以帮助适应患者的变化的需要。神经刺激器可以各种形式获得，其刺激神经从而緩解疼痛。鞘内泵和神经刺激器都有不足，包括产生耐药性即治疗效杲随时间变差。此外，鞘内输液泵和神经刺激器都不适于在手术前使患者麻醉。已知许多引起麻醉或镇痛的方法。递送全身麻醉剂将使患者无意识并且不知道手术。作为对比，可以将麻醉剂例如硬膜外地或在神经传导阻滞中近神经地区域施用至脊推，从而只麻醉患者身体的一部分。对于全身麻醉剂，在手术前将全身麻醉剂递送至患者通常使用如下方法来进行，先静脉注射麻醉剂，随后插管并给药可吸入麻醉气体。值得指出的是，全身麻醉剂的作用机理仍未被完全理解。给药全身麻醉剂可能带来相当大的不良副作用。必须将大导管置入气管，这可能导致上气道的外伤。许多患者报告手术后的嘶哑以及嘴和喉的触痛。此外，需要大量气体来注满身体从而达到目标器官，这对非目标器官特别是心脏有不良作用，从而在全身麻醉期间增加心肺发病的风险。特别是在年长者中，存在关于全身麻醉后延续的认知功能障碍的确实证据(Moller等人，1998)。另外，相比全身麻醉，区域麻醉技术显得带来更少的心肺原因的总体发病率和死亡率(Rasmussen等人，2003;Rogers等人，2000)。显然，存在对疼痛控制和区域麻醉的改善方法的需要。更进一步，存在对递送麻醉剂如面代醚或者挥发性麻醉剂的新增方法的需要，以治疗疼痛或用于手术操作用途。发明概述本发明通过提供给药麻醉剂并在需要疼痛减轻的受试者中减轻疼痛的新方法来克服现有技术的局限，所述受试者是比如人或者患病动物或者实验动物如小鼠或大鼠。所述方法优选包含局部或区域递送，比如鞘内或硬膜外递送，其以减少慢性或急性疼痛的有效量将水基溶液中的挥发性麻醉剂递送至受试者。在某些实施方式中，所述麻醉剂可以被递送至受试者以使该受试者在手术前麻醉。应该理解，如本文所用，措辞"疼痛减轻"意在涵盖由麻醉、镇痛和/或对牵涉痛觉的神经冲动的抑制如通过部分神经传导阻滞所引起的疼痛减轻。相对以前用于区域麻醉的方法，本发明具有几个实质上的优势。这些优势包括(1)本发明的挥发性麻醉剂是可以快速滴定的，因此给药本发明的挥发性麻醉剂可以导致发生非常快的镇痛或区域麻醉。(2)本发明允许麻醉剂在给药后快速消散，因此所述麻醉或镇痛可以快速终止。这些特性对医师特别有价值，因为医师可能希望按需要快速改变区域麻醉或镇痛的药量。(3)目前用于区域麻醉的某些药物可能无法有效地用于不同个体，出于以下各种原因，包括耐药性、药物相互作用、矛盾反应等。另外，(4)本发明的挥发性麻醉剂通常是非阿片类化合物，这向医师提供了各种益处，因为阿片类具有某些缺点，包括耐药性、药物相互作用和依赖性等。本发明的一方面涉及在需要疼痛减轻的受试者中减轻疼痛的方法，包含以减轻疼痛的有效量向所述受试者区域地或局部地递送溶于溶液中的挥发性麻醉剂。在优选实施方式中，所述麻醉剂通过除静脉内以外的途径被递送，因为静脉内递送可能潜在地带来全身麻醉，这虽然未特别地排除在本发明之外，但却不是优选的方面。优选的挥发性麻醉剂是溶于药学上可接受的水溶液中的卣代醚麻醉剂。所述麻醉剂优选可以鞘内地、硬膜外地或以神经阻滞方法递送，从而减轻如慢性疼痛或急性疼痛。在某些实施方式中，溶液中的挥发性麻醉剂被递送从而在手术前使受试者的一部分麻醉。在优选实施方式中，所述挥发性麻醉剂是囟化的挥发性麻醉剂，选自异氟烷、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷及其混合物，特别优选异氟烷。所述溶液，比如异氟烷溶液，可以配制为浓度约5ng/ml的溶液至浓度约100ng/ml的溶液。所述溶液可以在溶液中包含约5%到约75y。v/v、约10%到约50%v/v或约10%v/v的麻醉剂。所述麻醉剂可以是异氟烷和/或所述溶液可以是人工脑脊液。当硬膜外或鞘内给药时，希望在脊髓液中达到约250ng/ml到约50，000ng/ml的活性剂浓度。所述活性剂的递送可以是连续的、周期的或一次性的事件，或者所述活性剂在分开的场合可以向受试者既周期地给药也连续地给药。减轻可以包含对所述受试者的身体的一部分的痛觉消除。计划用于肠胃外给药的情况下，包含挥发性麻醉剂的水溶液是无菌的。这可以通过确保全部原料都无菌并且在给药前将它们保持在无菌条件下来达到。对作为基础的水溶液，所述溶液的性质据信不是关键，考虑的溶液如生理盐水或者甚至被配制用来模拟天然体液的溶液如人工脑脊液。然而，高度优选将水包油乳液如脂肪乳液排除在本发明的溶液之外。本发明的又一个方面涉及包含本发明麻醉剂溶液的密封容器。所述容器的内部可以是无菌的。所述容器可以包含注射针头可轻易穿过的橡胶塞。所述容器可以包含注射器的腔体部分。所述容器可以包含滴注腔。所述滴注腔可以与导管连接。所述导管可以是硬膜外导管或鞘内导管。所述容器可以是塑料袋、玻璃瓶或塑料瓶。所述容器可以与输液泵连接。所述输液泵可以是鞘内泵、硬膜外递送输液泵或患者自控镇痛(PCA)泵。所述输液泵可以是程序控制的。措辞"抑制"、"减少"或"预防"或者这些术语的任何变化，在用于本权利要求书和/或本说明书中时包括任何为达到希望结果的可测量减少或完全抑制。措辞"有效的"，在用于本说明书和/或权利要求书中时，是指足以实现希望的、预期的或计划的结果。与措辞"包含"在本权利要求书和/或本说明书中一起使用时，使用单词"一"或"一个"可以指"一"，但其也符合"一或多，，、"至少一"和"一或一以上"的含义。预期本说明书中讨论的任意实施方式可以实施于本发明的任意方法或组合物，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用来完成本发明的方法。在本申请全文中，措辞"约"被用来表示某值包括用来测定该值的装置、方法的误差的固有变化，或者存在于研究对象中的变化。在本权利要求书中使用措辞"或"被用来表示"和/或"，除非清楚地指出其仅涉及择一选择或供选对象是相互排除的，8尽管本公开支持涉及择一选择和"和/或"的定义。作为在本说明书和权利要求书使用，单词"包含(comprising)"(及其任意形式如"包括(comprise)"和"含有(comprises)")、"具有(having)"(及其任意形式如"拥有(have)"和"有(has)")、"包括(including)"(及其任意形式如"包括(includes)"和"包括(include)")或"包含(containing)"(及其任意形式如"包含(contains)"和"包含(contain)")是包含性的或开放式的，并不排除其它的未列出的元素或方法步骤。本发明的其它目标、特征和优势将通过下述详细说明变得明显。然而应理解，虽然下述详细说明和具体实施例表示本发明的具体实施方式，但其仅通过举例说明方式提供，因为通过该详细说明在本发明主旨和范围内的变化和修饰对本领域技术人员将变得明显。图1:流程图，表示将麻醉气体递送至受试者的一般方法。图2:通过鞘内给药异氟烷溶液对疼痛的抑制，使用热板测试来测量。图3:使用人工脑脊液(ACSF)中的鞘内异氟烷对疼痛的抑制。表示以1.46mg异氟烷的剂量给药异氟烷-ACSF后爪子从热板撤回的时间过程。图4:刺激反应(SR)图，表示在鞘内注射异氟烷-ACSF后10分钟的时间点，剂量的最大可能效果(MPE)。发明详述本发明提供在需要疼痛减轻的受试者中减轻疼痛的方法。特别地，尽管挥发性麻醉剂通常在全身麻醉方法期间吸入，发(例如，鞘内地，硬膜外地或通过神经阻滞)从而抑制或阻滞痛觉。通常，所迷方法可以涉及以减轻疼痛的有效量向受试者递送卣代醚麻醉剂。本发明可以用于慢性或急性疼痛的疼痛控制。在其它实施方式中，9所述麻醉剂可以被递送至受试者从而在手术前使受试者的至少一部分麻醉剂通常，适宜与所描述方法一起使用的卣代醚麻醉剂或挥发性麻醉剂包括这样的试剂，尽管其在室温下通常是液体，但可以在室温下容易地变成气体或已经是气体，并且能够减轻疼痛，例如，没有明显的副作用。例如，可能希望选择这样的麻醉剂，其被身体尽量少地代谢或因其它原因是惰性的。这样一来，对肝和肾的毒性就被尽量地降低。类似地，可能希望所述麻醉剂具有短暂的半衰期，或者快速起作用从而促进可滴定性(即受试者可以容易地根据他或她经受的疼痛量来调节递送量)。还可能希望不产生耐药性(不类似阿片类或局部麻醉剂)或依赖性(类似阿片类物质)的活性剂气体。挥发性麻醉剂是麻醉剂的熟知类别，其包括卣代醚化合物，异氟烷、七氟醚、氟烷、安氟醚、地氟醚、甲氧氟烷和二乙醚。在某些实施方式中，氙也可用于本发明。上述麻醉剂中的一种麻醉剂或其混合物可以特别适宜地用于本文描述的方法。在各种实施方式中，气体麻醉剂可用于本发明。例如，给药，所述麻醉^r法是比如硬膜外、鞘内或神经阻^带方、i。考虑除卤代麻醉剂以外的气体麻醉剂，实例包括或者包括氙、一氧化二氮、环丙烷和乙醚。在各种实施方式中，其它生物活性气体(例如氧化氮等)可以在溶液中被递送至本发明的受试者。—次可以给药一种以上麻醉剂，并且在整个单个治疗周期中可以在不同时间给药不同麻醉剂。例如，2、3、4或更多种麻醉剂可以同时地或重复地给药至受试者。当化合物重复地给药至受试者时，给药化合物的间隔期可以是约l-60秒、1-60分、1-24小时、1-7天、l-6周或更长，或者任何可从中推论的范围。在某些情况中，可能希望根据不同S代醚化合物的物理和生理性质来递送它们。给药要给药的麻醉剂的量取决于具体希望的适应症，所述给药是例如鞘内地或硬膜外地给药。例如，剂量将取决于计划要治疗的疼痛类型。例如，相对急性疼痛，如果麻醉剂的递送是意在减少慢性疼痛，那么所述剂量可以是不同的。类似地，如果活性剂被用来使受试者麻醉(局部地或全身地)，所述剂量可以是不同的。受试者的身体特征在确定合适的剂量中也是重要的。如体重、年龄等的特征可以是重要因素。例如，麻醉剂可以具有随年龄增加的效力，这在挥发性麻醉剂异氟烷的情况中已被证实。挥发性麻醉剂的温度也可以被看作选择合适剂量的因素，因为许多麻醉剂的溶解度可以被麻醉剂和/或水溶液的温度影响。例如，温度的增加可以增加溶解度，从而增加活性剂的效力，该性质在某些麻醉剂中已被证实。具体剂量还可以取决于所选的给药方案。例如，活性剂还可以连续地或周期地递送。相对地，活性剂可以作为一次性事件以单次给药来给药。挥发性麻醉剂(例如离代麻醉剂化合物)可以以这样的量来输液，即导致约250到约50，000纳克/ml范围的脊髓液水平，取决于所选麻醉剂和希望的效果。在某些实施方式中，可以给药卤代麻醉剂或挥发性麻醉刑从而达到约5到约500，000纳克/ml的脑脊液(CSF)浓度。虽然剂量范围将根据所选化合物和患者的差异性而变化，但通常事实如下低剂量如约0.01到约10，000纳克/ml更适于治疗轻度疼痛至中度疼痛，而高剂量如约10000纳克/ml到约500，000纳克/ml或以上适于治疗重度疼痛和诱导麻醉。当然，可以一次性地(用于轻度的单次发生的疼痛)、重复地(用于中度疼痛或慢性疼痛)或连续地(用于重度疼痛或麻醉目的)提供剂量。也可以使用这些给药方案的组合。例如，罹患重度疼痛的受试者可以需要连续给药以及爆发性疼痛所需的周期性额外给药。在麻醉剂(例如挥发性麻醉剂，异氟烷等)与溶液混合ii的实施方式中所述挥发性麻醉剂的浓度可以不同，所述溶液是比如盐水或人工CSF溶液。例如，溶液可以包含约l到约99%、约10到约75%、约10到约50%、约20到约50%、约50%、约45%、约40%、约35%、约30%、约25%、约20%、约15%、约10%、约5%或任何可从中推论的范围的v/v比例的麻醉剂。在这些实施方式中，所述麻醉剂可以是挥发性麻醉剂，比如异氟烷，而所述溶液可以是人工脑脊液(ACSF)溶液。在各种实施方式中以及如下述实施例所示，可以使用含约10%挥发性麻醉剂如异氟烷的溶液，该溶液可以作为弹丸注射连续地和/或重复地给药从而达到镇痛和/或麻醉。因此，如下述实施例所示，可以使用挥发性麻醉剂的10%v/v溶液来引起镇痛。更高浓度的挥发性麻醉剂可以用于各种实施方式从而诱导区域麻醉。递送活性剂的方法本发明的麻醉剂可以区域地或局部地递送。"区域的"或"局部的"麻醉，如本文所用，区别于全身麻醉并且是指这样的麻醉方法，其允许麻醉剂向身体特定区域如神经或神经束附近的优选递送。作为对比，全身麻醉允许麻醉剂的全身给药，例如通过静脉内给药。区域或局部麻醉一般允许较低全身浓度(尽管局部高浓度)的麻醉剂，其被给药至受试者用于镇痛或者减少受试者身体的至少一部分的痛觉。比如说，鞘内麻醉、硬膜外麻醉和神经阻滞是区域或局部麻醉的实例。可以用于区域或局部麻醉的麻醉剂的具体浓度包括约250到约50，000纳克/ml、约250到约25000纳克/ml、约250到约10000纳克/ml、约250到约5000纳克/ml、约250到约2500纳克/ml或者约250到约1000纳克/ml。本发明可以与各种神经阻滞方法一起使用。本发明的神经阻滞方法可以与或不与超声显影一起进行，例如，可以用超声机来显影神经阻滞方法中涉及的身体区域，比如，例如肩、颈、下背等的各种神经束。发明人预期本发明可以与髋关节置换、肩关节置换和/或分娩相关过程结合使用。在某些实施方式中，本发明的组合物和方法可以用于疼痛控制。疼痛控制与全身麻醉的区别在于可将较低全身浓度的麻醉剂给药至受试者以增加镇痛或减少痛觉，优选不使所述受试者无意识。可以用于疼痛控制的麻醉剂的具体浓度包括约250到约50,000纳克/ml、约250到约25000納克/ml、约250到约10000纳克/ml、约250到约5000納克/ml、约250到约2500纳克/ml或者约250到约1000纳克/ml。麻醉剂的硬膜外或鞘内给药可以通过本领域的已知技术来完成，例如使用鞘内或硬膜外导管。所述导管应置于这种神经附近，其对医师希望抑制的任何疼痛感觉信息的传播是关键的，但不损伤该神经。考虑的其它给药路径包括注射、输液、连续输液、局部灌注直接浸洗(bathing)目标细胞、通过导管、通过纳米颗粒递送、局部给药(例如，在栽体赋形剂、局部控制释放贴剂中)、关节内、静脉内和/或口服给药。可以使用合适的生物载体或药学上可接受的辅料。给药的化合物在各种实施方式中可以是外消旋的、异构体純化的或异构体纯的。在某些实施方式中，本发明的麻醉剂不是静脉内给药的。静脉内给药通常用于全身麻醉(Mathias等人2004)并且常常导致麻醉剂在受试者全身的快速分布。因此，在某些实施方式中，静脉内给药不适合与区域或局部麻醉一起使用。图l提供流程图，描述递送面代醚麻醉剂的一般方法。如图l所示，方法(100)起始于选择卣代醚化合物(102)。所述卣代醚麻醉剂可以是标准的挥发性麻醉气体，或者是能够减轻疼痛或能够容易地变成气体的活性剂，如前文所描述。溶液选出卣代醚麻醉剂后，可以将其溶于溶液(104)。所述溶液可以是水溶液，比如盐水、人工脑脊液、受试者自己的脑脊液13等。在一些变化中，其它溶液可能是合适的。盐水的各种制剂已知于本领域并可用于本发明。例如，所述盐水可以是乳酸盐林格溶液、醋酸盐林格溶液、磷酸緩沖盐水(PBS)、杜尔贝科磷酸緩冲盐水(D-PBS)、Tris-緩沖盐水(TBS)、汉克平衡盐溶液(HBSS)或标准柠檬酸盐溶液(SSC)。本发明的盐水溶液在某些实施方式中是"生理盐水"(即含约0.9%w/vNaCl的溶液)。生理盐水相比血液具有稍高水平的重量摩尔渗透压浓度，然而，在各种实施方式中，所述盐水在受试者如人类患者的身体中可以是等渗的。生理盐水(NS)通常频繁用在静脉内滴注(IVs)中，其用于不能口服液体和发生重度脱水的患者。在某些实施方式中，"二分之一生理盐水"(即约0.45%NaCl)或"四分之一生理盐水"(即约0.22。/。NaCl)可以用于本发明。可选地，约5%的右旋糖或者约4.5g/dL的葡萄糖可以包括在盐水中。在各种实施方式中，一种或多种的盐、緩冲剂、氨基酸和/或抗微生物剂可以包括在盐水中。各种人工脑脊液(ACSF)溶液可以用于本发明。在某些实施方式中，所述ACSF是緩冲的盐溶液(pH7.4)，具有如下组成(以mM计)NaCl，120;KC1，3;NaHCO"25;CaCl"2.5;MgCl"0.5;葡萄糖，12。ACSF还可以得自各种商业来源，比^口HarvardApparatus(Holliston，Massachusetts)。在各种实施方式中，防腐剂或稳定剂可以包括在组合物或溶液中。例如，对微生物作用的预防可以由防腐剂如各种抗细菌剂和抗真菌剂引起，所述防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸酯(例如，对羟苯甲酸甲酯、对幾苯甲酸丙酯)、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞或其组合。可包括的适于可注射用途的试剂包括无菌水溶液或分散液以及用于临时制备无菌可注射水溶液或分散液的无菌粉末(美国专利5，466，468，特别通过引用将其整体并入本文)。在全部情况中，组合物优选是无菌的并且必须是液体以促进方便的可注射性。溶液优选在生产和贮藏条件下是稳定的并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。可包括的稳定剂的实例包括緩沖剂，氨基酸如甘氨酸和赖氨酸，碳水化合物如右旋糖、甘露糖、半乳糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、甘露糖醇等。合适的稳定剂或防腐剂可以按照希望的给药途径来选择。化合物在溶液中的重量范围可以变化。例如，在各种实施方式中，组合物可以包含约1-5重量％的麻醉剂、约1-5重量％的防腐剂或稳定剂、约1-5重量％的NaCl和约85%-97%的水。麻醉剂与水的比例可以按需要变化从而达到希望的效果(疼痛减轻或镇痛、区域麻醉等)。溶液和/或组合物还可以在给药前灭菌。灭菌方法是本领域熟知的，包括加热、煮沸、加压、过滤、暴露于消毒化学品(例如氯消毒随后脱氯或将氯从溶液中除去)、气化、高压灭菌等。活性剂气体可以以任意多种的方式溶于溶液。例如，其可以被鼓泡通过溶液，例如使用汽化器，或者其通过搅动被增溶。在某些实施方式中，麻醉剂如卣化醚或挥发性麻醉剂可以以液体形式量取并直接混入溶液中。当然，也可以使用将麻醉剂溶于溶液中的其它适宜方法。卣化醚麻醉剂被增溶以后，可使用本领域熟知的技术将其硬膜外地或鞘内地(图1，106)给药至需要疼痛减轻(包括麻醉形式的疼痛减轻)的受试者。在某些实施方式中，挥发性麻醉剂与溶液在密闭真空容器中混合，所述经合并的溶液随后被机械搅动3-5分钟并置于温度适中的超声仪中直至使用。在优选实施方式中，本发明的溶液基本上不含水包油乳液如大豆乳液。水包油乳液可以改变麻醉剂的药物动力学和/或分布，这在某些情况下可能是不希望的。另外，在各种实施方式中，水包油乳液不被希望用于鞘内或硬膜外应用，因为医师可能不希望将油注射到推管中。盐水、人工CSF或患者自己的CSF可以用于鞘内或硬膜外给药本发明的麻醉剂。脂肪乳液还具有其它缺点和风险。例如，根据给药途径，脂肪乳液可以在注射时引起疼痛或剌激。脂肪乳液还造成并非无实据的感染风险，因为过去曾观察到被细菌污染的丙泊酚乳液。本发明通过提供可以在注射时减少痛觉和可能具有减少的污染15风险的溶液来寻求解决这些局限。本发明的药物组合物包含有效量的一种或多种麻醉剂或生物学活性气体或额外的试剂，其溶于或分散于药学上可接受的载体。措辞"药学上或药理上可接受的"指这样的分子个体和组合物，其在向动物给药时不会引起不利的、过敏的或其它不希望的反应，所述动物合适时是例如人。在本发明公开的背景下，本领域技术人员将获知药物组合物的制备，其包含溶液中的至少一种麻醉剂或生物学活性气体或者额夕卜的活性成分，如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版(2000)所举例说明，将其通过引用并入本文。此外，对于动物(例如人)给药，应理解制剂需符合FDAOfficeofBiologicalStandards要求的无菌、致热原性、一般安全性和纯度的标准。实施例引入下述实施例来示范本发明的优选实施方式。本领域技术人员应理解，后续实施例中公开的技术代表由发明人发现在本发明实践中起到良好作用的技术，因此可以被认为是其实践的优选模式。然而，在本公开的背景下，本领域技术人员应该理解，可以在公开的具体实施方式中做出许多变化并且还能获得相似或相同的结果，而不背离本发明主旨和范围。实施例I异氟烷和七氟醚的鞘内给药本研究被设计用来评价麻醉剂气体的直接鞘内注射在减轻疼痛和提供镇痛中的效力。本研究在一(l)个月期间进行，使用麻醉气体异氟烷和七氟醚，其如下述研究所示被直接鞘内注射或被溶于盐水中。所用受试动物是大鼠，因为大鼠具有疼痛/镇痛测试的确定模型。具体地，使用重于350gffl的Sprague-Dawley大鼠。用戊巴比妥(50mg/kg)麻醉上述大鼠，通过对有害刺激的角膜反射和爪子撤回反射来确定动物的麻醉深度。剃净大鼠颈部并用消毒溶液清洗以避免手术中的细菌污染。进行后颈肌肉的正中线外科解剖，从而达到枕窠(occipito-atlantoid)膜。确认该膜并随后解剖。将无菌聚乙烯导管引入蛛网膜下腔直到脊髓的腰膨大(在各动物中测得为大约7-8cm)。闭合手术伤口，先用3-0丝缝线缝合颈部肌肉，然后用U形钉闭合皮肤切口。手术后第五天，没有伤口感染或运动机能障碍的那些大鼠被运到疼痛行为实验室开始使用挥发性麻醉剂的鞘内研究。选择12只大鼠用于研究。全部这些大鼠都具有鞘内导管。使用异氟烷(l-氯-2，2，2-三氟乙基二氟甲基醚)和七氟醚(氟甲基2，2，2-三氟-l-(三氟甲基)乙基醚)作为离代醚化合物。这两者都是卣代挥发性麻醉剂，异氟烷由Baxter生产而七氟醚由AbbottLaboratories生产。上述12只大鼠被分为每组四只大鼠的3个组用于研究A和B。在第一组中，2微升不含防腐剂的生理盐水被通过鞘内导管注射入每只大鼠。然后用不含防腐剂的生理盐水冲洗此导管。然后对此组进行疼痛行为测试。在第二组中，2微升异氟烷被通过鞘内导管注射入每只大鼠。也用不含防腐剂的生理盐水冲洗此导管。然后对此组进行疼痛4亍为测试。在第三组中，2微升七氟醚被通过鞘内导管注射入每只大鼠。也用不含防腐剂的生理盐水冲洗此导管。然后对此组进行疼痛4亍为测试。"热板"行为测试被用来评价痛觉和镇痛。在这些研究中使用的疼痛行为测试模型已由TonyYaksh确立。(参见，例如Chaplan等人，1994;Yaksh等人，2001;Kim和Chimg,1992;Sorkin等人，2001)。这些测试涉及确定大鼠应答有害刺激而撤回其后爪的速17度，所述有害刺激是比如直接置于其爪下的辐射热源。撤回时间称为"热撤回反应时间"。将大鼠移至带有保持于25'C下的加热玻璃板的经修饰的Hargreaves装置上(参见Hargreaves等人，1988)，用于测试。板下的聚焦投影灯泡被瞄准爪子的中跖面。光电二极管-激活的计时器测量撤回反应时间，用25秒的断开时间来预防組织损坏。在每次鞘内注射后5分钟和30分钟测量对辐射热的热撤回反应时间。每个爪子测三次，结果做平均。下列数据收集自右后爪和左后爪组1:对照组(生理盐水)，在5分钟测试<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>組2研究A:异氟烷组，在5分钟测试<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>组2平均18.51秒组3研究B:七氟醚组，在5分钟测试测试i测试2测试3平均右左右左右左大鼠9:13.8114.9013.2315.1116.0314.8314.65大鼠10:17.1913.3814,2912.3113.7512.0113.82大鼠11:14.9812.3413.9311.0312.3714.1613.14大鼠12:10.3111.8313.2012.6617.5912.3112.98组3平均13.65秒然后给这些大鼠时间以从它们的鞘内注射恢复。不存在明显的不利效果如呼吸抑制、心脏或神经病学损伤。注射30分钟后，按分组再次测试上述大鼠组1:对照組(生理盐水)，在30分钟测试测试1测试2测试3平均右左右左右左大鼠1:7.328029.178.645.897.717.79大鼠2:6.775987.816.549.038.208.59大鼠3:7.088397.268.499.239.848.38大鼠4:8.369449.159.678.547.928.85组l平均8.40秒组2，研究A:异氟烷组，在30分钟测试测试1测试2测试3平均右左右左右左大鼠5:9.879.1210.599.028.549.779.48大鼠6:9.086.357.818.2210.4911.628.93大鼠7:6.328.379.488.4511.0310.4810.52大鼠8:9.4110.276.767.047.8810.329.21组2平均9.53秒组3，研究B:七氟醚组，在30分钟测试测试1测试2测试3平均右左右左右左大鼠9:9.238.547.308.299.438.878.61大鼠10:7.386.878.927.9910.838.108.35大鼠11:10.058.449.3211.747,666.138.89大鼠12:9.5510.938.676.689.2712.119.54组3平均8.84秒本研究结果证实了挥发性麻醉剂的鞘内给药在减轻疼痛中的效力。在2微升的最小鞘内给药剂量下，异氟烷和七氟醚的镇痛效果得到显示。热延迟时间显著地增加，从而显示热C类纤维疼痛路径被有效的抑制了。本研究还为鞘内递送活性剂气体的安全性提供了一些启示。在本研究中没有大鼠经受过不利效果，它们全部在鞘内注射30分钟后完全恢复，如全部组都回到热延迟基线所表明的。实施例II制备溶于盐水中的异氟烷的5j^L样品用下述方法将异氟烷溶于盐水(也称作"鼓泡"方法)。研究C:用500ffll的经改良锥形瓶(2个入口以及l个通入液相的导管)制作模拟汽化装置。用0.9%生理盐水充满烧瓶的一部分；将带塞的玻璃滴管插入液相底部用于注射异氟烷。第二根出口滴管允许气体从该密闭容器中逸出。以2L/分通过滴管注射2°/。异氟烷的氧溶液，在注射约IO分钟后使上述O.9%盐水溶液饱和。从上述饱和盐水溶液中吸出5mL并给药至10只动物，使用前文实施例I中描述的方法。20对研究C,按实验A和B来准备全部动物。发明人通过鞘内导管用5微升溶解的异氟烷溶液(如0030中制备)来注射4只动物。注意，因为使用不同强度的热灯，爪子撤回的对照(基线)延迟在研究C中是不同的。每只动物在研究C中作它自己的对照。研究C的数据提供于此以秒计对热源的爪子撤回。表和图形式。结果示于图2。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例III疼痛的鞘内抑制，使用溶于人工脑脊液的异氟烷鞘内给药人工脑脊液(ACSF)中的异氟烷后测量疼痛敏感度。进一步地，如下详述，先将异氟烷溶于ACSF中，随后在给药前超声。然后通过产生刺激反应(SR)图来评价剂量反应关系，以确定可以鞘内给药以达到镇痛或麻醉的异氟烷的相应浓度。在本实施例中使用大鼠来表征ACSF中的异氟烷的鞘内给药的药理学分布；进一步地，本领域技术人员会理解，可以使用类似的方法来确定人中的精确药理学分布。溶于ACSF中的异氟烷由下述方法制备。将异氟烷在密闭真空容器中以10-50%的v/v比例与緩沖的盐溶液混合，该溶液近似具下述组成的脑脊液(pH7.4):以mM为单位，NaCl，120;KC1，3;NaHC03，25;CaCl"2.5;MgCl2，0.5;葡萄糖，12。所述经合并的溶液被机械搅动3-5分钟然后置于温度适中的超声仪中直至使用。异氟烷的ACSF溶液随后通过下述方法被鞘内地给药至大鼠。通过置于腰段Ll-2上的鞘内导管以1(^1的体积递送治疗溶液，接着以lOjnl的ACSF冲洗。在鞘内给药溶于人工CSF的异氟烷后测试痛觉，如前文所描述使用"热板"行为测试，采用经改变的20秒的断开时间。如前文所述，所述"热板"行为测试涉及测试对辐射热的后爪撤回阈值(即大鼠从热源抬起爪子前的时间段)。鞘内给药ACSF中的异氟烷引起镇痛。如图3所示，鞘内给药ACSF中的异氟烷(即1.46mg剂量的异氟烷)引起镇痛，其通过测试对辐射热的后爪撤回阈值来测量。使用10ML的异氟烷的ACSF溶液(10y。v/v)。如下文描述，这种剂量的异氟烷代表中等剂量的鞘内异氟烷。然后通过产生刺激反应(SR)图来评价剂量反应关系，以使各动物的反应标准化并确定可以鞘内给药以达到镇痛或麻醉的异氟烷的相应浓度。图4表示在鞘内注射ACSF中的异氟烷后IO分钟的时间点，剂量的最大可能效果(MPE)的刺激反应(SR)图。异氟烷的各种剂量标于x轴上，例如，前文使用的异氟烷的10%v/v溶液，如图3所示，相应于如图4所示的大约34%的MPE。在此使用MPE来使各动物的反应标准化。MPE按((药物反应时间-基线反应时间)/(断开时间-基线反应时间))*100来计算。此处使用的断开时间是"秒。如图4所示，观察到实质上的镇痛效果。在本发明公开的背景下，本文公开和要求保护的全部组合物和方法都可以无需过度实验即制得或实行。虽然本发明的组合物和方法用优选实施方式的形式来描述，对本领域技术人员明显的是，改变，而不偏离本发明的概念、主旨和范围。更具体地，当可以达到相同或类似的结果时，某些化学上和生理学上都相关的试剂明显可以用来代替本文所描述的试剂。全部这种对本领域技术人员来说明显的相似替代和改变，都被认为包含在本发明的主旨、范围和概念内，如所附权利要求所定义。参考文献以达到提供补充本文内容的示例性方法细节或其它细节的程度，特别将下列参考文献通过引用并入本文。Chaplanefs/.，/.vVei;rosc/.#e^^，53:55-63，1994.Hargreavesefa人，戶s/';7，32:77-88，1988.KimandChung,,a//7，50:355-363，1992.Mathiase"/"Wen'Wa5i"flsZ/e/ra爿/2e"es/o7o^7s，ISSN0034-7094，2004.Mollere"/.，，351:857-861，1998.Rasmussen".,j;2ae"力eWc^7cs5^a/^/"sf/cs，47(3):260-266，2003.Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thEd.，Baltimore,MD:LippincottWilliams&Wilkins，2000RogersWW.,i#/，321:1-12，2000.Sorkine"/.,^2e"力e"0/春，95:965-973，2001.Yaksha/.,/.^/7人尸力/"'o/.，90:2386-2402，2001.权利要求1.在需要疼痛减轻的受试者中减轻疼痛的方法，包含以减轻疼痛有效量通过除静脉内以外的途径向受试者肠胃外地递送溶于溶液中的挥发性麻醉剂。2.权利要求1的方法，其中所述麻醉剂被局部地或区域地递送。3.权利要求1的方法，其中所述挥发性麻醉剂是卣代醚麻醉剂。4.权利要求l的方法，其中所述麻醉剂被鞘内地、硬膜外地或以神经阻滞方法递送。5.权利要求1的方法，其中所述疼痛是慢性疼痛。6.权利要求1的方法，其中所述疼痛是急性疼痛。7.权利要求l的方法，其中所述麻醉剂被递送以在手术前使受试者的一部分麻醉。8.权利要求l的方法，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟烷、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷及其混合物。9.权利要求8的方法，其中所述挥发性麻醉剂是异氟烷。10.权利要求1的方法，其中所述溶液以从约5ng/ml到约100ng/ml的量包含所述麻醉剂。11.权利要求l的方法，其中所述溶液包含溶液中约5%到约75%v/v的麻醉剂。12.权利要求11的方法，其中所述溶液包含溶液中约10%到约50%v/v的麻醉剂。13.权利要求12的方法，其中所述麻醉剂是异氟烷。14.权利要求12的方法，其中所述溶液是人工脑脊液。15.权利要求12的方法，其中所述溶液包含溶液中约10%v/v的麻醉剂。16.权利要求15的方法，其中所述麻醉剂是异氟烷而且所述溶液是人工脑脊液。17.权利要求1的方法，其中所述溶液被硬膜外地或鞘内地递送从而在脊髓液中达到250ng/ml到50,000ng/ml活性剂的剂量范围。18.权利要求8的方法，其中所述卣代化合物是七氟醚。19.权利要求l的方法，其中活性剂的所述递送是连续的。20.权利要求l的方法，其中活性剂的所述递送是周期的。21.权利要求l的方法，其中活性剂的所述递送是一次性事件。22.权利要求l的方法，其中活性剂的所述递送在分开的场合向受试者既周期地给药也连续地给药。23.权利要求l的方法，其中所述减轻包含对所述受试者的身体的一部分的痛觉消除。24.权利要求l的方法，其中包含所述挥发性麻醉剂的所述溶液是无菌的。25.权利要求l的方法，其中所述受试者是人。26.权利要求l的方法，其中所述受试者是小鼠或大鼠。27.权利要求1的方法，其中所述溶液基本不含水包油脂肪乳液。28.权利要求l的方法，其中所述溶液是盐水或人工脑脊液。29.权利要求28的方法，其中所述盐水是生理盐水。30.药学上可接受的组合物，包含溶于水溶液中的计量量的挥发性麻醉剂，其中所述组合物被包含于药学上可接受的辅料中，并且其中所述组合物基本上不含脂肪乳液。31.权利要求30的组合物，其中所述组合物是无菌的。32.权利要求30的组合物，其中所述组合物被配制用于鞘内给药、硬膜外给药或通过神经阻滞给药。33.权利要求30的组合物，其中所迷溶液包含盐水溶液或人工脑脊液。34.权利要求33的组合物，其中所述盐水溶液是生理盐水溶液。35.权利要求30的组合物，其中所述挥发性麻醉剂选自异氟烷、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷及其混合物。36.权利要求35的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟烷。37.权利要求35的组合物，其中所述挥发性麻醉剂以约10%到约50%v/v的浓度溶于水溶液中。38.权利要求37的组合物，其中所述挥发性麻醉剂以约10%v/v的浓度溶于水溶液中。39.权利要求37的组合物，其中所述挥发性麻醉剂是异氟烷且所述水溶液是人工脑脊液。40.—种密封容器，其包含权利要求30-39中任一项的麻醉剂溶液。41.权利要求40的密封容器，其中所述容器的内部是无菌的。42.权利要求41的密封容器，其中所述容器包含注射针头可轻易穿过的橡胶塞。43.权利要求41的密封容器，其中所述容器包含注射器的腔体部分。44.权利要求41的容器，其中所述容器包含滴注腔。45.权利要求44的容器，其中所述滴注腔与导管连接。46.权利要求45的容器，其中所述导管是硬膜外导管或鞘内导管。47.权利要求41的容器，其中所述容器是塑料袋、玻璃瓶或塑料瓶。48.权利要求41的容器，其中所述容器与输液泵连接。49.权利要求48的容器，其中所述输液泵是鞘内泵、硬膜外递送输液泵或患者自控镇痛(PCA)泵。50.权利要求48的容器，其中所述输液泵是程序控制的。全文摘要本发明提供通过以减轻疼痛的有效量例如鞘内地或硬膜外地递送挥发性麻醉剂如卤代醚化合物来在需要疼痛减轻的受试者中减轻疼痛的方法。可以治疗慢性或急性疼痛，或者将所述麻醉剂递送至受试者从而在手术前使该受试者麻醉。在某些实施方式中，可以使用异氟烷、氟烷、安氟醚、七氟醚、地氟醚、甲氧氟烷、氙及其混合物。考虑的给药方案包括一次性给药、连续和/或周期给药。文档编号A61K31/02GK101522180SQ200780038190公开日2009年9月2日申请日期2007年9月20日优先权日2006年9月20日发明者A·W·伯顿,P·C·潘恩申请人:得克萨斯大学体系董事会